改善紫杉醇药效问题方法.ppt

改善紫杉醇药效问题方法 之文献综述讲解 Page 2 单击此处添加标题 Page 3 简要回顾 紫杉醇水溶性差 药物输送体系 Page 4 文献介绍 PaclitaxeldrugdeliverysystemsExpertOpin DrugDeliv 2013 10 3 325 3402012 4 869 Page 5 文献介绍 Page 6 文章重点 紫杉醇是治疗癌症最有效的广谱化疗药物之一 然而由其水溶性差 严重的副作用限制了紫杉醇的临床应用有几种紫杉醇给药系统已经得到批准 如Abraxane 白蛋白结合紫杉醇纳米 lipusu 紫杉醇脂质体注射液 和Genexol PM 聚乳酸聚乙二醇胶束PTX 紫杉醇的前体药物 PTX化学衍生物 和其他纳米给药系统 PTX物理包封 的发展有望替代有毒辅料聚氧乙烯蓖麻油 通过改变药物的药代动力学和生物分布显著增加药物疗效先进的药物输送系统 如胶束 脂质体 可生物降解固体聚合物纳米粒子 纳米水凝胶和树枝状聚合物 已经展开深入研究 以实现缓释 可控和靶向的PTX给药系统 Page 7 可生物降解聚合物纳米 涵盖内容 介绍 观点 Page 8 Introduction 文章目的 研究现状 存在的问题 临床应用和发展历史 从SLNs DES等八个角度进行介绍最新进展 NPs Lipusu Genexol PM等性能良好的PTX前药和给药系统 治疗卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌等十几种癌症 Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌 1994批准用于乳腺癌 水溶性差 非特异性 佐药的毒副作用 临床应用和发展历史 治疗卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌等十几种癌症 Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌 1994批准用于乳腺癌 临床应用和发展历史 存在的问题 水溶性差 非特异性 佐药的毒副作用 存在的问题 研究现状 NPs Lipusu Genexol PM等性能良好的PTX前药和给药系统 研究现状 文章目的 从SLNs DES等八个角度进行介绍最新进展 文章目的 临床应用和发展历史 临床应用和发展历史 治疗卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌等十几种癌症 Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌 1994批准用于乳腺癌 临床应用和发展历史 临床应用和发展历史 治疗卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌等十几种癌症 Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌 1994批准用于乳腺癌 临床应用和发展历史 临床应用和发展历史 治疗卵巢癌 乳腺癌 非小细胞肺癌等十几种癌症 Taxlo1992年被FDA批准用于卵巢癌 1994批准用于乳腺癌 临床应用和发展历史 Page 9 前药 前药 前药 基于大分子型前药 刺激响应型前药 靶向型前药 穿过药物屏障型前药 联合用药型前药 可解决PTX低溶解 低渗透 口服吸收差 不稳定 无靶向等问题通过化学键相连 重复性好 质量可控 大分子前药可实现自组装 Page 10 血脑屏障口服胃肠道吸收屏障 联合或多功能前药 热敏PH敏感光响应 透过屏障型前药 刺激响应型前药 聚乙二醇 嵌段 聚天冬氨酸 酰肼N 2 羟丙基 甲基丙烯酰胺聚合物超支化聚醚酯聚乙二醇肝素 基于大分子型前药 靶向型前药 联合用药型前药 多糖肿瘤特异性抗原过度表达的受体腺病毒 