交感神经系统与B受体阻断剂【资料参考】.doc

交感神经系统与B受体阻断剂【资料参考】 交感神经系统与?-受体阻滞剂医学档案概要?交感神经系统?在高血压治疗循证医学证据?在冠心病循证医学证据?在慢性心衰循证医学证据?xx中国专家共识?倍他乐克缓释片中国研究?进展医学档案躯体性功能（动物性生命）躯体骨骼肌和感官活动功能。 内脏性功能（植物性功能）内脏活动体液循环、气体交换、物质吸收排泄。 动物界和植物界都存在的功能。 人体功能分类医学档案1.定义调节内脏功能的神经装置（与躯体神经分布不同），又称自主神经系统是指独立自主的神经系统。 这一命名也不确切，同时其还接受中枢神经系统的控制。 2.分类A交感系统B迷走（副交感）神经系统3.组成A中枢脊髓胸腰段（胸1腰2-3）副交感神经a脑干到交感神经核b脊髓骶部（侧角）B传入神经C传出神经a节前b节后植物神经系统医学档案A.分布广泛全身几乎所有的内脏器官都受其支配。 例如皮肤、肌肉内血管，一般汗腺、竖毛肌、肾上腺髓质只受交感神经支配。 副交感神经分布比较局限。 B.反应弥散交感神经节前纤维在神经节内与数十个神经元发生接替，刺激时，引起广泛的节后纤维兴奋。 副交感神经相反，反应局限（1:1接替）C.活动广泛交感神经活动往往不会只波及个别神经，而是整个系统参加。 D.反应选择性反射反应时，各部位交感活动有差别。 例失血后10分钟内，交感兴奋，心脏活动增强腹腔内血管收缩，其它反应不明显。 E.持久性植物神经对外周效应器作用具有持久的紧张性。 交感神经系统的特点医学档案交感神经兴奋分泌的神经递质肾上腺髓质-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素a a1a2?1?3?2交感神经介质及相应受体交感神经递质作用的受体医学档案心脏（窦房结、房室结、心房心室） 1、2增加心率、加快传导速度、增加收缩力、传导速度和心室自律性动脉、静脉2扩张血管骨骼肌2扩张血管，增加收缩力肝脏2分解和合成糖原胰腺（细胞）2分泌胰岛素和高血糖素脂肪细胞1分解脂肪支气管2扩张支气管肾脏1分泌肾素神经末梢2促进去甲基肾上腺素的释放甲状腺2T4T3转化11和22受体的分布和介导的生理作用医学档案?1受体?2受体心脏兴奋(正性变时、变力)骨骼肌血管扩张肠管抑制支气管扩张脂肪分解糖酵解?心脏的?受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型?1和?2受体共存于心肌组织中，其中?1受体占75%，遍布整个心脏，?2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了?2受体更多地参与心率和心律的调节?11及?22受体作用的比较医学档案交感亢进分类?交感神经系统的活性高低分类1.交感激活心率增快2.交感过度激活高交感性心血管疾病3.交感风暴反复发作恶性心律失常和猝死?根据交感激活时间分类1.急性快速心律失常、ACS2.慢性心衰、高血压医学档案交感神经系统激活的危害?心脏电活动不稳定?动脉粥样硬化加重?加速粥样斑块破裂?促进血栓形成?加重心脏重构左室肥厚等医学档案心脏电活动不稳定中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强，减低室颤阈值常表现为:?快速心律失常室性和室上性?猝死心率增快电不稳定交感神经系统激活的危害医学档案动脉粥样硬化加重交感神经激活心理社会应激血压心率?内皮细胞损伤?血小板活化，生长因子释放?血管壁通透性增加?胆固醇积聚增加平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展医学档案00.51斑块面积mm2社会关系稳定下属支配者心理社会应激和受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响-Cynemolgus MonkeysKaplan et al.Circulation1987;76:1364-1372.Kaplan&Manuck.Ann NY AcadSci1999;896:145-161.p0.05心理社会应激社会关系稳定心理社会应激00.51心理社会应激受体阻滞剂普萘洛尔p0.05心理社会应激医学档案交感激活性心血管病?高交感性心血管疾病心律失常冠心病（心绞痛、心梗）心力衰竭高血压肥厚型心肌病二尖瓣脱垂?二尖瓣脱垂?夹层动脉瘤?QT延长综合征?二尖瓣狭窄?肌桥?