胰岛素临床应用

1 糖尿病治疗中胰岛素剂型的选择及应用 2 主要内容 胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案 3 胰岛素的结构代谢及作用 1 胰岛素的结构 4 胰岛素的结构代谢及作用 2 人 猪 牛胰岛素结构区别 5 胰岛素的结构代谢及作用 3 胰岛素代谢胰岛素进入肝脏后 约半数被肝摄取并分解 余一半进入体循环 半衰期5 8分钟 胰岛素与其受体结合发挥作用 其受体广泛公布于各组织中 主要在肝脏 肌肉及脂肪组织 6 胰岛素的结构代谢及作用 4 胰岛素生理作用在肝脏 促进肝糖原合成 阻止肝糖原分解 抑制糖异生 在脂肪细胞 促进葡萄糖摄取 增进脂肪合成 抑制脂肪降解及酮体生成 在肌细胞 促进蛋白合成 抑制蛋白分解 7 胰岛素治疗适应症 1 1型糖尿病2 糖尿病急性并发症 糖尿病酮症酸中毒 糖尿病非酮症高渗昏迷 乳酸性酸中毒 8 胰岛素治疗适应症 3 2型糖尿病口服降糖药疗效不好或过敏者严重感染 外伤 大手术前后心梗 脑血管意外等应激情况严重肝肾功能异常 慢性消耗性疾病 9 胰岛素治疗适应症 3 2型糖尿病伴有严重并发症如 肾脏病变 神经病变 视网膜病变等 合并妊娠或妊娠糖尿病 初发糖尿病早期应用强化治疗 胰岛B细胞休息 10 胰岛素治疗适应症 4 继发性糖尿病 胰腺炎 胰腺切除 库兴综合征 肢端肥大症等 胰岛素使用原则 饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖 防治低血糖反应 12 主要内容 胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案 13 胰岛素应用的理念 糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛 细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型 构建 生理胰岛素曲线 特殊情况下胰岛素的灵活应用 14 正常人胰岛素的双时相分泌 15 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 7550250 Time 4 00 8 00 12 00 16 00 20 00 24 00 28 00 32 00 Breakfast Lunch Dinner 正常胰腺的胰岛素分泌曲线 PlasmaInsulin U mL 16 1型糖尿病的发病机制 正常胰岛有巨大的储备功能 只有胰岛细胞破坏耗竭80 90 临床才出现糖尿病症状目前认为 1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的 以免疫性胰岛炎和选择性B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病 17 1型糖尿病 胰岛炎 18 1型糖尿病的发病机制 环境因素 目前认为病毒感染 牛奶蛋白和亚胺及化学物质的摄入是环境因素的导火索 19 1型糖尿病的自然病程 细胞 TCELL 自身免疫 第一时相胰岛素分泌消失 IVGTT 糖耐量异常 OGTT 100 0 20 1型糖尿病胰岛功能 环境因素启动胰岛细胞自身免疫反应胰岛组织炎症 胰岛细胞破坏残存少量B细胞 分泌少量胰岛素多数患者胰岛细胞完全破坏 胰岛素水平极低 21 2型糖尿病B细胞缺陷 胰岛素分泌缺陷胰岛素脉冲式分泌的异常高频脉冲幅度减低 规律性减退次昼夜脉冲规律性减退 InternationalTextbookofDiabetesMellitusJohnWiley Sons Inc 22 2型糖尿病B细胞缺陷 胰岛素分泌缺陷葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式改变选择性丧失对葡萄糖的敏感性病程早期以1相分泌缺失为特征胰岛素原不能有效转换为胰岛素 细胞数量减少 InternationalTextbookofDiabetesMellitusJohnWiley Sons Inc 23 2型糖尿病B细胞缺陷 细胞功能进行性丢失英国前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示 无论采取何种治疗手段糖尿病患者胰岛 