药剂：芳酸与其酯类药物分析

第五章芳酸及其酯类药物的分析 知识目标和能力目标 1 知识点了解芳酸类药物的分类方法 熟悉苯甲酸类典型药物的鉴别方法 掌握苯甲酸类典型药物的含量测定原理 2 能力要求学会苯甲酸类典型药物的鉴别操作 能够进行苯甲酸类药物中典型药物的含量测定操作 醇羟基 酚羟基 醇 酚 羧酸 芳酸 酯 游离羧基 游离羧基 胺 芳胺 伯氨基 芳伯氨基 本类药物的结构特征 共性 苯环 本类药物的游离羧基酸性比较强 可成盐或成酯 羧基 COOH 直接与苯环相连 如水杨酸类 苯甲酸类 或羧基为磺酸基或通过烃氧基与苯环相连 如其他芳酸类 其他取代基 如酚羟基 氨基 本章主要涉及三类药物 2 水杨酸类 如水杨酸 阿司匹林等药物 1 苯甲酸类 如苯甲酸及其钠盐 丙磺舒 泛影酸等 3 其他芳酸类 如布洛芬 氯贝丁酯 依他尼酸钠等 第一节苯甲酸类药物的分析 一 典型药物 羟苯乙酯 丙磺舒 pKa3 4 二 结构特点 母核 苯甲酸主要官能团 羧基 苯环 1 溶解性 游离的芳酸类药物 几乎不溶于水 能溶于乙醇 乙醚和氯仿等有机溶剂中 钠盐可溶于水 2 酸性 由于芳酸类药物的分子中具有 COOH 所以显弱酸性 可以与碱成盐 三 基本性质 3 三氯化铁反应4 分解性5 紫外吸收 在这类药物的分子中都具有苯环 所以具有紫外吸收 基本性质 苯甲酸碱性水溶液或中性水溶液 与三氯化铁生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀 二鉴别试验 一 与铁盐的反应 FeCl3反应 2 丙磺舒加少量氢氧化钠成钠盐后 在pH5 6的水溶液中与三氯化铁试液反应 即生成米黄色 二 分解产物的反应1 苯甲酸钠加硫酸 加热 不炭化 析出苯甲酸 在试管壁凝成白色升华物 2 丙磺舒含硫的药物的氧化反应丙磺舒与氢氧化钠熔融 分解生成亚硫酸 经硝酸氧化成硫酸盐 可显硫酸盐的反应 3 丙磺舒加热时可产生二氧化硫特臭 三 钠盐的鉴别反应1 焰色反应2 醋酸氧铀锌反应 四 其他鉴别方法 TCL UV IR CHP2005年版规定对苯 羟 布 丙 泛用IR鉴别 药品红外光谱集 对照图谱对照法 红外吸收光谱法 一 酸碱滴定法 1 直接滴定法 1 原理 利用游离羧基的酸性 以标准碱滴定液直接滴定 2 方法 滴定液 NaOH 0 1mol L 溶剂 中性乙醇指示液 酚酞 第四节含量测定 原理 NaOH 中性乙醇 酚酞 H2O 反应摩尔比1 1 产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂 3 注意事项 A采用中性乙醇做溶剂 目的 易于溶解样品B滴定过程中不断振摇C采用酚酞作指示剂 本品是弱酸 用强碱滴定时 化学计量点偏碱性 故选用在碱性区域变色的酚酞 1 双相滴定法定义 在水和与水不相溶的有机溶剂两相中进行酸碱滴定的方法 2 采用双相滴定法原因 A 滴定过程析出游离酸不溶于水 B 形成缓冲体系 使滴定终点突跃不明显 不利于终点的正确判断 同时吸附包埋未反应完全的样品 二 双相滴定法测定苯甲酸钠的含量 也可用于对氨基水杨酸钠含量测定 易溶于乙醚 易溶于水 甲基橙 酸性较强 水 乙醚 3 原理 4 测定方法在分液漏斗中进行有机相为乙醚 反应产物苯甲酸溶于此相 滴定剂 盐酸 0 1mol l 指示液 甲基橙注意 边滴边振摇 使反应产物苯甲酸随时溶于乙醚层 使反应进行到底 乙醚的作用 消除沉淀 终点清晰终点判断 在水层第二次呈现持续的橙红色即为终点 苯甲酸钠为芳酸碱金属盐 易溶于水 苯甲酸不溶于水 不利于终点的正确判断因此 利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质 采用双相滴定法 分出H2O层 置具塞锥形瓶乙醚层用H2O5ml洗涤 