6.25.难治性感染的抗菌治疗 Microsoft Word 文档.doc

难治性感染的抗菌治疗 一附病例分析上海医学院附属华山医院 感染科 抗生素研究所 张永信 感染至今是发展中国家直接导致死亡的重要原因,因此长期来以抗菌药为主的抗感染药物是临床主要的常用药物,由于抗菌药的问世,感染只要病原明确,感染的严重度不是极高,或是病员仍具一定的免疫能力,抗菌治疗通常能获得相应疗效,因此抗菌药但是,在临床上仍会遇到一些难以抗菌药治疗控制,达不到预期疗效的感染。常见原因有:致病原未明确,用药缺乏针对性。或是致病原数量大、毒力强、对某些常用抗菌药呈耐药，故常规抗菌治疗难以奏效。抗感染用药方案不恰当,最常见的就是没有选用针对病原体作用独特的药物;选用药物难以达到感染部位;药物的剂量、给药途径、给药次数及疗程不恰当;不恰当的联合用药。患者自身因素,如:严重肝、肾功能不全、自身免疫功能缺陷以及不遵循不配合合理的医嘱等。当临床遇到难治性感染时,不应急于更换抗菌药品种,或轻率采用广谱药或联合用药方案,加大剂量等,而应着重分析病原体是否明确或准确?抗感染用药方案是否恰当?如果患者自身存在特殊情况,抗感染治疗是否已作相应调整?也就是从病原、药物和患者三个基本环节逐一寻找感染难治的原因,以对症下药。本文结合具体病例，分析如何针对细菌等致病微生物治疗难治性感染。1.及时明确致病原典型病例1 男性患者，54岁，浙江人。因发热2月半于2005年6月17日入院。患者从2个半月前开始出现咽喉部疼痛，并伴有发热，为午后低热，有畏寒感，无盗汗、关节酸痛、皮疹及生殖器溃疡等，一般在下午6点许体温达到最高（38.7-39.1）,晨起体温下降至正常，午后又复上升。患者既往无传染病史及其他疾病史，从事贩羊职业30余年，但否认有为牛羊接生助产史。外院多次查血常规，白细胞、中性粒细胞、血红蛋白均在正常范围之内，查血沉：32mm/h，5月10日第一次血培养示流感嗜血杆菌微量，5月16日第二次血培养阴性。骨髓穿刺示反应性粒细胞增多骨髓象，骨髓培养示模仿葡萄球菌。抗核抗体、CT无明显异常。曾给予奈替米星、西索米星、左氧氟沙星、亚胺培南和病毒唑等治疗均无效。入院体检：神情。皮肤无瘀点、瘀斑或皮疹，皮肤巩膜无黄染。浅表淋巴结无明显肿大。咽红，两肺呼吸音清，无干、湿罗音，心率82次/分，律齐，未闻及病理性不杂音。腹平软，肝脾未及。关节无畸形，余阴性。该患者的病史特点为：中年男性患者，既往体健；长期从事贩羊职业30余年；反复发热2月半，发热时有畏寒、咽痛，无其他伴随症状；辅助检查除血培养和骨髓培养均有一次细菌外，其他无阳性发现；多数抗生素足量治疗无效。根据患者病史特点，考虑为不明原因的发热待查。由于患者既往无特殊病史，且发热2个多月以来，一般情况尚可，无明显毒血症状，且对多数针对常见革兰阴性菌与阳性菌的抗菌药物治疗无效。虽然有血培养和骨髓培养的阳性报告，但从临床表现上看与培养结果不符。此外，由于发热时间较长超过1个月，病毒感染难以解释。而长期发热多考虑的结核、胶原血管病、肿瘤等,均无阳性发现。根据患者有长期贩羊的职业的流行病学特点，将其血标本送至市疾病控制中心行布鲁菌血清凝集试验，示其滴度为1：800，呈强阳性。遂给予链霉素0.75每天肌肉注射，复方磺胺甲恶唑2支，一天两次静脉滴注，7日后体温下降至正常。血培养证实布鲁菌阳性,遂确诊为布鲁菌病。明确长期发热待查的原因极其复杂。一般来说，发热时间较短的病例，考虑感染性疾病的可能较大。而长期发热的病例，则应着重先排除某些预后不佳如非感染性疾病，如结缔组织病、淋巴瘤等血液系统肿瘤以及实体肿瘤的可能,当然也不可遗漏结核、感染性心内膜炎等感染性疾病。通过本案例可知，长期发热的病人仍需警惕感染性疾病的可能，尤其是一些少见病原菌感染，反复规范地病原诊断十分重要。布鲁菌生长缓慢，血培养阳性率约50-90%，阳性率随病程延长而下降，故需作反复血培养、骨髓、淋巴结培养等。该例在外曾在血培养和骨髓培养中见杆菌、球菌，从形状看可能即为布鲁菌，因布鲁菌呈革兰阴性短杆状，易误为其他细菌。该患者长期发热，热型不规则，无关节酸痛、多汗和睾丸炎等特征性表现。但患者从事贩羊职业30余年的流行病学史具有重要价值。因布鲁菌病临床表现变化多端，且国内部分地区报告该病在近十余年中疫情有反弹，且有非典型化趋势。故有时候流行病学资料可能是考虑该病的唯一线索。自1993年以来，我国在近10个省区内布病疫情出现了明显回升。与50和60年代相比，疫区从牧区向半农半牧区、农区及城市蔓延。流行的形式以多发的、 分散的点状流行代替了大规模的暴发流行形式。受侵的人群，除职业人群外，老年、青少年乃至儿童的发病有增高的趋向，临床上应引起重视。致病原不明确往往延误治疗,造成感染难以控制。尽早明确病原诊断是能进一步针对性用药,以及时有效地控制感染的基础。临床医师必须建立病原学概念,特别是对中度以上的严重感染,明确病原诊断显得尤为重要。1.1.明确感染性疾病诊断,排除非感染的发热性疾病国内临床上危重感染、难治性感染明确病原的比例较低，一般不到20%,这直接影响了疗效与预后。在进行抗感染治疗前,需首先明确为感染性疾病,尤其是遇到发热性疾病时,除了排除病毒染外还需除外非感染性疾病。因为虽然发热是感染性疾病的常见症状,但并不一定都是感染性疾病。