DLBCL预后因素和临床价值PPT课件

DLBCL的预后因素和临床价值 P MAR 2014 01 040ValidUntil2016 01 专业资料 仅供医学药学专业人士参考 1 主要内容 疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统以预后因素与治疗方案 2 流行病学与形态学 弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL 是非霍奇金淋巴瘤 NHL 中最常见类型 流行病学 西方占NHL的31 34 其他NHL DLBCL 在中国 非特指性DLBCL占所有NHL的37 9 占所有淋巴瘤的33 3 DLBCL 其他NHL 形态学 DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长 肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核 细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中 根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型 cb 免疫母细胞型 ib 以及间变型 通过检测生发中心B细胞标志 CD10 bcl 6 和生发中心后的B细胞标志 MUM1 可将DLBCL分为GCB亚型和non GCB亚型 中心母细胞型大B淋巴细胞 正常淋巴细胞 免疫母细胞型大B淋巴细胞 3 NHL的ILSG分类临床评估 DLBCL的例数为422例 占全部统计NHL例数 1403例 的30 6 Blood89 3909 3918 1997 ILSG InternationalLymphomaStudyGroup 4 来自文献报道的中国DLBCL的流行病学现状 1 中国五大医院2004 2008年间共积累了4638例患者资料 进行分析成熟B细胞肿瘤约占64 3 NHL为91 4 其中DLBCL为最常见的类型 36 2 2 中国南部地区2000 2008年6382例患者中 成熟的B细胞肿瘤站56 NHL 86 9 而DLBCL同样是最为常见的类型 为35 9 3 山西省2006年 出版年 的447例患者中 NHL为86 1 B细胞系为 属NHL 68 3 而DLBCL 35 1 4 上海地区2012年的124例患者中 只统计了 GCB为22 nonGCB为78 5 另一项来自上海的调查是1998年 2000年间的151例患者 胃肠DLBCL GCB 31 8 non GCB 68 2 1 AmJClinPathol2012 138 429 434 2 Yangetal DiagnosticPathology2011 6 77 3 ZhonghuaBingLiXueZaZhi 2006Apr 35 4 218 23 4 ZhonghuaBingLiXueZaZhi 2010May 39 5 313 8 5 Zhangetal BMCGastroenterology2012 12 77 5 中国淋巴瘤病理协作组项目 1 从2008年5月到2010年4月 淋巴瘤病理协作组 LPIS合计收到病21127份 2 参与项目的医院共55家 4月提交病例医院38家 病例969份 中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组 6 截止4月份NHL的亚型分类数量比例图 中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组 7 截止4月份NHL B亚型分类数量比例图 中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组 8 主要内容 疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统预后因素与治疗方案 9 DLBCL临床表现 DLBCL为侵袭性淋巴瘤 如不治疗 生存期仅为几周到几个月 患者临床表现多样 表现为受累淋巴区域迅速增大的肿块结外受累或相关的全身症状较少见 如果出现说明是更具有侵袭性的表型 诊断时骨髓受累也不常见 仅占20 30 NCCNGuidelinesforTreatmentofNon HodgkinLymphoma http www nccn org AccessedMay30 2012 10 诊断 必查项目病史 包括B症状体能状态体格检查 包括一般状况 行为状态评分 全身皮肤浅表淋巴结 尤其是颈部锁骨上和韦氏环 心 肺 肝 脾及腹部肿块 实验室检查 三大常规 肝肾功能 EKG LDH 2 微球蛋白 乙肝 骨髓活检或穿刺骨髓活检取样至少1 6cm以上影像学检查 常规推荐头 颈 胸 腹 盆腔PET CT 免疫表型检测 CD20 CD21 CD3 CD5 CD10 CD45 bcl 2 bcl 6 Ki 67 IRF4 MUM1 老年患者必查EBV个别检查影像学胃肠受累时的胃肠内镜检查 中枢神经系统受累时的腰椎穿刺及MRI检查 实验室检查高危个体的丙肝检查免疫表型检测 鉴别诊断 cyclinD1 CD138 EBV ALK HTLV1等 11 诊断性活检 是初次诊断时 推荐进行切除或切取活检细针穿刺 FNA 对细胞类型的鉴别价值有限 但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别排除混合淋巴瘤提供足够的组织 进行诊断所必需的辅助评估FNA或空针活检对诊断复发一般足够的 SkarinAT DorfmanDM Non Hodgkin slymphomas currentclassificationandmanagement CACancerJClin 1997 47 351 372 12 免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化CD20 CD79 CD10 BCL2 BCL6 MUM1 CD21 CD23 CyclinD1 细胞周期蛋白D1 