洗液并入锥形瓶加乙醚20ml 继续用HCl滴定 至水层显持续的橙红色 滴定前 苯甲酸钠甲基橙指示剂 呈黄色 pH3 1 4 4 红 黄 滴定中 苯甲酸钠 盐酸 苯甲酸 滴定终点 过量HCl 使指示剂变橙红色 乙醚相 水相 1 乙醚萃取的是什么 作用是什么 2 盐酸滴定的是什么 乙醚萃取反应产物苯甲酸 减少其在水中浓度 使反应向右进行到底消除沉淀 终点清晰 讨论 苯甲酸钠ChP 2010 取本品1 5g 精密称定 置分液漏斗中 加水25m1 乙醚50ml及甲基红指示液2滴 用HCl滴定液 0 5mo1 L 滴定 随滴随振摇 至水层显橙红色 分取水层 置具塞锥形瓶中 乙醚层用水5ml洗涤 洗液并入锥形瓶中 加乙醚20m1 继续用HCl滴定液 0 5mo1 L 滴定 随滴定随振摇 至水层显持续的橙红色 每1ml的HCl滴定液 0 5mol L 相当于72 06mg的C7H5NaO2 在中性条件下 可与三氯化铁试液反应 生成赭色沉淀的药物是A 水杨酸钠B 对氨基水杨酸钠C 乙酰水杨酸D 苯甲酸钠E 扑热息痛 双相滴定法可适用的药物为A 阿司匹林B 对乙酰氨基酚C 水杨酸D 苯甲酸E 苯甲酸钠 苯甲酸钠的含量测定 Ch P 2000 采用双相滴定法 其所用的溶剂体系为 A 水 乙醇B 水 冰醋酸C 水 氯仿D 水 乙醚E 水 丙酮 采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时 加入乙醚的目的是A 防止反应产物的干扰B 乙醚层在水上面 防止样品被氧化C 消除酸碱性杂质的干扰D 防止样品水解E 以上都不对 ThankYou 第二节水杨酸类药物的分析 知识目标和能力目标 1 知识点熟悉水杨酸类典型药物的鉴别方法 掌握水杨酸类典型药物的含量测定原理 2 能力要求学会水杨酸类典型药物的鉴别操作 能够进行水杨酸类药物中典型药物的含量测定操作 第二节水杨酸类药物的分析 典型药物结构 阿司匹林 对乙酰氨基酚 2 溶解性 游离的芳酸类药物 几乎不溶于水 能溶于乙醇 乙醚和氯仿等有机溶剂中 钠盐可溶于水 3 酸性 由于芳酸类药物的分子中具有 COOH 所以显弱酸性药用芳酸的这pKa在3 6之间 由于具有酸性 所以可以与碱成盐 4 紫外吸收 在这类药物的分子中都具有苯环 所以具有紫外吸收 基本性质 二鉴别试验 一 与铁盐反应1 水杨酸 对氨基水杨酸钠反应条件 弱酸性 pH4 6 反应现象 紫堇色 水解后能产生酚羟基的药物 可用FeCl3反应鉴别 2 阿司匹林 贝诺酯 紫堇色 水杨酸ChP 2010 鉴别 1 取本品的水溶液 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 间接 阿司匹林 贝诺酯阿司匹林ChP 2010 鉴别 1 取本品约0 1g 加水10ml 煮沸 放冷 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 二 水解反应 CH3COONa 三 重氮化 偶合反应芳香第一胺类鉴别反应 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 如贝诺酯 对氨基水杨酸钠 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构 在酸性溶液中 与亚硝酸钠液进行重氮化反应 生成的重氮盐与碱性 萘酚偶合产生橙红色沉淀 2 贝诺酯加酸水解后产生芳伯氨基结构 可进行重氮化反应 生成的重氮盐与碱性 萘酚偶合生成橙红色沉淀 四 其他紫外吸收光谱红外吸收光谱法 第三节特殊杂质检查 一 阿司匹林 ASA 合成工艺 oC 取供试品0 5g 溶液应澄清 用45 的碳酸钠试液10mL 二 杂质检查 1 