细菌等微生物所致的感染性疾病除不同程度发热外,常有以下特点:有相应感染部位的感染表现,如:呼吸系统感染有咳嗽、咳痰、胸痛、气急等症状,肺部听诊有干、湿啰音;胆道感染有腹痛、恶心、呕吐、黄疸、墨菲征阳性等;心内膜炎有心脏杂音等。毒性症状 较重的感染,患者往往有乏力、精神萎靡、烦躁、甚至瞻望、抽搐等毒性症状;如为严重革兰阴性菌感染,受内毒素作用,可有面色苍白、四肢厥冷、甚至休克症状;某些致病原产生的外毒素可产生特殊的症候群。如破伤风杆菌,产生的外毒素可引起患者抽搐。白喉杆菌外毒素可引起声音嘶哑、甚至呼吸困难。常规检查中,大多数病例血常规白细胞计数和中性粒细胞比例明显升高。病情极为严重、全身毒性症状明显,如大多革兰阴性杆菌感染,其白细胞计数及中性粒细胞比例反而下降。抗菌治疗特别是选用了针对致病原的抗菌药或广谱抗菌药治疗后,或多或少可有一定疗效。若用药方案不当,病情则恶化。经换药、正规抗感染治疗多少奏效。然而，某些非感染性疾病也可有发热症状，如：血液病、实体肿瘤、结缔组织病、变态反应、神经源性发热、组织坏死、大的手术或创伤、甲亢等。这些疾病患者因有发热而常常最初被误诊为感染性疾病。经抗感染治疗后体温不退，就造成感染难以控制的假相。经仔细观察，可发现这些患者往往缺乏明确的感染部位；毒性症状不严重，热退后除软弱外一般情况尚可,畏寒特别是寒战不明显，发热与全身一般状况不平衡，投用消炎退热剂或肾上腺皮质激素类药物能退热；除血液疾病外，血常规白细胞计数和中性粒细胞比例往往不高；正规予抗感染治疗无效。但经实验室辅助检查却有其它阳性结果，如：血液病患者骨髓检查异常；结缔组织疾病患者自身免疫指标异常；实体肿瘤患者影像学检查有异常发现等。临床不能确定感染致病原，又无非感染性疾病确切依据时，除了继续寻求致病原外，万不得已可采用抗菌治疗试验，依据以革兰阴性菌或阳性菌可能性大小，分别选用经典有效的抗菌方案，用足够剂量，至少1-2天以疗效来推测可能致病原种类。偶尔采用抗厌氧菌、抗结核、抗深部真菌的治疗试验，但均需慎重决定，且同时密切观察病情变化。当出现持续发热正规抗感染治疗确实不能奏效时，还是要考虑到非感染性疾病的可能。1. 2.规范检测致病原当考虑为感染性疾病时，应尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感测验结果，尽量选用抗菌作用强的品种乃是有效控制难治性感染的关键所在。应养成良好习惯，遇到发热较重感染的病例应尽力争取在投用抗菌药之前送检相应部位临床标本。根据临床需要，可反复留取标本，也可同时采集不同部位的临床标本作细菌培养，并进一步进行药物敏感试验，指导用药。临床医师应争取细菌培养检验部门的帮助设法提高病原分离的阳性率，例如：革兰阳性球菌宜选血平板；革兰阴性杆菌常选用伊红亚甲兰（EMB）、麦康凯平板，以抑制阳性菌生长；嗜血杆菌需添加X因子，V因子，且培养时充CO2；耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）的培养基中需增加4氯化钠；革兰阴性球菌选用MTM培养基；厌氧菌需作硫乙醇酸钠培养；真菌用沙保氏培养基培养；血培养先去血清留血凝块并加抗菌药抑制剂；结核菌也需特殊培养剂、培养时间长；L型菌需高渗低琼脂含血清的培养基等。基层医院虽然不具备病原培养鉴定的条件,但遇到较重感染时仍应争取在投用抗菌药物前留取相应的临床标本送往或让病家带往上级医院。有时，标本直接涂片染色镜检也是快速有效的检验方法。如：痰涂片见抗酸染色阳性杆菌即可诊断结核感染；脑膜炎患者脑脊液或瘀斑刺破液涂片见革兰阴性肾形双球菌，即可考虑为脑膜炎球菌感染；脑脊液加墨汁混合后镜检发现圆形、有荚膜、双层壁的病原体，即可能为新型隐球菌脑膜炎；白喉患者咽部假膜涂片可见有异染颗粒的杆菌等。如已开始抗菌治疗，影响了病原检测的阳性率，必要时可停用抗菌药12天再收集标本。为提高病原诊断率，还可检测相关病原菌的抗原、抗体等。应注意病原体检验阳性并非就是感染，或一定是该病原菌感染。需依据感染部位、病人临床表现的特点以及病人不同病理、生理特点来综合分析。如果标本来自密闭腔，如：血液、脑脊液、浆膜腔液检出细菌，排除操作污染可能，培养阳性结果常可诊断为致病病原菌。而来自有正常菌群寄植部位的标本培养阳性，就要辨别是正常菌群，还是引起感染的病原菌。有相应临床表现且同一部位的标本反复培养有相同培养结果常示致病菌可能，而反复培养结果变化不一，则污染可能为多。有时候患者感染症状明显，但病原体检验确为阴性时，还要想到特殊病原体感染可能，如：厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体、军团菌、真菌等，或感染的病原菌培养困难、需特殊培养基的可能，应及时与细菌室等临床诊断部门联系，调整检验方法，或结合其他有效的血清学等实验室诊断方法帮助诊断。有了细菌培养结果，应尽量做药敏试验，在用药前还需仔细分析药敏结果。如：肺炎克雷伯菌对头孢他啶和氨曲南均耐药，常提示为产超广谱b-内酰胺酶（ESBLS）菌株，对绝大多数头孢菌素均耐药。而葡萄球菌耐苯唑西林，属耐甲氧西林菌株（MRS），即耐青霉素、头孢菌素等所有b-内酰胺类。必要时应加做联合药敏、b-内酰胺酶测定、ESBLS检测等。13. 根据临床表现特点 正确判断感染及其致病菌性质典型病例2 患者，男，62岁。因中上腹剧痛、恶心、呕吐伴发热半天来院急诊。既往无消化性溃疡及胆囊炎史，无类似发作史。