儿茶酚胺多型室速?Brugada医学档案交感亢进的治疗受体阻滞剂ACEI镇静交感神经节切除医学档案Oestlund-Lindqvist A-M et al Arterioscler1988;8:40-45持续静脉灌注去甲肾上腺素，可发生明显动脉粥样硬化（A A）对照组美托洛尔治疗组A动脉粥样硬化B正常对照高血压冠心病医学档案高血压与动脉粥样硬化密切相关动物实验美托洛尔可显著减轻兔的动脉粥样硬化程度。 人类研究BCAPS发现小剂量美托洛尔（25mg/d）3年预防性治疗，颈动脉内膜中层厚度显著小于安慰剂组，且总死亡率与所有冠脉事件发生率也显著低于安慰剂组。 EIVA研究他汀+美托洛尔他汀+安慰剂结果美托洛尔组IMT增长明显抑制（P00.001）高胆固醇血症患者33年医学档案倍他乐克降压的一级预防试验（MAPHY）多中心随机、开放、对照、平行组研究11国66家医院参加（1975年设计，1987年终止）3234例4064岁男性门诊高血压患者美托洛尔组（平均174mg/d）利尿剂组（氢氯噻嗪46mg/d or苄氟噻嗪4.4mg/d）治疗目标DBP95mmHg（可加其他降压药）随访平均4.16年（至少842天或随访至死亡）医学档案一级预防-MAPHY利尿剂美托洛尔p=0.028随访时间，年5100累计死亡数90500累计死亡数50400207030xx总死亡率心血管猝死利尿剂美托洛尔p=0.017随访时间，年5100Olsson Get alAm J Hypertens1991Wikstrand Jet alJAMA1988危险性降低22%危险性降低30%医学档案一级预防MAPHY致死性非致死性事件(至首次事件发生时间)冠脉事件累计事件数1604002060100801xx05100卒中事件危险性降低24%利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间，年Wikstrand et al,Hypertension1991;17;579-88医学档案?受体阻滞剂在心律失常中的应用室颤突然发生电转复静脉倍他乐克恢复窦性心律预防室颤复发升高室颤阈值抗缺血抗心律失常+医学档案慢性快速性心律失常口服倍他乐克100-200mg/日急性快速性心律失常静脉给药A.心率过快、血液动力学不稳定快速完全阻断0.2mg/kg B.心率较快、血液动力学尚稳定快速不完全阻断小于0.2mg/kg（215mg）9医学档案给药方法简单、易行1）负荷剂量5mg5min静推间隔5-20min5mg5min静推间隔5-20min5mg5min静推间隔5-20min紧急情况时5mg3min静推间隔7min5mg5mg负荷剂量约为0.2mg/kg（与以前应用的心得安剂量一致）A B静脉倍他乐克的应用方法555医学档案AR阻滞剂(-)(-)其他作用G蛋白cAMP(-)K+Ca2+AR Ca2+Na+AR激动剂儿茶酚胺蛋白激酶A(-)(-)AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流K+外流Ca+内流类似IV类药类似I类药类似III类药医学档案?受体阻滞剂治疗心律失常的机制治标治本广泛的离子通道作用中枢性抗心律失常作用特殊情况下的特殊作用提高室颤阈值降低猝死抗血小板聚集抗动脉硬化抗高血压抗缺血改善心功能治本治标医学档案提高室颤阈值降低猝死1)室颤阈值升高60%802)降低心率减少猝死、室颤（发生前均有心率增快）3)心电活动稳定4)中枢性阻断交感神经，使交感神经减弱，使迷走神经作用增强?受体阻滞剂是唯一被证实的可降低猝死的药物，其他药物不能替代代?受体阻滞剂在心律失常中的应用医学档案?-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope&Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有Kendall MJ.Am JCardiol1997,80(9B):15J-19J医学档案?-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低无Norwegian StudyGroup噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总)美托洛尔中有Kendall MJ.Am JCardiol1997,80(9B):15J-19J医学档案肥胖高胰岛素血症交感张力结构性肥厚应激收缩力心输出量=高血压自动调节外周阻力早期原发性高血压致病因素肾素Ang-II医学档案Schlaish MPHypertensionxx;43:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋BP107/58BP148/102ECG MSNABP(mmHg)B