溶液的澄清度 1 杂质来源 原料 合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯 水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等 限制无羧基的杂质 3 检查方法 2 检查原理 利用药物与杂质在溶解行为上的差异进行检查 2 游离水杨酸 SA 特殊杂质 1 来源 生产过程乙酰化不完全 未反应SA 贮存不当水解而产生的SA 2 检查原理 阿司匹林 硫酸铁铵 不反应 水杨酸 硫酸铁铵 紫堇色 与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较 不得更深 3 限量规定 原料0 1 阿司匹林片0 3 阿司匹林肠溶片1 5 阿司匹林栓3 0 二 对氨基水杨酸钠的杂质检查 一 合成工艺与间氨基酚杂质的产生未反应完全及脱羧产生的间氨基酚 易氧化生成棕色二苯醌型化合物 二 双相滴定法与原理原理 双相酸碱滴定法 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚 间氨基酚溶于乙醚 当然也溶于水 的性质 使二者分离后 在乙醚中加水适量 用盐酸滴定 控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量 检查方法取本品 研细 称取3 0g 置50ml烧杯 加熔融氯化钙脱水的乙醚25ml 搅拌 共提取三次 滤液加水10ml 甲基橙指示液1滴 用盐酸 0 02mol L 滴定 消耗盐酸量不得超过0 3ml 因被滴定液中存在两相 由此得名 检查方法双相滴定法 ChP2005 样品3 0g用乙醚提取 加入H2O 用HCl滴定液 0 02mol L 滴定 生成杂质 HCl 转溶入H2O相 甲基橙指示剂 滴定液不得过0 30ml 固醚 加水 甲橙指示剂 0 02mol LHCl滴定至终点 不得超过0 3ml 醚 间氨酚 水 间氨酚盐酸盐 样品3克 固 乙醚 脱水 提取3次 双相滴定法 对氨基水杨酸钠 甲橙指示剂 四含量测定 一 酸碱滴定法 1 直接滴定法 1 原理 利用游离羧基的酸性 以标准碱滴定液直接滴定 2 方法 滴定液 NaOH 0 1mol L 溶剂 中性乙醇指示液 酚酞 反应摩尔比1 1 原理 产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂 NaOH 3 注意事项 A采用中性乙醇做溶剂的目的 易于溶解样品 防止本品水解B滴定过程中不断振摇目的 防止局部碱度过大而促使其水解 C采用酚酞作指示剂 本品是弱酸 用强碱滴定时 化学计量点偏碱性 故选用在碱性区域变色的酚酞 水杨酸检查用此法 2 两步滴定法 适用于 阿司匹林片 阿司匹林肠溶片 稳定剂酒石酸或枸橼酸 水解产物水杨酸 醋酸 第一步 中和 酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸 NaOH 酒石酸钠枸橼酸钠水杨酸钠醋酸钠 注意 加中性乙醇溶解NaOH滴定液酒石酸等稳定剂 SA ASA均成为相应钠盐 第二步水解 反应摩尔比为1 1 NaOH 定量过量 中和后供试品液加定量过量NaOH 0 1mol L 水浴加热 即 第三步 测定 即 用H2SO4滴定液 0 05mol L 滴定剩余的碱 滴定结果用空白试验校正每1mLH2SO4滴定液 0 05mol L 相当于18 02mg的C9H8O4 优点消除了酸性杂质的干扰消除了酯键水解的干扰 3 含量计算 标示量 表示制剂中各成分含量的理论值 一般用标示量的百分值来控制制剂含量 公式通则为 标示量 实际测得含量 100 标示量 片剂含量测定结果的表示方法 