查体：体温38.2，神清、神萎。心、肺（）。腹肌紧张，中上腹压痛明显，反跳痛（），移动性浊音（），肾区叩痛（）。血常规：白细胞13000/mm3，中性粒细胞84。尿常规（），血淀粉酶明显增高，腹部B超显示胰腺明显肿大，未见腹水。诊断为急性胰腺炎。予禁食、胃肠减压；解痉止痛；静滴胰酶抑制剂；头孢噻肟抗感染；维持水、电解质平衡等综合治疗后腹痛等症状似见缓解，无明显恶心、呕吐，但体温未见明显下降。病程2周时患者又出现高热伴腹痛，疼痛呈持续性。查血常规：白细胞增高至1800022000/mm3，中性粒细胞高达90%以上。B超显示“胰腺脓肿”，双肾未见明显异常。先后二次手术，予胰腺脓肿切开并引流，并选用头孢他定2g bid及阿米卡星0.3 bid静滴抗感染未见奏效。患者高热39-40不退，神态萎靡，腹腔引流液呈脓性，量多、达百毫升，且恶臭、并出现手足湿冷、血压下降。血中白细胞居高不降，血肌酐：115mol/L，尿素氮：7.0mmol/L，肝功能基本正常，腹腔引流重复培养见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）、氨曲南、庆大霉素、阿米卡星、氯霉素等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，亚胺培南高敏。血培养。考虑患者感染加重并出现感染性休克，即予补充血容量，保持有效循环及水、电解质平衡，并改用亚胺培南1g q8h静滴抗感染，体温稍见下降，血压恢复正常。该患者病史特点：中老年男性。急性胰腺炎并发胰腺脓肿、感染性休克。脓液培养示量多，且恶臭、见阴沟肠杆菌，对青霉素类、头孢菌素类（包括头孢他定、头孢噻肟、头孢曲松等）等多种抗菌药耐药，仅对环丙沙星中度敏感，对亚胺培南高敏。使用亚胺培南抗感染有效。根据患者病史特点，诊断明确，为一以阴沟肠杆菌为主的严重腹腔感染，因脓液具恶臭的特点，加上在腹腔消化系统，应想到有厌氧菌参与的混合感染。药敏试验显示阴沟杆菌对多种三代头孢菌素耐药，基本上判断为产ESBL菌株为主所致的严重院内需氧菌与厌氧菌混合感染，通常选碳青霉烯类、内酰胺酶复合制剂和头霉素为选用药，严重病例首选碳青霉烯类抗生素。作为最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素亚胺培南，其抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具良好作用，对酶的稳定性（包括ESBL）极高，可予选用。用药后2天体温下降至38左右，一般情况逐渐好转，引流物逐渐减少，总疗程20天，感染完全控制,一月后痊愈出院。从临床标本中培养出致病原对针对性选用抗菌药固然重要,但需化费数天或更长的时间。而且由于事前应用过抗菌药直接降低了培养阳性率。此时，依据感染部位和病人临床表现的特点，正确判断致病菌性质，有助于尽早选用有效的用药方案，这对于危重感染患者尤为重要。临床医生应极其重视正规询问病史和全面准确的体格检查，不断积累病原判断的本领.有的严重细菌感染患者出现迁移性脓肿，需多考虑由金葡菌、消化链球菌、类杆菌等引起，因为金葡菌产生的透明质酸，消化链球菌与类杆菌产生的肝素酶有助于细菌扩散入血。如感染部位有气体产生，组织缺血坏死，脓液恶臭常示由厌氧菌所致。脓液呈带荧光的黄绿色示绿脓杆菌感染。感染组织坏死、周缘呈黑色提示为产黑类杆菌感染。慢性窦道、脓液似豆渣常为结核性病变。厌氧菌感染伴溶血性黄疸要考虑为产气荚膜杆菌所产生的毒素所致。这些判断病原的经验，需在实践中不断积累。2选择最佳的抗菌治疗方案21. 针对致病原，选择抗菌作用独特的品种典型病例3 2003年笔者曾参加诊治SARS患者。有一例患者来自SARS流行疫区，出现发热、呼吸困难、两肺多叶弥漫性渗出病变、SARS-COV IgM(+)，SARS诊断明确。入院后给予甲泼尼龙、阿奇霉素和无创正压机械通气等治疗，20天后病情明显改善而停用阿奇霉素、激素和机械通气。2天后患者再次出现发热，呼吸困难，伴有咳嗽、咳痰、胸痛，痰涂片、痰培养有溶血性葡菌球菌和铜绿假单胞菌生长。先后给予左氧氟沙星、阿莫西林-克拉维酸、头孢他啶和磷霉素正规治疗，但病情未见好转。因患者的痰液极粘稠，而胸片复查结果与先前不一，故怀疑肺部有其他病原所致感染，于是反复予胸片和痰液涂片、痰培养追踪检查。胸部CT出现右肺上叶新月形、右肺中叶楔形和右肺中叶外带、心膈角和左肺舌叶空洞性病灶；连续12天痰涂片发现曲霉菌丝，痰培养有曲霉生长，对氟康唑、伊曲康唑等耐药。从而明确诊断SARS合并肺部曲霉感染，静滴伏立康唑600mg，次日起改为400mg/d。3周后空洞见闭合，随即改为口服400mg/d维持，总疗程6周，患者痊愈出院。可见反复痰液涂片与培养对明确病原菌非常重要。每种抗菌药物都有自己的抗菌谱，但并非对抗菌谱内的所有病原作用都佳；同样，每种病原可能有多种抗菌药对其有效，但对其作用各不相同。如果选择的抗菌药物并不针对感染菌，就不能有效控制感染；如果仅依赖有限的广谱抗菌药，来对付常见细菌感染，虽有可能因抗菌谱正好覆盖感染菌，但疗效有限，当感染危重，则可能丧失治疗抢救的时机。而且长此用药，必定会加重细菌对这些药物的耐药率。因此，为达到最佳抗菌效果，就应该选择针对病原作用独特的、而不只是仅仅有效的抗菌品种。