CD2 CD3 CD5 CD7 CD4 CD8 CD56MIB1 kappa lambda CD138 CD30 ALK 1 EBER流式细胞学CD45 CD19 CD20 CD23 CD5 CD3 CD10 FMC7CD3 CD4 CD8 CD56ZAP70 CD38 CD30 13 AnnArbor分期 改良 JamesO Armitage MD CACancerJClin2005 55 368 376 是以组织学为基础的分期 被广泛接受和应用 但该分期未根据NHL的亚型再细分 且诸多预后因素未考虑在内 建议对于新诊断的NHL患者 应结合IPI共同指导治疗和预后 14 小结 DLBCL是非霍奇金淋巴瘤 NHL 中最常见类型 DLBCL分型复杂 临床表现多样 异质性明显 病程为侵袭性 AnnArbor分期该分期系统广泛应用于IPI问世之前 但对生存疗效预测性不够理想 目前在IPI中已经包括了分期因子 因此不建议作为独立的个体化治疗依据使用 15 主要内容 疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统预后因素与治疗方案 16 中度恶性淋巴瘤的临床预后模型举例 JClinOncol24 995 1007 2006byAmericanSocietyofClinicalOncology 17 国际预后指数 IPI 鉴于AnnArbor分期不能准确评估患者的OS 基于对1982 1987年间2031例侵袭性NHL淋巴瘤患者的回顾性分析 IPI被制定并用于对治疗效果做出预测 经年龄校正的IPI适用于 60岁的人群 Apredictivemodelforaggressivenon Hodgkin slymphoma TheInternationalNon Hodgkin sLymphomaPrognosticFactorsProject NEnglJMed1993 329 14 987 94 18 IPI评分 IPI已成为预测预后的标准惯例而广泛应用 Apredictivemodelforaggressivenon Hodgkin slymphoma TheInternationalNon Hodgkin sLymphomaPrognosticFactorsProject NEnglJMed1993 329 14 987 94 19 改良IPI评分 R IPI SehnLH BerryB ChhanabhaiM etal TherevisedInternationalPrognosticIndex R IPI isabetterpredictorofoutcomethanthestandardIPIforpatientswithdiffuselargeB celllymphomatreatedwithR CHOP Blood 2007 109 5 1857 1861 尽管IPI与aaIPI已广泛接受 但进入美罗华时代以来 一项大型前瞻性研究仍在探索R IPI评分对预测预后更大的价值 20 IPI与存活 Blood89 3909 3918 1997 21 DLBCL新的预后指数血清白蛋白校正IPI A IPI 2013byTheAmericanSocietyofHematology BloodOctober21 2013vol 122no 214267 新IPI 旧IPI 22 其他预测指标 在R CHOP治疗DLBCL周期中 外周血绝对淋巴细胞数 单核细胞数比率 ALC AMC 恢复情况可预测预后 多因素分析中 全部6个治疗周期中ALC AMC 1 1是OS与PFS的独立影响因素 OS Hazardratio HR 0 02 95 CI 0 006 0 08 p 0 0001 PFS HR 0 06 95 CI 0 02 0 15 p 0 0001 2013byTheAmericanSocietyofHematology BloodOctober21 2013vol 122no 214306 23 主要内容 疾病特点流行病学临床表现与病理诊断预后不良因素与治疗预后不良指标的评分系统预后因素与治疗方案 24 新的预测因子尚待探索 IPI指数简便易行 有临床意义主要评价诊断时淋巴瘤的肿瘤负荷不能准确反映淋巴瘤的分子起源和恶性本质新的不良预后因子尚待探索TP53DUSP3 FriedbergJW NewstrategiesindiffuselargeB celllymphoma translatingfindingsfromgeneexpressionanalysesintoclinicalpractice ClinCancerRes 2011 17 19 6112 6117 25 DLBCL的发病机理和 预后标志 发病机理 异常基因激活分子表型改变获得侵袭性 持续增殖 逃避凋亡 忽视分化信号 发生转移 促进血管生成标志分子 而这种不同于正常细胞的分子表型也被众多研究发现 并成为肿瘤细胞的预后标志 Cell Vol 100 57 70 January7 2000 TP53 26 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组 DNA芯片可以用于化疗后患者的预后评估 生发中心B细胞样型较活化的B细胞样型的OS更好 59 vs 30 RosenwaldAetal NEnglJMed 2002 346 1937 1947 High Levelofgeneexpression Low 基因测序昂贵且技术操作复杂不利于推广 而通过免疫组化方法 IHC 检测相应基因的表达谱 可能间接预测患者的预后 27 美罗华时代对传统IHC预后的挑战 Fuk etal JClinOncol2008 26 4587 28 已知的不良预后因子 高Ki 67 超过90 double hit双击 最初 MYC bcl 2重排现在 MYC重排 bcl 2高表达 仅MYC重排 bcl 6高表达 bcl 2高表达中度分化Burkitt DLBCL其他 29 预后分子 TP53 TP53为肿瘤抑制基因 细胞周期停滞 凋亡 分化 复制 DNA修复 维持基因组稳定 