A15010050p0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NT EHA8006004002000Total bodyNE spillover(ng/min)Cardiac NE spillover(ng/min)Ronal NEspillover(ng/min)B8060C40xx50xx50100500NT EHNT EHNT EH正常人高血压交感激活性心血管病及治疗高血压时交感活性增加医学档案Schlaich MPCirculationxx;108:560高血压交感活性增加的危害去甲肾上腺素释放增加交感活性与左室重量A7060504030xx0HEART Cardiac NEspillover(ng/min)NT EH-EH+100806040200MSNA(burals/105heartbeaths)MSNA NTEH-EH+250xx50100500B CKIDNEY NTEH-EH+Renal NEspillover(ng/min)200A1601401xx0806040200Left VontilcularMiss inder(g/m2)200C1601401xx0806040200Left VontilcularMiss inder(g/m2)200D1601401xx0806040200Left VontilcularMiss inder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNE Spillover(ng/min)0xx0060080010001xx400Whole BodyNESpillover(ng/min)1801601401xx0806040200Left VontilcularMiss inder(g/m2)B050100150xx50Reral NESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0.50;p0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p0.001r=0.50;p0.01100r=0.41;p=0.054左室肥厚医学档案?受体阻滞剂抗高血压的优势与地位 1、MAPHY研究显示美托洛尔优于利尿剂，且前者对吸烟人群仍有显著效果。 2、斯德哥尔摩研究美托洛尔比利尿剂更能显著降低心梗后、高血压患者的再梗死、卒中、冠脉搭桥与死亡的危险 3、2型糖尿病合并高血压者获益更大，使AMI后高血压者长期死亡率下降35%，使合并心衰高血压患者死亡率下降,39%故有各种并发症的高血压患者?-受体阻滞剂为首选药物或合并用药的组成部分。 医学档案?1970s以来广泛用于治疗高血压?1984年JNC首次推荐(Arch InternMed1984,144:1045)?18年来各权威机构屡屡推荐1993年美国JNC-V(Arch InternMed1993,153:154）1997年美国JNC-VI(Arch InternMed1997,157:2413）1999年WHO/ISH（JHypertens1999,17:151）1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊2000,2:3）英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南受体阻滞剂是治疗高血压初选和维持药物医学档案利尿剂?-阻滞剂ACE抑制剂ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭?心肌梗死后?冠心病高危?糖尿病?慢性肾病?预防再发中风?The JNC7Report.JAMAxx,289 (19):2560-2572Hypertensionxx,42 (6):1206-1252抗高血压药物JNC7强适应证医学档案?受体阻滞剂在高血压治疗中的地位（xx年）新的发现 1、交感N.兴奋性增强是早期高血压的重要致病因素，其中2/3病人先有心率增快。 2、交感N.兴奋早于肾素血管紧张素系统激活。 3、交感N.兴奋出现于心血管事件链的每个发展阶段。 欧洲心血管学会指南（xx年）适应证推荐强度证据水平 一、控制血压A 二、心梗后伴缺血、A心动过速、心力衰竭医学档案?受体阻滞剂在高血压治疗中的强适应征为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者、心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速室上性心律失常，也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者。 