结外NKT淋巴瘤的诊疗.ppt

结外NK T淋巴瘤的诊疗 概述 结外NK T细胞淋巴瘤 extranodalnaturalkiller NK T celllymphoma ENKTL 是WHO2008年发布的关于淋巴造血组织肿瘤新分类中的一个独立类型 大部分恶性细胞来源于NK细胞 CD2 CD56 胞质CD3 及EBV 但也有很少一部分来源于表达EBV CD56 的细胞毒性T细胞 约占恶性淋巴瘤的2 10 在亚洲国家以及部分南美洲国家中发病率高 约占总发病人数70 以上 而在欧美国家发病率低 仅占21 左右 以面部中线部位的破坏为特征 并与EBV密切相关 好发于中青年男性 男女患病比例为2 3 3 1 中位年龄为45 50岁 临床特征 2008年WHO分类中 成熟NK细胞肿瘤被分为2个亚型 ENKL 鼻型 和侵袭性NK细胞白血病 NK T细胞淋巴瘤主要是结外型且大部分为鼻型 然而 ENKL可能还存在鼻外表现 ENKL 鼻型 常常局限于上呼吸消化道 包括鼻腔 鼻咽 鼻窦 喉咽和喉 鼻外亚型最常受累或转移的部位包括皮肤 睾丸和胃肠道 发病率约3 1 ENKL最常见的临床特征包括肿块病变导致的鼻塞或鼻出血 如发生在皮肤 可表现为结节溃疡和粘膜红斑等 如发生在胃肠道可引起腹痛 肠梗阻 甚至肠穿孔 还有极少数病例发病时即表现为全身播散 多数病例伴有B症状 6个月内不明原因的体重下降 10 原因不明的发热 盗汗 和嗜血细胞综合征 1 发热 2 血细胞减少 3 肝脾肿大 4 骨髓增生减少或增生异常 5 肝功能异常 两者骨髓累及率低 中枢神经系统侵犯少见 与鼻型患者相比 大部分鼻外型患者为疾病晚期 68 vs27 肿块 5cm 68 vs12 超过2个鼻外病变部位 55 vs16 LDH水平升高 60 vs45 和B症状 54 vs39 ENKL 鼻型 的预后较好 5年OS率 42 vs9 较高 中位OS 19个月vs 4个月 更长 根据国际T细胞淋巴瘤项目的结果 所有ENKL患者的5年总体生存 OS 率为32 中位OS约为8个月 诊断 组织病理学特征弥漫性淋巴瘤浸润 血管中心性 血管破坏性生长模式 导致组织缺血和坏死 以及粘膜部位溃疡 淋巴瘤细胞多种多样 但是通常为中等大小或小细胞和大细胞混杂在一起 诊断活检中坏死很常见 而且很可能会延误诊断 活检样本应当包括病变的边缘 以便增加包括活性组织的机会 即便是在没有明显受累的区域 多次鼻咽活检也有可能是有效的检查方法 典型免疫表型CD20 CD2 胞浆CD3 表面CD3 CD7 CD8 CD45RO CD43 CD56 T细胞受体 TCR TCR TCR TCR和Ig基因通常是生殖细胞系 NK细胞谱系 EBV EBER 已经报告Ki 67表达可用于预测I II期ENKL 鼻型 患者1 2 高Ki 67表达 65 或更高 与较短OS和无病生存期 DFS 相关 在多因素分析中 发现Ki 67表达及原发受累部位是总体生存期 OS 和无病生存期 DFS 的独立预后因素1 1 KimSJ KimBS ChoiCW etal Ki 67expressionispredictiveofprognosisinpatientswithstageI IIextranodalNK T celllymphoma nasaltype AnnOncol2007 18 1382 1387 Availableat 2 YasudaH SugimotoK ImaiH etal Expressionlevelsofapoptosis relatedproteinsandKi 67innasalNK T celllymphoma EurJHaematol2009 82 39 45 Availableat 确诊必须依赖于组织病理学检查和充分的免疫表型分型 EBV感染始终存在 应当通过EBV编码RNA的原位杂交技术 EBER ISH 测定 如果EBER ISH结果为阴性 则提示应进行血液病理学检查以鉴别诊断 检查 体检 对鼻咽部受累做完整ENT评估 包括韦氏环 并评估睾丸和皮肤 检测 血细胞计数 白细胞分类 血小板计数 生化常规 血清尿酸 以及乳酸脱氢酶 LDH 水平 检查 胸部 腹部和盆腔增强CT扫描 或带诊断质量CT的PET CT扫描 除了鼻腔 硬腭和颅前窝的专用CT扫描 初始检查还必须进行鼻咽部MRI扫描 如果考虑使用含蒽环类药物或蒽二酮方案 应对患者进行MUGA扫描或超声心动图检查 