如：第三代头孢菌素对绿脓杆菌都有作用，但头孢他啶最强，其次为头孢哌酮；氨基糖苷类中以妥布霉素对绿脓杆菌的作用突出，其次为庆大霉素。因此，通常将头孢他啶或/和妥布霉素作为绿脓杆菌严重感染的首选药。又如对于不同种类的真菌，应尽量选用相应抗菌作用优良的抗真菌药。常见真菌感染及选用药物见表1。表1.常见深部真菌感染累及部位及选用药物真菌累及部位选 用 药 物首 选可 选念珠菌属皮肤粘膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道、心内膜、脑膜、腹膜、关节、眼等两性B*或加氟胞嘧啶常用制霉菌素，两性B脂质体、吡咯类伏立康唑、卡泊芬净隐球菌属脑膜、肺、皮肤两性B或加氟胞嘧啶常用吡咯类曲霉肺、脑膜、心内膜两性B两性B脂质体伊曲康唑（肺）伏立康唑毛霉鼻、肺、肠、血两性B组织胞浆菌肺、血两性B伊曲康唑等吡咯类球孢子菌肺、脑膜、骨髓、皮肤、口腔两性B氟康唑、伊曲康唑芽生菌肺、皮肤、骨髓、脑膜、前列腺、副睾伊曲康唑两性B氟康唑马尔尼菲青霉血两性B伊曲康唑放线菌额面部、肺与胸膜、消化道青霉素红霉素、四环素、林可类奴卡菌肺、脑与脑膜SMZ+TMP米诺环素* 两性B为两性霉素B22 .耐药菌感染的治疗细菌耐药已趋严重，几乎遍及临床常见病原菌。耐药菌的出现也是造成感染难以控制的主要原因之一。此时，借助药敏测定结果或依据当地细菌的流行病学资料选择合理的抗菌药十分重要。如：金葡菌对青霉素耐药已达90以上.并出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）对包括耐青霉素酶的苯唑西林等及其他内酰胺类药物均耐药。不产青霉素酶的葡萄球菌，在大城市仅占1020，但在农村基层可能还占一定比例，其感染以青霉素治疗仍可取得良效。产酶菌株感染宜选耐酶青霉素或第一代头孢。MRSA、MRSE（耐甲氧西林表葡菌）感染则需选用万古霉素、或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素、替考拉宁等。肠球菌属（主要为粪肠球菌和屎肠球菌）对多种抗菌药包括头孢菌素耐药，目前，又出现了耐万古霉素的肠球菌（VRE）和高耐氨基糖苷类的高耐株（HLAR），对治疗带来很大的困难。临床上常用氨苄西林、青霉素联合庆大霉素、链霉素等氨基糖苷类抗生素治疗肠球菌心内膜炎、败血症，效果不佳时需改用万古霉素，或按药敏试验结果选药或联合用药。大肠杆菌、肺炎杆菌是产ESBLs的主要菌株，对许多内酰胺类药物耐药，可予碳青霉烯类、内酰胺酶抑制剂的复合制剂或头霉素类,必要时联合氨基糖苷类。对耐头孢他定、耐庆大霉素的绿脓杆菌感染，又得分别选用亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类和异帕米星、阿米卡星等耐氨基糖苷钝化酶的品种。鲍曼不动杆菌是近年城市医院增多的耐药菌,头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类、多粘菌素或替加环素常具一定抗菌作用,临床上还可采用氨基糖苷类加氟喹诺酮类、碳青霉烯类加氨基糖苷类或利福平、抗绿脓杆菌青霉素或头孢菌素加氨基糖苷类等联合疗法。另外，对于耐多药结核菌感染，治疗应根据用药史和药敏试验结果，选择相应的敏感药物，制订个体化疗方案。而有些时候，选择某些目前少用的老品种治疗某些耐药菌感染却能取得较好疗效。如:绿脓杆菌感染选用多粘菌素；反复发作的尿路感染选用呋喃妥因等。不同致病原所致的难治性感染的抗菌药选择见表2。表2. 不同致病原所致的难治性感染的抗菌药选择抗菌药选择致病原推荐药替换药其它有效药（备注）金葡菌甲氧西林耐药（MRSA）万古霉素替考拉宁，TMP/SMZ，磷霉素，利福平必要时联合用药表皮葡萄球菌万古霉素万古霉素利福平头孢菌素，PRSP（敏感者），FQ肺炎链球菌青霉素耐药万古霉素利福平，FQ非脑膜感染：三、四代头孢，IMP，MER粪肠球菌青霉素或氨苄西林 磷霉素，AM/SB，万古霉素脑膜炎、心内膜炎加用庆大霉素对泌尿系统感染，呋喃妥因、阿莫西林、氨苄西林有效。对庆大霉素耐药率高，万古霉素耐药率正在上升。屎肠球菌，产内酰胺酶，对氨基糖苷类高度耐药，耐万古霉素比例高无肯定有效药。系统性感染予青霉素，氨苄西林，磷霉素；泌尿系统感染予呋喃妥因。心内膜炎或其它危及生命的严重感染可选用万古霉素，但对耐药菌株感染建议予利奈唑胺（linezolid）淋球菌内酰胺酶：头孢曲松，头孢克肟，头孢泊肟氧氟沙星及其它FQ，大观霉素卡那霉素。在亚洲，FQ耐药卡他莫拉菌AM/CL，AM/SB，二、三代头孢，TMP/SMZ阿齐霉素，克拉霉素，地红霉素红霉素，多西环素，FQ流感嗜血杆菌威及生命头孢噻肟，头孢曲松TMP/SMZ，IMP，MER，FQ，氨苄西林氯霉素非威及生命AM/CL，二、三代头孢，TMP/SMZ，AM/SB同上阿齐霉素，克拉霉素大肠杆菌头孢菌素、FQ，TMP/SMZ，APAG，呋喃妥因，IMP。