虽然，有一系列临床研究对比了?受体阻滞剂与其它新型的降压药物，且多数研究结果提示新型降压药物可能优于传统?受体阻滞剂，但是需要注意的是这些研究中比较的是水溶性的?受体阻滞剂阿替洛尔与新型降压药物，而且在死亡率终点没有达到统计学差异。 ?受体阻滞剂治疗高血压?受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识，xx年11月医学档案由于高血压交感神经系统激活先于肾素血管紧张素系统的激活因此治疗高血压时在阻断RAS之前，阻断交感神经活性可能更为合理对于无并发症的高血压患者，受体阻滞剂可在ACEI或ARB之前应用医学档案CIBIS III猝死统计Reported byDr.Ronnie Willenheimer,xx-09-06xxWCC/ESC临床试验医学档案哪些高血压患者需要特别考虑受体阻滞剂?心梗后患者?糖尿病患者?左心室肥厚患者?左心室功能不全患者?心衰患者?室上性和室性心律失常医学档案xx年最新英国高血压指南新诊断高血压的药物选择新的ABCD治疗组合A ACEI（如果不能耐受ACEI时使用ARB）C CCBD利尿剂黑人的定义非洲裔和加勒比海裔，而不是混合种族、亚洲或中国人新xx年相关热点医学档案英国临床优化研究所（NICE）和高血压学会（BHS）发布的xx年更新版的成人高血压管理指南指出受体阻滞剂不再是治疗原发性高血压的一线用药，特别是55岁的老年患者。 依据Lancet于xx年10月29日Lindholm荟萃分析（127879例18项）受体阻滞剂（其中14项研究阿替洛尔，5项研究使用普萘洛尔，3项研究使用美托洛尔）。 结果表明受体阻滞剂发生卒中的危险比接受其他降压药物（CCB、利尿剂和ACEI）治疗的患者高16%；但与服用安慰剂或未经治疗的患者相比，受体阻滞剂可使患者发生卒中的危险降低19%。 NICE对受体阻滞剂的建议不再将受体阻滞剂用作高血压的常规初始治疗用药。 但对部分年轻患者仍考虑使用，特别是对仍有生育可能的妇女；对交感神经过度兴奋的患者；对有ACEI或ARB不耐受或有使用禁忌证的患者。 医学档案阿替洛尔(n/N)安慰剂(n/N)相对危险(固定)(95%CI)权重t(%)相对危险(固定)(95%)全因死亡率Dutch64/73258/74114.611.12(0.79-1.57)HEP60/419269/46516.580.97(0.70-1.33)MRC Old167/1102315/221353.091.06(0.90-1.27)Test51/37260/34815.720.80(0.56-1.12)总计26253767100.001.01(0.89-1.15)总事件数:342(阿替洛尔).507(安慰剂)异质性测试y:X2=2.63.P=0.45心血管死亡率Dutch41/73233/74113.661.26(0.80-1.97)HEP35/41950/46519.740.78(0.51-1.17)MRC Old95/1102180/221349.831.06(0.84-1.34)Test34/37239/34816.780.82(0.53-1.26)总计26253767100.000.99(0.83-1.18)总事件数:205(阿替洛尔).302(安慰剂)异质性测试:X2=3.51.P=0.32心肌梗死Dutch45/73240/74118.181.14(0.75-1.72)HEP35/41938/46516.471.02(0.66-1.59)MRC Old80/1102159/221348.341.01(0.78-1.31)Test29/37236/34817.010.75(0.47-1.20)总计26253767100.000.99(0.83-1.19)总事件数:189(阿替洛尔).273(安慰剂)异质性测试:X2=1.80.P=0.67卒中Dutch52/73262/74123.240.85(0.60-1.21)HEP20/41934/46513.940.57(0.34-0.96)MRC Old56/1102114/221333.600.84(0.62-1.14)Test81/37275/34829.231.01(0.77-1.33)总计26253767100.000.85(0.72-1.01)总事件数:209(阿替洛尔).310(安慰剂)异质性测试:X2=3.74.P=0.29阿替洛尔获益安慰剂获益0.52.00.71.01.5Carlberg BLancetxx;364:1684阿替洛尔与安慰剂比较治疗高血压卒中总死亡率急性心梗心血管死亡率医学档案各类降压药的强制适应证（JNC7）强制适应证利尿药?