推荐进行骨髓活检和穿刺 诊断时骨髓受累并不常见 且仅见于不到10 的患者中 形态学检查为阴性的活检标本需要进行EBER ISH检测 如果为阳性 则考虑为受累 EBVDNA病毒载量与临床分期 疗效以及低生存率间有着很好的相关性1 2 EBVDNA6 1x107拷贝 mL或更高与无病生存期短相关 对于选定的病例有助于诊断的检查 育龄期妇女进行妊娠试验 讨论生育问题和精子储存 HIV检测计算NK T细胞预后指数 1 AuW Y PangA ChoyC etal QuantificationofcirculatingEpstein Barrvirus EBV DNAinthediagnosisandmonitoringofnaturalkillercellandEBV positivelymphomasinimmunocompetentpatients Blood2004 104 243 249 Availableat 2 KimHS KimKH KimKH etal WholebloodEpstein BarrvirusDNAloadasadiagnosticandprognosticsurrogate extranodalnaturalkiller T celllymphoma LeukLymphoma2009 50 757 763 Availableat 国际预后指数 IPI ENKL患者的使用受到限制 Lee等人根据一项包括了262位患者的大型回顾性多中心研究提出了ENKL 鼻型 患者的一个专用预后模型1 该模型根据是否存在4种预后因素 B症状 疾病分期 LDH和局部淋巴结受累 划分了生存结局不同的4个风险组 大部分患者接受蒽环类药物为基础的化疗方案 放疗 RT 没有危险因素 1组 低危 和一项危险因素 2组 低中危 的患者 5年OS率分别为81 和64 对于存在2项危险因素 3组 中高危 和3或4项风险因素 4组 高危 的患者 对应的生存率分别为34 和7 肿瘤局部入侵 LTI 定义为骨侵袭和 或穿孔或侵袭皮肤 也与I II期患者完全缓解的可能性低 无病生存率 DFS 缩短以及全身衰竭的高发生率 65 有关2 1 LeeJ SuhC ParkYH etal ExtranodalnaturalkillerT celllymphoma nasal type aprognosticmodelfromaretrospectivemulticenterstudy JClinOncol2006 24 612 618 Availableat 2 KimTM ParkYH LeeSY etal LocaltumorinvasivenessismorepredictiveofsurvivalthanInternationalPrognosticIndexinstageI E II E extranodalNK T celllymphoma nasaltype Blood2005 106 3785 3790 Availableat 分期 淋巴瘤缓解标准 治疗方案选择 任何期的ENKL患者参加临床试验都是最佳选择 推荐的剂量为 50Gy 放疗50Gy和3个疗程的DeVIC 或放疗40 52 8Gy加顺铂化疗并继以3个周期的VIPD SMILE继以放疗45 50 4Gy或VIPD继以放疗45 50 4Gy AspaMetDex或SMILE方案 一项对局限性I II期ENKL 鼻型 患者 n 105 的回顾研究发现 单独放疗的CR率高于单独化疗 83 vs20 在接受化疗继以放疗的患者中 CR率提高至81 1 对于单独放疗组 66 n 31 放疗继以化疗组 77 n 34 和化疗继以放疗组 74 n 37 中的患者 5年OS率相似 1 LiY X YaoB JinJ etal RadiotherapyasprimarytreatmentforstageIEandIIEnasalnaturalkiller T celllymphoma JClinOncol2006 24 181 189 Availableat JCOG0211 I II期鼻型病变的高危患者 n 33 淋巴结受累 B症状以及LDH升高 接受同时放疗 50Gy 和3个疗程的化疗 地塞米松 依托泊苷 异环磷酰胺和卡铂 简称DeVIC 中位随访32个月 2年OS率为78 而CR率为77 韩国研究组进行的II期研究在I