[医药卫生]变更控制原创

变 更 控 制,2010年8月,变更控制,一、概述,GMP的目的：确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。,建立、执行有效的变更控制制度是重要手段之一,使整个生产质量体系的各方面处于受控状态,保持企业GMP实施的水平不下滑,能够达到最大限度降低药品质量风险的目的,变更的定义：,指即将准备上市或已获准上市的产品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。 这些变化可能影响到产品安全性、有效性和质量可控性。包括产品生产、质量控制、产品使用，整个产品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。,变更控制,对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。 对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等） 对制造可重复性有影响的活动控制。,为什么要变更控制？,确保标准的权威性，防止随意变化。确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。从法规角度需要进行必要的变更审批程序。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。便于质量追溯，进行质量跟踪。为质量信息系统提供基础信息。,建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。ICH（人用药品国际注册技术要求协调会 ）变更类别： 原料；质量标准；设施；支持系统；设备（包括计算机硬件）；工艺步骤；产品质量、复验期和有效期；标签和包装材料；遵守cGMP ,法规依据,一、药品注册管理办法（2007.10.1执行）第110条规定： 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。第113条规定： 修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺等应报补充申请。,第114条规定： 改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等应报补充申请。第115条规定：变更药品包装标签应报补充申请。,二、药品生产质量管理规范（98版）第六十六条规定： 生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改，如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。药品GMP认证检查评定标准6601 “药品应严格按照注册批准的工艺生产”。6602 “生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程不得任意更改，如需要更改时应按规定程序执行”。,三、药品生产质量管理规范（二次征求意见稿）,第二百四十一条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。 第二百四十二条 应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百四十三条 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。,第二百四十四条 任何与本规范有关的变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制订变更实施的计划，明确实施的职责分工，并监督实施。变更实施应有相应的完整记录。 第二百四十五条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。,第二百四十六条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百四十七条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。,1企业应建立变更控制系统:,对所有影响产品质量的变更,产品的验证状态的变更,评估和管理,变更控制的基本要求,2. 应建立书面变更程序，规定：,变更的申请、评估、审核、批准、实施,原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准,检验方法、操作规程,厂房、设施、设备、仪器,生产工艺和计算机软件等,变更控制的基本要求,质量管理部门设专人负责,3任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响：,变更控制的基本要求,变更分类,变更的性质变更的范围对产品质量的影响程度对产品验证状态潜在影响的程度,要求：判断变更所需的验证、额外的检验以及 稳定性考察应有科学依据。,依据,4,申请部门提出变更申请,质量管理部门及受变更影响的部门评估、审核,质量管理部制订变更实施的计划，明确实施的职责分工,受权人批准,各部门负责根据受权人批准的实施计划和时限执行相关的任务,质量管理部门负责监督实施情况,变更实施应有相应的完整记录,变更控制的基本要求,5变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监 督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。6变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。7实施变更前，要对相关人员进行培训。8质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。,变更控制的基本要求,二、分类,根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：I类： 微小变更，对产品安全性、有效性和质量 可控性基本不产生影响或影响不大。II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变 更对产品安全性、有效性和质量可控制不产 生影响。III类：重大变更，需要通过系列的研究工作证明对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响。,这类变更由企业自已控制,不需要经药品监督管理部门备案或批准,1、文件的变更2、中间产品检验标准或方法的变更3、色谱柱允许使用范围内的互换4、试剂或培养基生产商的改变5、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）6、生产用容器规格的改变7、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等,I类变更（微小变更）,II类变更（中度变更）,这类变更企业要根据相关要求，报药品监督管理部门备案。 如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等,III类变更（重大变更）,这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。, 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方、质量标准、药品有效期变更 直接接触药品的包装材料、许可范围内 的变更(如生产场地的变更) 新增药品规格等变更。,三、变更控制范围,（一）新产品的上市（二）现有产品的撤市（三）厂房的变更（四）设备、设施的变更（五）检验方法的变更（六）质量标准的变更（七）在药监部门注册、备案的技术文件的变更（八）生产工艺的变更（九）物料供应商的变更（十）直接接触药品的包装材料的变更（十一）文件、记录的变更（十二）其它可能影响产品质量的变更,四、变更程序的建立,（一）企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工作，变更控制程序由受权人批准。