固体分散体的类型.ppt

第十一章 固体分散体 包合物和微粒 第一节固体分散体 一 概述1 含义固体分散体 soliddispersion 药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质 也称固体分散物 固体分散体是一种制剂的中间体 2 意义 目的 特点 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 控制药物释放 速度 部位 掩盖药物的不良嗅味和刺激性 液体药物固体化 利用载体的包蔽作用 可延缓药物的水解和氧化 增加药物的稳定性 固体分散体可作为 中间体 制成各种剂型 如片剂 颗粒剂 胶囊剂 栓剂 软膏 注射剂 还可直接制成滴丸 药物处于高度分散状态 久贮易产生老化现象 缺点 载药量小 物理稳定性差 工业化生产困难 药物 固体分散体 颗粒 片剂 胶囊 加工 颗粒 二 载体材料 常用载体材料 水溶性 难溶性 肠溶性 PEGPVP表面活性剂类有机酸类糖类 多元醇类 ECEudragitRL EudragitRS脂质类 CAP HPMCP CMECEudragitL EudragitS 1 水溶性载体材料 PEG类常用PEG4000 PEG6000 熔点低55 60 可显著提高药物的溶出速率 多采用熔融法 PVP类熔点高265 常用溶剂法 易吸湿 制成的固体分散体对湿度敏感 常用PVP k30 表面活性剂类含聚氧乙烯基 泊洛沙姆188 SDS Tween 80 载药量大 有机酸类枸橼酸 酒石酸 富马酸 琥珀酸等材料溶于水 不溶于有机溶剂 糖类右旋糖酐 半乳糖 蔗糖 常于PEG类联合应用 醇类甘露醇 木糖醇 山梨醇适用于剂量小 熔点高的药物 尿素极易溶于水 多用于利尿类难溶性药物制备固体分散体 2 难溶性载体材料 纤维素类EC 溶剂蒸发法 用于缓释制剂 可在EC中加入致孔剂 HPC PEG PVP 调节释放速度 聚丙烯酸树脂类EudragitE EudragitRL EudragitRS 肠液中不溶 在胃液中可溶胀 溶剂蒸发法 缓释固体分散体的材料 也可在此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率脂质类胆固醇 谷甾醇 棕榈酸甘油酯 胆固醇硬脂酸酯 巴西棕榈蜡等应采用熔融法制备 3 肠溶型载体材料 纤维素类CAP HPMCP CMEC 不溶于胃液 但均能溶于肠液中 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体 也可于制备缓释的固体分散体 控制药物的释放 使制剂获得缓释的效果 聚丙烯酸树脂类EudragitL EudragitS多采用乙醇为溶剂 溶剂蒸发法制备 三 固体分散体的类型 1 速释型固体分散体载体为强亲水性原理 1 药物的存在状态增加药物的分散程度 分子分散 无定形分散 微晶分散 2 载体的作用提高了药物的溶解度 提高药物的可润湿性 保证了药物的高度分散性 载体对药物的抑晶性 2 缓 控 释型固体分散体 原理 3 肠溶性固体分散体载体为肠溶性载体 四 制备方法 1 熔融法过程 关键 由高温迅速冷却 大量晶核迅速形成 药物高度分散 而非粗晶 适用于熔点低或对热稳定的药物和载体 PEG 枸橼酸 泊洛沙姆等可用此法制备滴丸 2 溶剂法 共沉淀法 共蒸发法 过程 除去溶剂的方法 蒸发 喷雾干燥 冷冻干燥 流化床干燥等 3 溶剂 熔融法 药物溶于有机溶剂 与熔融的载体混合均匀 蒸去有机溶剂 冷却固化而得 适用于液态药物 如鱼肝油 维生素A D E等 但只适用于剂量小于50mg的药物 凡适用熔融法的载体材料均可采用 4 其它方法 溶剂 喷雾 冷冻 干燥法 类似溶剂法 除去溶剂的方法不是蒸发 而是喷雾或冷冻干燥研磨法 五 固体分散体的验证 固体分散体中药物的分散状态的鉴别是质量检查的首要项目 溶出速率测定 热分析法 差示热分析法 DTA 差示扫描量法 DSC X射线衍射法IRNMR 第二节滴丸1 含义 固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解 乳化或混悬于基质中 再滴入不相混溶 互不作用的冷凝介质中 由于表面张力的作用使液滴收缩成球状而制成的制剂 固体分散体制成滴丸 主要供口服 我国独有剂型 中药滴丸占 75 速效救心丸复方丹参滴丸 2 特点工艺方面设备简单 操作方便 工序少 生产成本低于同品种片剂的50 主药在基质中分散均匀 溶散时限 含量 重量差异 外观稳定 药物损耗率低 适于贵重药品 易氧化 易水解 挥发性药物不需粉碎 车间无粉尘 剂型方面溶散时限短 5 15分钟 