Page 11 基于大分子型前药 基于大分子型前药可以提高药物的代谢动力学参数 通过EPR效应促进肿瘤组织对药物的吸收 Page 12 基于大分子型前药 大分子型前药 7 mPEG5000 succinyloxymethyloxycarbonyl PTX 聚谷氨酸 PGA PTX OPAXIOTM 到目前为止最为成功的前药 N 2 羟丙基 甲基丙烯酰胺 HMPA 结合PTX Heparin PTX 亲水性超支化聚醚酯 HPEE PTX AUC为PTX的四倍 可降解 安全性高于PTX 水溶 可实现三倍于PTX的有效载量 140 180nm琥珀酰肝素PTX 增强靶向选择性 50 120nm 耐受剂量三倍于PTX 在小鼠体内 可根治一些肿瘤 Page 13 Page 14 亲水性超支化聚醚酯 HPEE PTX Page 15 刺激响应型前药 种类 PH敏感 还原性敏感 酶敏感 光敏感 非树枝状前药 树枝状前药由两种不同的连接基团组成 酯和二硫键 三嗪树枝状 PH敏感 酯键 酰胺键的水解 O N分子内酰基转移酶敏感 以氨基酸或多肽为连接臂 酶的水解作用 树枝状结构 可实现不同靶向 成像和治疗成分的同时承载 二硫键可与内源性还原剂作用 断裂 使胞内药物浓度高于血管药物浓度1000倍 Page 16 靶向型前药 靶向型前体 过度表达的受体或配体肿瘤组织亲和性成分 GLUTs特异性抗原 多糖结合前药 EPR效应被动靶向和整合素主动靶向 如 v 3抗原PGA PTX E c RGDfK 2 腺病毒增强靶向性 降低毒性 腺病毒纳米粒 在肿瘤细胞过度表达 多糖可增强水溶性和靶向性 单克隆抗体 PTX 抗表皮生长因子受体抗体MAD PTX Page 17 多糖结合前药 多糖结合前药 EMC Arg Ser Ser Tyr Tyr Ser Leu PABC PTX EMC epsilon maleimidocap roylPABC p aminobenzyloxycarbonyl maleimide PTX Arg Ser Ser Tyr Tyr Ser Leu PABC 断键部位由前列腺特定抗原切断 Developmentofanovelprodrugofpaclitaxelthatiscleavedbyprostate specificantigen aninvitroandinvivoevaluationstudyEurJCancer201046 18 Page 18 腺病毒纳米粒 腺病毒纳米粒 无修饰纳米粒 腺病毒介导紫杉醇纳米粒叶酸等修饰的纳米粒1 叶酸 腺病毒 琥珀酸酐 PTX FA Ad Suc PTX 2 叶酸 腺病毒 ICG02 谷氨酸 PTX FA Ad ICG02 Glu PTX 叶酸修饰可以增强MDA MB 23荷瘤小鼠肿瘤靶向性 延长滞留时间 Page 19 穿过药物屏障型前药 穿过药物屏障型前药 二十二碳六烯酸 紫杉醇 DHA PTX 共轭亚油酸 紫杉醇 CLA PTX DHA为人体必需脂肪酸 容易被肿瘤细胞吸收 药物分布时间长 耐受性好 抑制癌细胞增殖和血管生成增强PTX的抗肿瘤作用 促进药物穿过血脑屏障 Page 20 联合用药型前药 紫杉醇与阿霉素联合用药 肿瘤组织内半胱氨酸蛋白酶过度表达 可释放药物 前药体积大 水溶性高 Page 21 混合前药胶束 Page 22 聚合胶束 聚合胶束 超分子核 壳结构纳米颗粒 生育酚琥珀酸PTX疏水改性壳聚糖胶束 cs tos NK105 PTX 脱氧胆酸 N O 羟乙基壳聚糖胶束 DHC Genexol PM Nanoxel PM 20 430nm 以聚天冬氨酸为亲水部分 203nm 可开发为口服给药系统载药量高 封装性好 最大耐药量可提高三倍 提高药物分布浓度 未来 多功能胶束有望解决肿瘤耐药性 降低副作用 mPEG PLA PTX 已进入临床 期实验 MPEG PDLLA装载多烯紫杉醇 Page 23 