含占标 片剂标示量 VTF 平均片重 100 供试品重 标示量阿司匹林含量由水解时消耗的碱量计算标示量 V0 V T F W平 100 M 标示量注意 上式中 V0 空白试验消耗硫酸体积 ml V 剩余滴定时消耗硫酸体积 ml M供试品片粉量 g W平 平均片重 g 阿司匹林片ChP 2005 取本品10片 精密称定 研细 精密称取适量 约相当于阿司匹林0 3g 置锥形瓶中 加中性乙醇 对酚酞指示液显中性 溶解后 振摇使阿司匹林溶解 加酚酞指示液3滴 滴加NaOH滴定液 0 1mol L 至溶液显粉红色 再精密加NaOH滴定液 0 1mol L 40m1 置水浴上加热15分钟并时时振摇 迅速放冷至室温 用硫酸滴定液 0 05mol L 滴定 并将滴定的结果用空白试验校正 每lml的NaOH滴定液 0 1mo1 L 相当于18 02mg的C9H8O4 例 取标示量为0 3g的阿司匹林片10片 称出总重为3 5840g 研细后称取0 3484g 按药典方法用两步滴定法测定其含量 消耗硫酸滴定液 0 05015mol l 23 84ml 空白试验消耗该硫酸滴定液39 88ml 求阿司匹林的含量为标示量的多少 99 41 直接滴定法两步滴定法 优点操作简便结果准确 避免了游离SA以及片剂中稳定剂的干扰 缺点游离水杨酸操作较复杂不合格时结果偏高 3 高效液相色谱法 适用于 阿司匹林栓剂 二 亚硝酸钠法本品具有芳伯氨基 在盐酸存在条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化反应 中国药典采用亚硝酸钠滴定法测定含量 详见第七章第一节 含量测定方法 Ch P2000 为 A 直接中和滴定法B 两步滴定法C 两者均可D 两者均不可阿司匹林片 B 阿司匹林原料药 A 阿司匹林栓剂 D 阿司匹林肠溶剂 B A 两步酸碱滴定法B 直接酸碱滴定法C 两者皆是D 两者皆不是1 苯甲酸钠的测定 D 2 盐酸的测定 B 3 酸碱滴定法 C 4 阿司匹林片的测定 A 阿司匹林加碳酸钠试液加热后 再加稀硫酸酸化 此时产生的白色沉淀应是A 苯酚B 乙酰水杨酸C 水杨酸D 醋酸钠E 醋酸苯酯 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应 要求溶液的pH值是A pH10 0B pH2 0C pH7 8D pH4 6E pH2 0 0 1 两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时 第一步滴定反应的作用是A 测定阿司匹林含量B 消除共存酸性物质的干扰C 使阿司匹林反应完全D 便于观测终点E 有利于第二步滴定 能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有A 苯甲酸钠B 水杨酸C 对乙酰氨基酚D 氢化可的松E 丙酸睾酮 采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时 被测组分与标准溶液的反应摩尔比为A 2 1B 1 2C 1 1D 3 1E 以上都不对 区别水杨酸和苯甲酸钠 最常用的试液是A 碘化钾B 碘化汞钾C 三氯化铁D 硫酸亚铁E 亚铁氰化钾 在中性条件下 可与三氯化铁试液反应 生成赭色沉淀的药物是A 水杨酸钠B 对氨基水杨酸钠C 乙酰水杨酸D 苯甲酸钠E 扑热息痛 用直接滴定法测定阿司匹林含量A 反应摩尔比为1 1B 在中性乙醇溶液中滴定C 用盐酸滴定液滴定D 以中性红为指示剂E 滴定时应在不断振摇下稍快进行 思考题 1精密称取阿司匹林0 4015g 加中性乙醇20ml溶解后 加酚酞指示液3滴 用氢氧化钠液 0 1021mol L 滴定 滴定终点时消耗22 78ml