II期鼻型ENKL患者 n 30 中对顺铂和放疗 40 52 8Gy 的同步化放疗继以三个周期的依托泊苷 异环磷酰胺 顺铂和地塞米松 VIPD 进行了评估 也报告了类似结果 根据NK T细胞预后指数 其中9位患者被认为具有较高风险 初始化放疗后 CR率为73 经VIPD化疗后 增至80 预期的3年PFS和OS率分别为85 和86 ENKL淋巴瘤细胞与导致多药耐药性的P 糖蛋白高度表达相关 而多药耐药有可能造成在治疗中 常规基于蒽环类药物的化疗疗效较差 几项研究证实L 天门冬酰胺酶为基础的治疗方案对于晚期 复发或难治性疾病患者具有疗效 ORR和CR率分别为78 和61 中位无进展生存期 PFS 和OS均为1年 其ORR和CR率分别为79 和45 初治和复发患者间的缓解率无差异 早期患者Lee等采用IMEP IFO MTX VP 16 pred 方案 CR率为79 未达CR者联合放疗 总体CR率可达93 3年OS为80 4 Leekw YunT KimDW etal First lineifosfamide methotrexate etoposideandprednisolonechemotherapy radiotherapyisactiveinstageI IIextranodalNK T celllymphoma J LeukLymphoma 2006 47 7 1274 1282 进展期的NK T细胞淋巴瘤患者有研究报道 一线均接受含蒽环类药物 CHOP 化疗失败 二线均采用IMEP方案治疗 RR为43 8 CR为37 5 5年OS为24 8 进一步分析发现 一线化疗敏感的患者进展后再采用IMEP方案的CR率 60 明显高于一线耐药的患者 17 6 由此作者认为IMEP方案可以作为一线CHOP敏感患者的二线治疗方案 UnoM TsuchiyamaJ MoriwakiA etal Invitroinductionofapoptosisfornasalangiocentricnaturalkillercelllymphoma derivedcellline NK YS byetoposideandcyclosporineA J BrJHaematol 2001 113 4 1009 1014 NF kB蛋白酶体抑制剂可通过减少NF kB激活抑制淋巴瘤生长 体外及动物研究中均显示NF kB蛋白酶体抑制剂硼替佐米可诱导NK细胞凋亡1 近年来 Lee等报道 硼替佐米联合CHOP作为一线方案治疗进展期T细胞和NK T细胞淋巴瘤 有13例患者完成了治疗 接受55疗程治疗后CR率为61 5 只有1例患者出现粒细胞缺乏 表明这种抑制剂的加入使淋巴瘤化疗疗效提高 且所产生的毒性可耐受 由此研究认为该方案是进展期T细胞 NK T细胞淋巴瘤可推荐的一线治疗方案2 3 1 ShenL AuWY GuoT etal Proteasomeinhibitorbortezomib inducedapoptosisinnaturalkiller NK cellleukemiaandlymphoma aninvitroandinvivopreclinicalevaluation J Blood 2007 110 1 469 4702 LeeJ SuhC KangHJ etal Phase studyofproteasomeinhibitorbortezomibplusCHOPinpatientswithadvanced aggressiveT cellorNK T celllymphoma J AnnOncol 2008 19 12 2079 20833 潘战和 黄慧强 林旭滨 等鼻型NK T细胞非霍奇金淋巴瘤预后因素探讨 附93例长期随访结果分析 J 癌症 2005 24 12 1493 对于HSCT在该类患者中的作用 相关的数据较少 治疗后评估及附加治疗 一项对接受HDT ASCR的患者 n 47 的回顾性分析显示 对于CR期间进行HDT ASCR的患者 移植组中5年疾病特异性生存率显著高于历史无移植对照组 分别为87 和68 多个回顾性患者系列和病例报告在ENKL治疗中也对异基因HSCT进行了评估 在一项对NK细胞恶性肿瘤进行的回顾性 基于问卷调查的研究 n 28 ENKL n 22 中 化疗敏感和难治性患者主要使用清髓性方案后 进行异基因HSCT 在该系列患者中 2年PFS和OS率分别为34 和40 多