根据感染部位选药，如：脑膜炎予三代头孢或MER志贺菌属（菌痢）FQ，阿齐霉素TMP/SMZ，阿莫西林伤寒沙门杆菌（伤寒）FQ，头孢曲松氯霉素，阿莫西林，TMP/SMZ，阿齐霉素肺炎克雷伯杆菌第三代头孢，FQAPAG，TC/CL，AM/SB，PIP/TZAPpen，IMP，MER，氨曲南，肠杆菌（阴沟杆菌、产气杆菌）APpen+APAGTC/CL，PIP/TZ，环丙沙星，IMP，MER四代头孢从ICU分离出的菌株对头孢他定耐药率高粘质沙雷菌第三代头孢，FQ氨曲南，庆大霉素，IMP，MERTC/CL，PIP/TZ普通变形杆菌第三代头孢，FQAPAGIMP，氨曲南，BL/BLI普罗菲登氏菌属第三代头孢或FQ阿米卡星TMP/SMZAPpen阿米卡星，IMP摩根菌属IMP，MER，三、四代头孢，FQ氨曲南，BL/BLIAPAG铜绿假单胞菌Appen，三代头孢，IMP，MER，妥布霉素，环丙沙星，氨曲南哌拉西林、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、PIP/TZ，TC/CL多粘菌素、磷霉素嗜麦芽窄食单胞菌TMP/SMZTC/CL、头孢哌酮/SB、FQ头孢他定黄杆菌属PIP/TZFQ、TMP/SMZ、头孢哌酮/SB脑膜炎败血性黄杆菌万古霉素利福平，PIP/TZ环丙沙星，左氟沙星体外敏感性与临床疗效不相关产碱杆菌属无色杆菌属IMP，MER，APPenTMP/SMZ,某些菌种对头孢他定敏感对APAG耐药：注射用一、二、三代头孢；FQ炭疽杆菌（炭疽）环丙沙星、多西环素克林霉素利福平青霉素，阿莫西林鲜有产内酰胺酶菌株报道布鲁菌属（布鲁菌病）多西环素庆大霉素或链霉素多西环素利福平，TMP/SMZ庆大霉素FQ利福平异形枸橼酸杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌IMP，MERFQ，PIP庆大霉素等APAG，四代头孢脆弱类杆菌甲硝唑克林霉素头孢西丁，IMP，MER，TC/CL，PIP/TZ，AM/SB，头孢替坦，AM/CL，氯霉素艰难梭菌甲硝唑万古霉素杆菌肽产气荚膜杆菌（气性坏疽）青霉素克林霉素多西环素红霉素，氯霉素，头孢唑林，头孢西丁，Appen，IMP肺炎衣原体多西环素红霉素，FQ阿齐霉素，克拉霉素沙眼衣原体多西环素，阿齐霉素红霉素，氧氟沙星左氟沙星军团菌属FQ，阿齐霉素，红霉素利福平克拉霉素TMP/SMX，多西环素，FQ肺炎支原体红霉素，阿齐霉素，克拉霉素，地红霉素，FQ多西环素星形奴卡菌TMP/SMZ等磺胺药米诺环素脑脓肿：阿米卡星IMP或头孢曲松或头孢呋辛巴西奴卡菌TMP/SMZ，AMP，阿莫西林AM/CL阿米卡星头孢曲松立克次体多西环素氯霉素FQ注 ：APAG：抗绿脓杆菌氨基糖苷类Appen:抗绿脓杆菌青霉素FQ：氟喹酮诺类IMP：亚胺培南西司他丁MER：美洛培南MRSA：耐甲氧西林金葡菌MRSE：耐甲氧西林表葡菌PIP/TZ：哌拉西林-他唑巴坦TC/CL：替卡西林-克拉维酸PRSP：耐酶青霉素AM/SB：氨苄西林-舒巴坦AM/CL：阿莫西林-克拉维酸BL/BLI：-内酰胺类/酶抑制剂典型病例4 患者，女性，22岁。因“反复发热1月”入院。患者无风湿、心脏病史。于1月前出现发热，体温38左右，伴畏寒，不伴咳嗽、咽痛、皮疹等，发热时感全身酸痛不适。发热次日至当地医院查WBC11.8109/L，N85.6%，予静滴青霉素、阿莫西林/克拉维酸，治疗两天无效，体温上升至39.5，遂予静滴头孢唑啉等治疗三天，体温降至正常。停药三天后再次发热，达38.5并伴有腹痛，呕吐等，当地医院拟“发热待查、腹痛待查”收入院。予静滴头孢唑啉、克林霉素、奈替米星等三天后体温正常，观察一天后出院。三日后，患者再次高热达39.2急诊予阿奇霉素、利巴韦林等无明显好转。遂转至某中医院，予头孢曲松钠、甲硝唑、鱼腥草静滴七天，体温正常。两天后再次发热，予左氧氟沙星、鱼腥草、甲硝唑静滴三天后左氧氟沙星单药口服2天，体温平稳，为进一步明确诊断收入院。反复询问病史，患者回忆在发热前5天手腕部皮肤曾搔破。 入院时体格检查：T 36.8，P 84次/分,R 20次/分,BP 110/70mmHg。神清,精神可。皮肤巩膜无黄染,未见出血点及皮疹。未扪及肿大浅表淋巴结。双肺呼吸音清,无干湿啰音。心律齐,主动脉瓣第二听诊区，心尖区闻及吹风样3-4/6级收缩期杂音。腹平软,全腹无压痛,Morphy征阴性，肝区无叩痛，肝脾肋下未及,肠鸣音可。双肾区无扣痛。双下肢无浮肿。病理征未引出。入院后检查，血常规见白细胞、中性粒细胞、红细胞均在正常范围内。肝肾功能、电解质正常。小便常规：RBC1748.9/L,WBC31.6/L。ESR:12mm/hr，心电图、胸片均正常。根据病史、体检考虑诊断为感染性心内膜炎。为明确致病原，停用口服左氧氟沙星，在24小时内抽血培养3次。患者于次日再次发热达40.1，因感染性心内膜炎诊断基本明确，根据外院使用头孢菌素及左氧氟沙星均有效，予用头孢唑啉2.0 vgtt bid+左氧氟沙星0.3 vgtt bid联合治疗，治疗前再次予以血培养1次。当日下午心超证实临床诊断：二尖瓣后叶脱垂，瓣尖部分连枷，赘生物附着，伴中度二尖瓣返流。应用抗菌治疗1天后，体温渐降至正常。用药4日后，血培养结果：前2次均阴性，后2次均为耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。临床根据这一结果，改为去甲万古霉素0.8g vgtt bid 联合磷霉素8g vgtt bid。 本病例特点：年轻女性，发热前有皮肤破损史，反复发热38，发热前有畏寒，用药前周围血象白细胞总数和中性粒细胞比例升高，除用青霉素类外多种抗菌药物有效，体格检查可闻到病理性心脏杂音，心超证实有赘生物附着，两次分别留取的血培养标本中持续有MRSA存在。 