生物利用度高 稳定性高 体积小 重量轻 便于携带 舌下含服 起效快 生物利用度高 单个滴丸剂量小 含量准确 利用分量使用 改善眼 耳 鼻 牙的用药 3 滴丸剂的种类速效 高效滴丸 水溶性基质 熔融法 如复方丹参滴丸 薄膜衣 起效时间较片剂快6倍 苏冰滴丸 药量减少一半 疗效不减 缓释 控释滴丸 氯霉素控释眼丸 规格2 5mg 每10天放一颗 包衣滴丸可包糖衣 薄膜衣溶液滴丸水溶性基质制成能澄明溶解的滴丸 如洗必泰滴丸 消毒硬胶囊滴丸可将不同溶出速度的滴丸装入胶囊栓剂滴丸氯霉素耳丸 7mg 肠溶滴丸滴丸片 滴丸进行压片脂质体滴丸靶向滴丸 4 基质含义水溶性基质 PEG类 PEG9300最佳 PEG4000 PEG6000 聚氧乙烯单硬脂酸酯 S 40 硬脂酸钠 Polexamer188等非水溶性基质 硬脂酸 单硬脂酸甘油酯 虫蜡 氢化植物油等 混合基质国内常用PEG6000加适量硬脂酸调熔点 5 冷凝液要求 主药 基质不得溶于其中 密度得适中 水溶性 适用于非水溶性基质的滴丸 水 不同浓度的乙醇油性 二甲硅油 液体石蜡 液体石蜡 植物油 6 滴丸的制备 滴丸机7 质量检查大小均匀 色泽一致 无黏连现象 应除去滴丸表面的冷凝介质 重量差异限度溶散时限 照 崩解时限检查法 按片剂的装置 但不锈钢丝网的筛孔内径应为0 425mm 除另有规定外 取供试品6粒 按上述方法检查 应在30分钟内全部溶散 包衣滴丸应在1小时内全部溶散 如有1粒不能完全溶散 应另取6粒复试 均应符合规定 以明胶为基质的滴丸 可该在人工胃液中进行检查 第三节包合物 一 概述1 含义包合物 inclusioncompound 药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的非键型络合物 复合物 分子胶囊 分子胶束 分子包衣 主分子 包合材料 具包合作用的外层分子 具空穴客分子 包和过程是物理过程 不存在离子键 共价键或配位键等化学键 包合物作为 中间体 可进一步制成片剂 胶囊剂 注射剂等 1 增加药物的溶解度 2 增加药物的稳定性易氧化的或水解的药物 2 包合的意义 目的 优点 3 液体药物粉末化 4 防止挥发性成分挥发 5 减少剌激降低毒副作用 6 遮盖药物的臭味 二 包合材料 1 环糊精 CD 淀粉经酶解环合后得到的由6 12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物 葡萄糖分子通过 1 4苷键连接而成 6 或7 8 个分别称为 CD CD CD 立体结构为上宽下窄 两端开口环状中空圆筒形 空洞内部疏水 CD的结构 环糊精包封药物的立体结构 伯羟基 仲羟基 可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离 CD空洞大小合适 水中溶解度为18 5g L 限制其应用 最易从水中析出结晶 且随着温度升高溶解度增大 可吸收 无毒 各种环糊精的性质 CD在不同温度的水中溶解度 2 环糊精衍生物 CD空穴合适 但溶解度太小 需对其 改造 水溶性环糊精衍生物 M CD HP CD 葡萄糖基 CD增加难溶性药物溶解度疏水性环糊精衍生物 E CD用作水溶性药物的包合材料 降低溶解度 达到缓释 三 包合方法 药物与CD共混于溶液 除去溶剂即可 药物可先溶于有机溶剂 1 饱和水溶液法 共沉淀法 重结晶法 2 研磨法 捏合法 3 超声波法4 冷冻干燥法5 喷雾干燥法 四 包合物验证 相溶解度法测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度 绘制溶解度曲线 判断包合物是否形成 X射线衍射法热分析法 DTA DSCIRNMR荧光光谱法 第四节微粒 一概述1 含义微型包囊技术 微囊化 药库型微球 若使药物溶解或分散在高分子材料中 形成骨架型的微小球状实体 基质型微球 microspheres 和微囊 microcapsules 大小介于1 250 m 统称为微粒 microparticles 2 微囊的意义 1 掩盖药物的不良气味及口味 2 提高药物的稳定性 易氧化 对水敏感 易挥发 3 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 4 使液态药物固态化 5 减少复方药物的配伍变化 6 控制药物释放速率 7 使药物浓集于靶区抗癌药微囊可进一步制成片剂 胶囊 注射剂等微球一般制成混悬剂供口服 皮下植入或关节腔内注射 主要目的是缓释长效 另外 实现靶向 国内上市产品 全氟丙烷人血白蛋白微球注射液注射用利培酮微球注射用醋酸奥曲肽微球注射用醋酸亮丙瑞林微球 