靶向胶束 两性聚合物 水溶性嵌段 脂溶性嵌段 脂溶性药物 自组装 连接抗体 Page 24 生育酚琥珀酸酯疏水改性壳聚糖 CS TOS 该聚合物在水性介质中自行聚合 临界胶束浓度为5 8 10 3mg ml 平均粒径约78nm 紫杉醇被包埋在分子或无定形状态的胶束 体外细胞毒性和溶血作用研究发现此递送系统的有效性和安全性 生育酚琥珀酸酯 羧甲基壳聚糖 碳二甲胺 EDC Page 25 脂质体 脂质体按照不同的直径大小以及内囊数目可分为以下几种类型 直径小于100nm的小单层脂质体 smallunilamellarvesicles SUV 直径大于100nm的大单层脂质体 largeunilamellarvesicles LUV 多层同心的多层脂质体 multilamellarvesicles MLV 非同心多囊泡脂质体 multivescularliposomes MVL 等 Page 26 脂质体 脂质体 Lipusu第一个紫杉醇脂质体注射液 LEP ETU由1 2 二油酰锡 丙三基 3 胆碱磷酸 DOPC 和胆固醇 双磷脂酰甘油摩尔比比例 90 5 5 EndoTAG 11 2 二油酰 三甲基铵 DOTAP DOPCandPTX摩尔比 50 47 3 聚电解质包覆脂质体组成的PTX阴离子聚丙烯酸涂布PTX 阳离子脂质体 Page 27 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒 SLN 的研究起始于20世纪90年代 其是新型的亚微粒胶体给药系统 是一种以室温下为固态的天然的或合成的脂质或类脂 1 提高对水溶性抗癌药物的包封率2 改进药物的控释速率和释放程度3 避免SLN被网状内皮系统清除 Page 28 固体脂质纳米粒 固体脂质纳米粒 SLNs 泊洛沙姆F68F68 SLN Brij78 聚氧乙烯20硬脂基醚 SLN SLN作为药物制剂克服P gp介导的多药耐药 MDR 羟丙基 环糊精紫杉醇固体脂质纳米粒 Page 29 生物降解聚合物纳米粒子 生物降解聚合物纳米粒子 d 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯 TPGS 乳化聚D L 乳酸 共 乙醇酸 PLGA 包合物 TPGS b PCL ran PGA 两分子嵌段共聚物纳米载体 Page 30 Page 31 树枝状大分子 树状大分子作为药物载体具有大容量的有效载荷 可结合不同的靶向 成像或小颗粒尺寸 直径2 10nm 具有治疗作用的成分 成为多功能的输送体系 通过EPR效应促进药物在实体肿瘤部位的积累 Page 32 胶束洗脱支架 DES 治疗部位 血管 动脉粥样硬化 治疗手段 植入药物 抑制血管再狭窄 存在的问题 血管病变部位药物浓度低 解决途径 DES紫杉醇可抑制平滑肌细胞的迁移和增殖 PEC 紫杉醇支架具有缓释作用 较好的生物相容性 TPGS 乳化PLGA PTXNPs 有望成为第三代血管支架 Page 33 纳米水凝胶 水凝胶系统是一种常用局部给药系统 广泛用于局部抗肿瘤药物 局部药物浓度高 降低治疗带来的全身性副作用如 热敏 CLA 耦合泊洛沙姆水凝胶透明质酸 HA 原位交联水凝胶 提高药物腹腔潴留时间和疗效 多响应纳米水凝胶 单甲基低聚乙二醇酯 OEGA 和含有丙烯酸单体 2 5 5 二甲基 1 3 二杨杂环己烷 2 氧基 丙烯酸乙酯 DMDEA 双 2 丙烯酰氧基 二硫交叉连接的细乳液聚合物 PTX包埋在凝胶和酸中 DTT刺激诱发装载的PTX快速释放 Page 34 ExpertOpinion 虽然纳米药物 Abraxane Genexol PM Lipusu 的可行性已经得到证明 但安全性仍然是个值得注意的问题 在纳米药物毒性研究未取得重大进展之前 不会有明确的答案 一般来讲 相对于不可降解的载体 生物降解载体更具有安全性 PTX给药系统研究的前沿领域在口服给