根据以上情况，葡萄球菌性心内膜炎诊断明确。虽说在葡萄球菌败血症过程中，正常或受损心瓣膜均可被累及，但往往有基础疾患如风湿性心脏病、先天性心脏病、动脉硬化性心脏病、二尖瓣脱垂以及接受心血管手术和侵袭性治疗措施的患者更易受累。根据心超提示，患者有二尖瓣脱垂情况存在，在二尖瓣脱垂基础上由皮肤破损、细菌侵入作为诱因出现的感染性心内膜炎。 外院多次使用抗菌药物，除青霉素类无效外，头孢类抗生素及左旋氧氟沙星均可使患者体温下降至正常。因而，在血培养及药敏结果出来前，选择既往有效的头孢唑啉和左旋氧氟沙星的联合方案，并且根据体温来看也似乎有效。但血培养及药敏证实为MRSA且多重耐药，为取得更好更确切的疗效,故根据药敏选用经典的去甲万古霉素及磷霉素联合方案，疗程6周。 本病例在药敏试验前的临床用药疗效和药敏试验的结果似乎并不吻合，这一矛盾可以用异质性耐药来解释。异质性耐药即在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失败。细菌的异质性耐药大多出现于长期应用某一种药物的患者体内，在长期的药物选择性压力作用下，细菌的基因或染色体发生变异，从而导致表型的变化。因而虽然临床在药物敏感试验结果出来前的用药似乎有效，但考虑到异质性耐药的因素，就及时调整选用对MRSA具确切杀菌作用的抗菌药物。23. 混合感染的治疗典型病例5孕妇32岁，因停经23周，阴道流水伴阵发性腹痛3小时急诊入当地医院。患者婚后6年中怀孕达3次，前2次均因早产死胎而终止。这次停经已23周，停经4周后曾出现恶心呕吐等反应。后在医院查尿，称妊娠实验阳性。先后2次在产科门诊随访检查均未见异常。入院前3小时，患者无特殊诱因破水，并伴阵发腹痛，遂入院急诊。查体：贫血貌，痛苦面容。体温、血压正常范围，心率100次/分，律齐。两肺、肝、脾均未见异常。腹隆，宫底平脐，腹痛时宫体硬。产科检查：外阴已婚式，少量羊水随阵发腹痛由阴道口溢出。检查中，孕妇娩出一死胎，与月份相称，随即娩出胎盘。诊断:孕23周，早产、死胎。 收入病房后，患者恶露见逐日增多，并带暗红色血块和坏死组织。体温波动在37.5-38.5之间。先后投用头孢唑啉4g/d，庆大霉素160mg/d，环丙沙星0.4g/d静滴，症状并未缓解且进一步加重，恶露仍夹坏死组织，伴恶臭。1周后体温增至39以上，伴畏寒和下腹疼痛，子宫复旧差。产后第8天，腹痛加剧，以脐下为主，伴明显压痛与反跳痛。血常规：白细胞增至22109/L，中性92%。急行剖腹探查，腹腔内吸出一千多毫升恶臭脓液。子宫及附件、部分小肠色暗，表面见大量斑块状糜烂组织及脓液，组织松碎。吸去脓液，切除子宫及附件，大量温盐水冲洗腹腔、盆腔，上下各放置烟卷引流，缝合关腹。术后投用头孢他啶4g/d、阿米卡星0.6g/d和甲硝唑1.0/d，但体温仍不见下降。恶露与腹腔脓液送细菌培养，培养出大肠杆菌。术后3天左侧胸腔出现大量积液，急请感染科会诊。考虑到患者的严重感染由早产、死胎而起，自然与女性生殖道密切相关。而女性生殖道中的正常菌群除了大肠杆菌、肠球菌、链球菌等需氧菌外，还有大量厌氧菌，如脆弱类杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌等。虽然恶露、腹腔脓液只培养出大肠杆菌，仍要高度警惕合并厌氧菌感染的可能。患者感染除累及生殖道外，还逐步扩散至腹腔和胸腔，因此必须考虑感染经血行扩散。通常感染可引起血行播散并出现迁移性感染灶的病原菌在需氧菌中以能产生透明质酸的葡萄球菌多见，透明质酸有助于细菌入血。但单一葡萄球菌引起的感染一般经头孢唑啉、庆大霉素、环丙沙星治疗多少会显示疗效，而该患者的病情却日趋恶化。可引起迁徙性感染灶的病原菌中还有厌氧菌消化链球菌和脆弱类杆菌，其产生的肝素酶可引起感染部位血管内血栓形成并随血流扩散。患者的恶露恶臭并夹带坏死组织；腹腔内大量恶臭脓液；子宫附件与小肠有坏死；抗需氧菌疗效不佳，均高度提示有厌氧菌感染参与。会诊结果诊断为早产后产褥感染、腹膜炎、脓胸、脓毒血症，属厌氧菌与需氧菌混合感染。进一步治疗着重于：消除厌氧环境。左胸腔放胸导管引流；剖腹切口缝线拆数针，放腹腔引流管引流。经腹腔引流管定期滴入稀释的双氧水，保留30分钟后排空，每日反复34次，以破坏厌氧菌的生存环境。调整抗菌药物，兼顾厌氧菌和需氧菌感染。改为头孢美唑6g/d，阿米卡星0.6g/d，均分2次静滴。抗菌药阿米卡星为氨基糖苷类抗生素，抗菌谱广，尤其对大肠杆菌等革兰阴性需氧杆菌作用强大，但对厌氧菌无效。选用的头孢美唑为头霉素类抗生素，头霉素类抗生素分子结构与抗菌谱和第二代头孢菌素相似，抗菌作用较头孢菌素弱，但其对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌均具良好的抗菌活性，是其不同于头孢菌素的一大特点，因此常用于严重的需氧菌与厌氧菌混合感染。重复血培养、胸、腹腔引流物培养。加强支持。输血浆，纠正水、电解质紊乱等支持疗法。患者经综合治疗3天后，体温明显下降，引流物减少。用药8天后，体温37.5-37.8，试夹引流管。2周后体温基本正常，拔除引流管，停阿米卡星，头孢美唑减至3g/d。总疗程6周，住院2月后痊愈出院。本案例经验教训：要重视可能发生厌氧菌感染的情况。