-阻滞剂ACEI ARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭?心肌梗死后?冠心病高危?糖尿病?慢性肾病?预防再发中风?医学档案xxESH/ESC高血压指南-ARB的适用范围增加至8种ARB适用范围增加至8种种?心衰?心梗后?糖尿病肾病?蛋白尿/微量蛋白尿?左室肥大?房颤?代谢综合征?ACEI导致咳嗽医学档案降压药的联合使用ACEI/ARB与噻嗪类利尿剂和钙拮抗剂联合为优化的降压方案-受体阻滞剂-受体阻滞剂ACEI噻嗪类利尿剂钙拮抗剂ARB医学档案?-阻滞剂在心血管事件链的每个阶段都能发挥有效的治疗作用危险因素动脉粥样硬化和LVH心梗心肌重塑左室扩张CHF心脏疾病终末期死亡MAPHY UKPDSISIS1BHAT ect.CAPRICON MERIT-HF CIBISCOPERNICUS医学档案个人的看法在无并发症的高血压患者治疗中，阿替洛尔不作为首选；对心肌梗死后及合并冠心病、慢性充血性心力衰竭以及交感活性增高的患者应使用有阳性临床证据的受体阻滞剂；受体阻滞剂是一类异质性药物，不同受体阻滞剂具有非常不同的特点，如脂溶性和水溶性、心脏选择性和是否具有内在拟交感活动等，将性质不同的药物放在一起进行荟萃分析，影响了结论的科学性、客观性；一些比较新的受体阻滞剂如比索洛尔、卡维地洛等均未包括在Lindholm荟萃分析中。 长期疗效还需要相关试验结果证明。 医学档案xx年3月在土耳其召开的高血压防治讨论会上,与会专家讨论了Lindholm等的荟萃分析,并达成如下共识:?1.凡属无合并症的高血压患者,可将受体阻滞剂用作二线药物;?2.心肌梗死后、心绞痛及心力衰竭的高血压患者必须用受体阻滞剂;?3.对新发高血压患者,要避免用阿替洛尔,但可改用卡维地洛、比索洛尔和美托洛尔。 医学档案Framingham研究各种心血管死亡随心率增快而增加Gillman MWet al.Am HeartJ.1993Apr;125 (4):1148-54.Framingham研究5209例男性随访36年65不同心率(次/分)65-7475-8485+冠心病心血管事件所有原因60504030xx0发生例数发生例数(1000人/2年)医学档案Paolo Palatini:Heart RateP6心率增快与急性心梗发生相关10000例以色列男性公务员随访5年807060504006190100不同心率(次/分)心梗发生例数心梗发生例数(10000人/5年)医学档案1.脂质软斑块，表面纤维帽变薄，外形不规则偏心性病变，受血流冲击易于破溃。 2.管腔内压力增加容易破裂，甚至自然破裂3.高脂血症损害内皮细胞、血管紧张素水平增高、交感激活等因素都增加斑块破裂4.交感神经活动周期性的变化晨6时致午间12时活性增高，增加心率，血压及心肌收缩力，冠状动脉内压力和应切力增加，易使斑块破裂加速粥样斑块破裂1.血小板数量增加2.激活凝血系统交感神经系统激活促进血栓形成血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集血栓形成高血压交感激活导致心肌肥厚心室扩大心肌梗死交感激活使心腔构型改变，易形成室壁瘤心肌重构医学档案动脉粥样硬化并发症斯德哥尔摩高血压人群心梗后研究124060%安慰剂(+利尿剂)p0.01美托洛尔CR/XL2436月份20累计发生率主要并发症再梗死卒中冠脉旁路截肢死亡Olsson etal,Acta MedScand1986;220:33-38医学档案-保护伴高血压的2型糖尿病患者受体阻滞剂/非糖尿病受体阻滞剂/糖尿病无受体阻滞剂/非糖尿病无受体阻滞剂/糖尿病生存者(10%)时间（天数）10090800060120180240300360医学档案Sawicki PTJ IntMedxx;250:11受体阻滞剂治疗缺血性心脏病的合并糖尿病患者非常有效研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验3658MIAMI研究1250ISIS研究1522Malmberg etal.2969急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）Gundersen etal.3463Kjekshus etal.4956BHAT研究2535医学档案?阻滞剂在糖尿病患者中应用的观念转变实验发现 1、交感神经激活常先于糖代谢紊乱; 2、糖尿病患者静息心率要比无糖尿病者快10bpm左右; 3、静息心率增快是糖尿病患者发生心血管并发症与死亡率增高的强预报因素。 临床研究糖尿病患