DLBCL 细胞周期调控相关预后标志 TP53突变与DLBCL预后 OS DFS 报道不一 可能与TP53的检测方法相关 JClinOncol24 995 1007 30 TP53突变与R CHOP治疗 一项2012年发表于BLOOD的队列研究 旨在探索TP53在利妥昔单抗时代的预后价值 来自29个研究中心 接受R CHOP方案的506例新发DLBCL患者被纳入此研究 BLOOD2012120 3986 3996 31 TP53突变的分布情况 506例患者TP53突变分析中 按蛋白序列影响情况看 TP53错义突变发生比例最高为80 45 按蛋白功能影响情况看 TP53无功能发生比例最高为75 BLOOD2012120 3986 3996 32 TP53突变在DLBCL患者中出现率较高 506例患者均接受R CHOP或R CHOP样治疗 BLOOD2012120 3986 3996 33 野生型与突变型TP53的基因差异 R CHOP治疗的DLBCL患者中14个基因的表达有显著性差异 GCB DLBCL亚组中34个基因的表达有显著性差异 BLOOD2012120 3986 3996 MUT 突变 34 TP53是DLBCL的不良预后分子 month month 在接受R CHOP治疗的506例DLBCL患者中 WT TP53在OS和PFS上较MUT TP53有显著地获益 OS P 0 0005 PFS P 0 0004 BLOOD2012120 3986 3996 35 TP53是GCB的不良预后分子 OS PFS month month 接受R CHOP治疗的GCB DLBCL患者患者中 WT TP53的OS P 0 0024 HR 0 46 95 CI 0 28 0 76 和PFS P 0 0013 HR 0 4483 95 CI 0 28 0 73 显著优于MUT TP53患者 BLOOD2012120 3986 3996 36 TP53是ABC的不良预后分子 ABC DLBCL亚组中 WT TP53较MUT TP53具有更好的OS和PFSOS P 0 0112 HR 0 5218 95 CI 0 32 0 86 PFS 0 0259HR 0 5665 95 CI 0 34 0 9 OS PFS BLOOD2012120 3986 3996 37 接受R CHOP方案的DLBCL患者对OS PFS影响的多变量分析 TP53突变是继IPI 2之后第二重要的独立预后分子 BLOOD2012120 3986 3996 38 DUSP3与DLBCL预后 来自2013第55届AHS年会的报道 揭示了DUSP3与DLBCL的预后相关性 XuYetal Blood2013 122 3025 2013byAmericanSocietyofHematology 39 DUSP3 又名VHR 是一种具有双特异性的蛋白磷酸酶 它可以磷酸化靶蛋白上丝 苏氨酸残疾和酪氨酸残基两个磷酸化位点 既往报道DUSP3在宫颈癌和前列腺癌细胞上高表达 可能具有抑制肿瘤细胞凋亡的作用 而在DLBCL细胞中的表达情况尚待研究 预后分子 DUSP3 XuYetal Blood2013 122 3025 2013byAmericanSocietyofHematology 40 预后分子 DUSP3 XuYetal Blood2013 122 3025 DUSP3的mRNA水平与DLBCL患者的OS呈负相关 2013byAmericanSocietyofHematology 41 RDUSP3表达下降导致DLBCL细胞增殖减少 P 0 001 预后分子 DUSP3 XuYetal Blood2013 122 3025 2013byAmericanSocietyofHematology 42 小结 不良预后评分以IPI为基础的评分标准被广泛应用更新校正的IPI在尝试和探索其他的指标ALC AMC比率预后分子 标志与治疗TP53突变是R CHOP治疗的不良预后标志DUSP3升高是DLBCL预后的不良标志 43 小结 目前以IPI为基础的评分标准被广泛应用 与此对应的治疗方案R CHOP方案是标准方案一些新的不良预后因子还在探索中 因其局限性还未能广泛用于临床 根据不良预后设计的新方案尚在研究阶段 目前的标准方案依然是R CHOP方案 44 总结 疾病特点DLBCL在全球NHL中比例最高发病率逐年增高临床表现侵袭性诊断推荐活检 免疫表型是现代诊断的关键预后不良因素与治疗IPI为基础的评分标准是主流 R CHOP是标准方案新的与治疗相关的预测分子 标志如TP53 DUSP3仍在探索中 45 美罗华简明处方信息 完整处方资料详见产品说明书修改日期 2012年08月24日 药品名称 通用名 利妥昔单抗注射液商品名 美罗华 MabThera 英文名 RituximabInjection 适应症 本品适用于 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 国际工作分类B C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤 的治疗 先前未经治疗的CD20阳性III IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤 患者应与标准CVP化疗 环磷酰胺 长春新碱和强的松 8个周期联合治疗 CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤 DLBCL 应与标准CHOP化疗 环磷酰胺 阿霉素 长春新碱 强的松 8个周期联合治疗 用法用量 滤泡性非霍奇金淋巴瘤每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药 例如扑热息痛 和抗组胺药 例如苯海拉明 还应该预先使用糖皮质激素 尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素 初始治疗作为成年病人的单一治疗药 推荐剂量为375mg m2BSA 体表面积 静脉给入 每周一次 22天的疗程内共给药4次 结合