临床上可能发生厌氧菌感染或有厌氧菌参与的混合感染的情况主要有：吸入性肺炎史；口腔、腹腔、女性生殖道等的感染；有组织腐败基础的感染；常规血培养阴性的感染性心内膜炎；组织内有气体产生或有恶臭的感染；常规培养脓液为无菌，涂片染色却见大量形态一致的细菌；伴有黄疸的败血症；脓毒性血栓性静脉炎并引起多发性迁徙性脓肿；长期应用氨基糖苷类抗生素无效的感染等。患者为早产后的产褥感染，与产道有关的感染大多为厌氧菌与需氧菌混合感染。然而，患者在治疗初使用的抗菌药主要针对需氧菌，忽视了厌氧菌感染的药物治疗，并未及时清除坏死组织，从而造成感染扩散，引起严重的脓毒血症。对于厌氧菌感染的治疗，去除厌氧环境常比抗厌氧菌药物治疗更重要。尽快消除厌氧环境，可有效抑制厌氧菌生长。如：局部切开引流，清除坏死组织。有厌氧菌参与的妇产科严重感染，应作清宫、甚至切除子宫及附件；以过氧化氢冲洗、灌注腹腔、胸腔，可产生局部富氧环境，利于杀灭厌氧菌。患者恶露臭夹有坏死组织，提示有宫内残留组织，但没有及时清宫。剖腹探查时仅切除子宫附件，没有处理趋坏死的小肠，且术后缝合腹腔，反而保护了厌氧环境。虽然后来曾使用甲硝唑抗厌氧菌，但仍没能及时控制感染。选择抗菌药需兼顾厌氧菌和需氧菌。常用的抗厌氧菌感染药物有甲硝唑、克林霉素或林可霉素、青霉素、氯霉素、大环内酯类等，但这些药物基本上对合并的需氧菌感染无明显作用。过去采用抗需氧菌药物（如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、头孢菌素类等）联合抗厌氧菌药物（如甲硝唑、林可霉素类、氯霉素等），但二类药物中常含有不良反应较为突出的品种，不宜用于小儿、孕妇等人群。近年来，对严重的需氧菌与厌氧菌混合感染选用头霉素类，氧头孢烯类、亚胺培南或氨苄西林舒巴坦等内酰胺酶抑制剂复合制剂。这些药物中，除拉氧头孢可能引起凝血功能障碍外，其他药物既对需氧菌及厌氧菌均有较强作用，且较联合使用前述二类药物更为安全。常见有厌氧菌参与的混合感染多发生于呼吸系统、腹腔、女性生殖系统。当已正规使用主要针对需氧菌的主要针对需氧菌的抗菌药仍未控制感染，如果临床上遇到以下情况时，常提示为厌氧菌感染或有厌氧菌参与的混合感染：应注重敞开创面，切除坏死组织等外科处理。有吸入性肺炎史；口腔、腹腔、盆腔等部位的感染；有组织腐败基础的感染；常规血培养阴性的感染性心内膜炎；组织内有气体产生或有恶臭的感染；常规培养脓液为无菌，涂片染色却见大量形态一致的细菌；伴有黄疸的败血症；脓毒性血栓性静脉炎并引起多发性迁徙性脓肿等。对于有厌氧菌参与的混合感染应注重敞开创面，切除坏死组织等外科处理。有条件的应及时作厌氧菌培养，治疗时必须使用兼顾需氧、厌氧菌的抗菌治疗方案。如：林可霉素或甲硝唑联合氨基糖苷类、青霉素、二、三代头孢菌素，对于严重的混合感染，必要时也可选用头孢西丁，拉氧头孢、亚胺培南或氨苄西林舒巴坦等内酰胺酶抑制剂复合制剂。常见厌氧菌感染的治疗见表3。表3常见厌氧菌感染的治疗感染部位常见感染菌首选药物次选药物口腔厌氧球菌、真杆菌属、产黑素杆菌属青霉素红霉素、大环内酯类、林可霉素呼吸系统（多混合感染）消化链球菌、产黑素类杆菌、梭形杆菌属、梭状芽胞杆菌属、脆弱类杆菌林可霉素类氨基糖苷类氯霉素或甲硝唑氨基糖苷类腹腔（多混合感染）脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、厌氧球菌甲硝唑或克林霉素氨基糖苷类氯霉素氨基糖苷类妇产科（多混合感染）厌氧球菌、类杆菌属、双歧杆菌属青霉素氨基糖苷类克林霉素或甲硝唑氨基糖苷类中枢神经系统（部分混合感染）脆弱类杆菌、梭形杆菌、消化链球菌氯霉素青霉素（剂量宜大）甲硝唑青霉素（剂量宜大）伪膜性肠炎艰难梭菌口服甲硝唑口服万古霉素骨、关节类杆菌林可霉素类氯霉素皮肤软组织产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、厌氧球菌青霉素林可霉素类 临床上常遇革兰阳性菌与阴性菌、常见细菌与真菌、需氧菌与厌氧菌等的混合感染,在院内感染、免疫缺陷者感染、多部位感染时易发生,常规抗菌治疗无效或疗效不佳时应予考虑。用药必须考虑对不同致病原有效的药物联合或广谱抗菌药。24. 严重感染，选择恰当的联合用药方案典型病例6 男性患者，78岁。因“反复心前区发作性闷痛二年，进行性加重”而入院。患者有高血压病史20年，2型糖尿病史10余年，均予药物治疗，但用药不规则，血压、血糖控制不理想。4年前，患者因心悸、晕厥就诊，经EKG、Holter检查诊断为“病窦综合征”，予安装起博器。术后随访起博器工作正常。近2年来，患者出现反复心前区发作性闷痛，并进行性加重，由开始时每月12次，每次持续几秒，到每周12次，每次持续数分钟，并伴冷汗，偶有濒死感。含服麝香保心丸、硝酸甘油疼痛能缓解。多次心电图检查示：V15 ST段压低23mm。虽予静滴消心痛、丹参、低分子右旋糖酐治疗，发作仍较频繁，且出现活动后气急。冠脉造影显示左冠状动脉主干及左旋支弥漫性狭窄，最严重部位狭窄面积超过90。心内科会同心外科会诊，认为患者除不稳定心绞痛外，还出现心功能不全的症状，冠脉造影显示的冠脉左主干、左旋支弥漫性狭窄，属严重病变，药物治疗难奏效，放置支架效果也不理想，考虑冠状动脉搭桥手术。一周后，患者施行冠脉搭桥术，手术顺利。术后初期，患者自觉心前区闷痛已消失，一般情况逐日好转，能与他人自由交谈，无气急，并开始进软食。