,按II、III类变更程序执行, 类变更,对药品质量无影响,对药品质量有影响,提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后报质量管理部门备案,提出变更申请,部门或个人,（二）变更控制的职责,对变更申请进行评估、审核、列出相关的实施计划,受变更影响的各部门,批准的变更申请和实施计划,质量受权人,变更实施，并负责将实施情况书面报告给质量管理部,受变更影响的各部门,质量管理部：负责变更的管理，指定专人负责变更控制工作，界定变更分类、组织变更评估和审核、制定变更实施计划，跟踪变更的实施，对变更效果进行评价，及时反馈变更信息。,五、变更流程,（一）变更备案流程1、对药品质量无影响的I类变更,变更的发起人提出变更申请,经部门负责人批准后实施,完成变更后由部门负责人组织相关人员包括使用部门负责人进行效果评价,提出批准或不批准启用的意见，交质量管理部备案,质量管理部负责人进行备案 确认,注：此变更不需要受权人批准。,2II、III类变更,取得药品监督管理部门的备案件或批件后,经受权人批准后实施变更,记录相关信息后报质量管理部备案,（二）变更批准流程,向药品监督管理部门备案或由药品监督管理部门批准。,质量受权人批准,对药品质量有影响的类变更,II、III类变更,不需要药品监督管理部门备案或批准,2、变更申请,1、涉及的部门,交至质量管理部门的变更控制专人负责，编号方法如：变更范围-变更年份-变更流水号,所有部门,需详细说明变更的理由或需求，本部门负责人同意后交至质量管理部门的变更控制专人,3、变更申请 的编号,变更申请的评估和审核,由提出变更申请的部门负责人召集受影响的各部门负责人进行评估，审核。质量管理部必须参与,审核的内容包括：对申请的客观评价（同意或不同意）；实施计划；产生产费用、产品成本的增加或降低；变更起用前是否需到药监部门备案或经批准。,变更申请的批准,在各相关部门评估、审核后，受权人给出审核评估意见，对无异议的变更申请进行批准。对有异议的变更申请综合评估，必要时再次召开评估、审核会议，最终由受权人做出是否批准的结论，不批准的变更申请由变更控制专人归档，同时将不批准的意见反馈给申请部门或申请人。,变更实施前的准备、研究工作, 对变更前、后产品进行研究，证明变更后产品的重要理化性质和指标是否与变更前一致； 工艺验证研究； 进行变更后产品的加速稳定性试验研究，包括与变更前的产品稳定性做出比较； 进行变更后产品的长期稳定性考察； 制定新的管理制度； 修订现有的管理制度； 对员工进行培训。,同时应该注意到，产品某一项变更往往不是独立发生的。例如（1）生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更（2）处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准的变更，或同时伴随着药品包装材料的变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。在特殊情况下，还可能需要考虑进行有关生物学的研究工作。,变更的备案和批准,企业内部的批准：除了对药品质量无影响的类变更由部门负责人批准外，其它变更均需由质量受权人批准后实施，包括、类变更在完成申报工作，取得药品监督管理部门的批准后也必须经过质量受权人确认才可以在企业内部实施变更。,药品监管部门的备案或批准：对二、三类变更，根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门备案。 药品注册管理办法附件4中，详细规定了需要到不同药品监督管理部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型 ,变更跟踪、评价和实施,各部门的实施计划完成后应书面报告质量管理部,变更控制专人对各部门实施计划的完成情况进行追踪,实施计划完成后由质量管理部负责人评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响,不需要到药品监督管理部门备案或批准的对药品质量有影响的类变更,在实施计划完成后由质量管理部评价是否达到预期的效果，以及对产品质量或质量管理体系产生的影响。受权人根据质量管理部对实施效果的评价，批准或否决变更。在得到该受权人的批准后，在企业内部才可以实施变更。,对于需要到药品监督管理部门备案或由要由其事先批准的变更申请（补充申请）,在企业完成相应的研究工作、并在备案工作完成后或得到药品监督管理部门的批准后，报受权人备案。在得到该受权人的确认后，在企业内部才可以实施变更。,变更的反馈,变更的归档,变更控制专人应将变更申请和变更的批准情况、变更实施的情况及时反馈给相关部门或人员。,所有的被批准实施的变更或被否决的变更文件，以及相关的资料均由变更控制专人归档。,六、案例 go,案例1：检验方法改进,某制药公司成品的检验方法，QC人员在用分光光度计方法测定产品浓度检验项目时，为了便于检验操作将稀释液由原先的吐温和氯化钠稀释液改为注射水。随后在成品检验时，经常出现含量不合格情况。 检验方法的变化 注册标准的复核 SOP的更新 方法验证 go,案例2：新供应商增加,某公司现在使用的胶囊在稳定性考察中出现溶出度检验不合格情况，决定更换胶囊供应商，采购部门随即根据公司管理层要求，向已取消供应商资格的另一家供应商采购。供应商的评估（资质、小试、中试、现场审计）稳定性试验考察合格供应商评定工艺验证go,案例3：生产场地调整,某生产车间，在进行现场管理改进活动中，为了简化工作流程，提高生产效率，决定将对目前，现有生产布局进行局部调整。特别是将包装工序的生产地点搬移到目前的中间产品暂存区进行。设施资料完善SOP修订部分设备验证人员培训go,案例4：设备改进,某企业为了降低生产成本，减少进口模具采购费用，决定对铝塑包装机上的加热板、热封成型辊进行国产化。经过当地一家企业研制，开发的加热板、热封成型辊拿到企业，经简单的测试后，没有发现问题，就决定在第二天的正式生产中使用，通过一段时间的试验，发现国产的模具在使用上还是有进口模具有一定的差距。设备验证工艺验证预防维修SOP、批记录更新 go,案例5 （实践） ：水系统增加用水点,用水的目的与水质标准的符合性增加用水点对风险评估对原有系统的影响对环境区域的影响GMP法规的评估项目实施方案的评审验证的实施SOP的修订监测运行操作培训采购生产的影响的评估,谢 谢！,关注点,物流？人流？有无防止交叉污染的规定或措施？取样人员？取样工具？通过对企业的偏差处理和投诉，考察企业的质量管理系统的运行情况。通过对企业称量岗位的详细流程，找出潜在的交叉污染风险。是否在同一房间同时称量不同的原辅料？工作服上是否沾染物料？有何措施等内容,通过对企业湿热灭菌柜的流程和验证，找出潜在的风险。真空次数？通过对企业容器具间软管的摆放方式，找出问题。计算机系统验证问题房间记录问题,对制水的检查，研究水系统流程图，发现一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？对空调系统的检查，调出空调系统图，发现一些与实际不符合或改动的地方，改动的理由、是否验证？home,物料,未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准物料质量标准缺少鉴别和安全性指标砷盐、重金属、细菌内毒素重成品检验，轻物料检验未经取样的物料贴有取样证取样方法不规范含量等检验未做平行试验供应商审计流于形式，随意变更供应商无经质量部门批准的合格供应商清单 home,水系统,注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65以上循环未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素home,环境,采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证,设备,储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求 灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记