二 囊芯物和囊材 载体 1 囊芯固体 液体附加剂 稀释剂 阻滞剂 增塑剂等 囊材 1 天然高分子材料常用 无毒 成膜性好明胶 可生物降解 无抗原性 生物相容 酸 B 碱 型用量为20 100g L 阿拉伯胶 常与明胶等量配合使用 作囊材的用量为20 100g L海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性蛋白类 白蛋白 玉米蛋白 鸡蛋白等 阿拉伯胶 常与明胶等量配合使用 作囊材的用量为20 100g L海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性蛋白类 白蛋白 玉米蛋白 鸡蛋白等 阿拉伯胶 常与明胶等量配合使用 作囊材的用量为20 100g L海藻酸盐可与甲壳素做复合囊材壳聚糖优良的生物相容性和生物降解性蛋白类 白蛋白 玉米蛋白 鸡蛋白等 2 半合成高分子材料 毒性小 黏度大 成盐后溶解度增大 易水解 不宜高温处理 临用现配 CMC NaCAPEC MC HPMC 3 合成高分子材料 生物不降解和生物可降解生物可降解 无毒 成膜好 可用于注射 有聚碳酯 聚氨基酸 聚乳酸 PLA 聚乳酸 聚乙醇酸共聚物 PLGA 聚乳酸 聚乙二醇酸嵌段共聚物 PLA PEG 等PLA PLGA FDA已经批准 三 制备方法 1 物理化学法 相分离法 原理 液相中进行的 在一定条件下 囊材 包裹着囊心物 形成一个新相从液相中析出 微囊化步骤 囊芯物的分散 囊材的加入 囊材的沉积和囊材的固化4步 相分离法中的微囊化步骤示意图a囊心物分散在液体介质中b加入囊材c囊材的凝聚沉积d囊材的固化 1 单凝聚法 高分子囊材 如明胶 CAP CMC 溶液中 加入凝聚剂以降低囊材溶解度 使之凝聚成囊 药物分散在高分子溶液中 成乳剂或混悬 药物应难溶于水 凝聚剂 强亲水电解质 硫酸钠 硫酸铵水溶液 盐析 强亲水性非电解质 乙醇 丙酮 脱水剂 凝聚是可逆的 条件改变 如加水稀释 可恢复 需固化 硬化 注 此处明胶为A型明胶 加醋酸 调pH 可得到更小的球形囊 若调到碱性 则不能成囊 而析出大量粘稠块状物 B型明胶 不调pH 也能成囊 成囊影响因素明胶溶液浓度过低不能胶凝 增加明胶浓度可加速胶凝 温度过高不能胶凝 降低温度可加速胶凝 固化剂 交联剂 必须加入交联剂 才能得到不可逆的微囊 交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联起来 使用甲醛作交联剂的最佳pH范围是8 9 否则用戊二醛 交联剂不足则微囊易粘连 交联过度 所得明胶微囊脆性太大 2 复凝聚法 指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材 在一定条件下交联包裹囊心物凝聚成囊的方法将溶液pH值调至明胶的等电点以下 如pH4 0 4 5 使之带正电 而阿拉伯胶仍带负电 由于电荷互相吸引交联形成正 负离子的络合物 溶解度降低而凝聚成囊 组合 明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐 聚赖氨酸 海藻酸盐 壳聚糖 白蛋白 阿拉伯胶 二者均带负电 二者均带负电 调节pH 此时 明胶带正电 阿拉伯胶带负电 3 溶剂 非溶剂法 囊材溶于某溶剂中 作为溶剂 药物混悬或乳化于囊材溶液中 然后加入一种对囊材不溶的溶剂 非溶剂 使囊材溶解度降低 引起相分离 药物对溶剂和非溶剂均不溶解 4 改变温度法 不需加入凝聚剂通过控制温度成囊 常用EC作囊材 高温溶解 降低温度 溶解度降低 成囊 使用聚异丁烯 PIB 作稳定剂可减少微囊间的粘连 5 液中干燥法 也称有机溶剂挥发法 将药物均匀混悬或乳化于溶有囊材的有机溶剂中 然后将混合液加热挥散有机溶剂 囊材沉积而形成微囊 2 物理机械法 喷雾干燥法 囊芯物分散在囊材溶液中 将此混合液喷雾 瞬间干燥流化床包衣法 囊心物流化 囊材溶液经喷嘴喷出喷雾冻凝法 囊芯物分散于熔融的囊材中 喷于冷气流中凝聚成囊 3 化学法 利用溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合反应 产生囊膜而制成微囊 不加凝聚剂 常先制成W O型乳状液 再利用化学反应或用射线辐照交联 包括界面缩聚法和辐射化学法 四 微囊的质量评价 1 形态 粒径及其分布 照片圆整球形 椭圆的封闭囊状物 2 载药量或包封率载药量 微粒中所含药物的重量百分率 微囊内的药量 微囊的总重量 100 若得到的是分散在液体介质中的微粒 应通过适当方法 如凝胶柱色谱法 离心法或透析法 进行分离后测定 计