然而，患者术后一直有发热，前3天体温3838.5C，第4天起升至39C，伴畏寒，第5、6天达39.5C，一天出现短暂寒战23次。因发现胸部切口数针缝线处红肿，挤压后有少量脓性分泌物溢出，考虑切口有感染，先后静脉投用头孢他啶3g bid，环丙沙星0.3 bid，阿米卡星0.3 bid，用药都在3天以上，体温不见下降。体检：T 39.7C，心率75次/分，呼吸24次/分，血压172/100mmhg。软弱，全身皮肤粗糙，无皮疹、瘀点。胸部皮肤切口缝线已间断拆线，局部见少量黄脓，粘稠。心尖搏动弥漫，心界未叩，心律齐，心尖区收缩期杂音2级。两肺未闻及啰音。腹壁紧张，无压痛，肝、脾扪诊不满意。左下肢取大隐静脉处切口已基本愈合，两下肢无浮肿。血常规：WBC：19800/mm3，中性90，有中毒颗粒。尿常规：蛋白（+）。粪常规（-）。肝、肾功能正常。已送切口脓液培养和血培养，尚未获结果。心脏超声波检查：心包及胸腔无积液。胸片（-）。该病例的特点：老年男性，有高血压、冠心病、糖尿病病史。在择期清洁手术后出现持续高热，无呼吸系统、泌尿系统、中枢神经系统等系统感染征象，无周围循环衰竭、休克表现。切口感染。周围血象示白细胞总数和中性粒细胞比例明显增高，粒细胞内有中毒颗粒。投用多种主要针对革兰阴性杆菌的抗菌药未奏效。根据以上特点，术后切口感染肯定，但无法解释持续高热、血象异常增高等全身严重感染的表现。因患者无系统感染的征象，故应考虑血源感染可能。患者有免疫功能缺陷基础，感染起自清洁手术后，入血的病原菌最可能为皮肤上的正常菌群，主要为葡萄球菌，抗菌治疗史也支持革兰阳性菌感染可能性为大。据悉在患者所在的病房，发生葡萄球菌感染由MRSA、MRSE引起的比例很高。若致病菌为对青霉素敏感或耐青霉素的葡萄球菌，已投用的头孢菌素、氨基苷类、氟喹诺酮类抗菌药物多少会有一定疗效，而事实并非如此。因此，更提示入血的葡萄球菌属耐甲氧西林菌株。会诊意见为耐甲氧西林葡萄球菌败血症。重复送创面脓液及血培养，加强感染切口引流。抗菌治疗选定万古霉素1.5g/d，分2次静滴，严密监测万古霉素血药谷、峰浓度及肾功能等。用药后3天，患者体温曾一度下降至38.7C。肾功能基本正常，但血白细胞不见下降。此时，血培养及切口脓液培养均见MRSA，对万古霉素敏感，对青霉素、各代头孢菌素、氨基苷类、氟喹诺酮类抗菌药均耐药。继续投用万古霉素，体温不降，故加用磷霉素8g/d，分2次静滴。患者全身状况进一步恶化，神志淡漠，呼吸急促，最终因感染未有效控制，全身衰竭，于术后3周死亡。该病例给我们沉痛的教训。对于老年患者，尤其是免疫缺陷患者的大手术，既便为清洁手术，仍应高度重视术后感染等严重后果。一旦发生难以用切口感染解释的严重感染表现，除了肺炎、留置导尿后的泌尿系统感染，勿忘血源感染，应及时重复送血培养。结合该病例的实际情况，革兰阳性菌MRSA、MRSE感染的可能性大，故及时选用万古霉素是疗效最为可靠的方案。为保证疗效，剂量需足，必要时可作血药浓度监测，既保证达有效血药浓度维持疗效，又避免血药浓度过高产生毒副作用。联合使用利福平、磷霉素或氟喹诺酮类抗菌药物也应尽早考虑。对于肾功能不全、难以承受万古霉素或去甲万古霉素的病例，可考虑选用替考拉宁或夫西地酸，联合上述其他抗菌药物。对于发生MRSA、MRSE感染比例较高的病房，在施行心血管、骨关节等大型手术或整形手术时，不妨临手术前1小时选用万古霉素或去甲万古霉素一剂作为术后感染的预防用药。多数感染用单一抗菌药即可得到控制，但某些严重、复杂的感染、耐药菌感染，如败血症、心内膜炎，单药难以控制的多种病原体混合感染，常用药物难以在感染部位达到有效水平时，或需长期治疗易发生耐药性的感染往往需要联合使用抗菌药物才能有效控制感染。抗菌药可分为四类：繁殖期杀菌剂如内酰胺类、万古霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多粘菌素等。快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类与林可霉素类。慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。不同类的抗菌药联合应用后其结果有以下几种情况：协同、累加、无关或拮抗作用。临床上联合用药的目的在于获得“协同”，至少获得“相加”，而避免出现“拮抗”。繁殖杀菌期杀菌剂与静止杀菌剂联用后，由于前者破坏了细菌细胞壁，有利于后者进入细胞内作用于靶位，因此获协同作用的机会增多，是临床常用的联合用药方案。如：肠球菌心内膜炎，单药难以控制，可选用青霉素、氨苄西林或万古霉素联合链霉素或庆大霉素；肠杆菌科细菌感染，因其耐菌株多，发生严重感染时常需联合用药，如氨基糖甙类（如庆大霉素或阿米卡星）与氨苄青霉素或哌拉西林、二、三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢呋肟等）、内酰胺类和酶抑制剂联合治疗。快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合有产生拮抗作用的可能性，因为后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上需要合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先