细胞功能均进行性丧失 其原因可能有糖毒性作用 线粒体功能障碍和糖脂共同毒性作用 糖尿病时胰岛 细胞数量明显减少 24 2型糖尿病胰岛素1相分泌丧失 胰岛素 正常人 IGT 糖尿病 时间 AdaptedfromGrodskyGM Diabetes1989 38 673 678 25 胰岛素原增多 正常人分泌的胰岛素原占总胰岛素的比例 2 2型糖尿病患者分泌的胰岛素原比例高达5 8 KahnSE etal Diabetes1997 46 1725 32 26 2型糖尿病 胰岛 细胞功能渐进性衰退 年数 0 20 40 60 80 100 细胞功能 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 细胞功能衰退可作为一种程序成为DM演变过程的一部分 由基因决定 在发病前约10年 细胞功能已经开始下降 27 细胞功能衰退是DM演变过程的一部分 细胞功能越差 血糖易波动 不稳定 用人为的因素干预 细胞功能衰退的进程 生活方式的干预 避免促泌剂滥用 适时应用胰岛素 28 2 型糖尿病 病程演变中胰岛素应用的意义 初诊时应用 恢复胰岛 细胞功能促泌剂前应用 延缓残存胰岛 细胞功能衰退促泌剂后应用 激素替代疗法 29 伴严重高血糖的新诊2 DM患者经短期胰岛素强化治疗能使血糖长期理想控制 B细胞功能改善 尤其是第一时相恢复可能得益于血糖的下降 DiabetesCare27 2597 2602 2004 30 可能机制 当B细胞与高浓度葡萄糖相对短期接触后发生可逆性功能缺陷 葡萄糖失敏感性 FBG 5 6mmol L 胰岛素一相分泌减少FBG 6 4mmol L 胰岛素一相分泌消失一旦高血糖状态缓解 葡萄糖刺激的胰岛素分泌在数量和质量上得到改善 31 糖尿病治疗过程中贯穿保护胰岛 细胞功能的意识选择理想胰岛素剂型 构建 生理胰岛素曲线 特殊情况下胰岛素的灵活应用 32 生理性胰岛素分泌与血糖关系 150 100 50 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Insulin Glucose a m p m Breakfast Lunch Supper 75 50 25 0 Basalinsulin Basalglucose Insulin U mL Glucose mg dL TimeofDay 33 主要内容 胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案 34 药用胰岛素种类来源 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰島素胰岛素类似物 35 四 药用胰岛素种类 超短效速效胰岛素类似物 Aspart Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液 NPH长效胰岛素锌悬浊液 PZI长效胰岛素类似物 Detemir Glagin 36 胰岛素制剂的作用时间 37 胰岛素制剂的作用时间 短效诺和灵R注射途径皮下注射胰岛素作用时间 h 起效0 5h高峰2 4h持续4 8h注射时间餐前15 30min 38 39 胰岛素制剂的作用时间 超短效Aspart注射途径皮下注射胰岛素作用时间 h 起效5min 15min高峰1h持续2 4h注射时间餐前即刻 40 速效胰岛素类似物 Aspart 诺和锐将胰岛素B链上28位脯氨酸替换成门冬氨酸而成与锌离子亲和力较低 吸收快 代谢快 作用时间短 41 Pro Asp 诺和锐 门冬胰岛素 42 诺和锐与人胰岛素作用时间对比 024681012141618202224 血浆胰岛素浓度 诺和锐 常规人胰岛素 时间 小时 起效时间 5 15min达峰时间 40 50min最大作用时间 1 3h持续时间 3 5h 43 胰岛素制剂的作用时间 中效注射途径皮下注射胰岛素作用时间 h 起效1h高峰4 10h持续10 16h注射时间早餐或晚餐前30min 1h 型糖尿病胰岛素补充治疗继续口服降糖药物治疗 原口服药剂量不变晚餐前0 1 0 2单位 公斤体重中效胰岛素NPH 如诺和灵 N 必要时早晚各一次中效 诺和灵 N 中效 特充 瓶装 笔芯 45 NPH不能模拟生理基础胰岛素分泌 46 胰岛素制剂的作用时间 长效鱼精蛋白锌胰岛素 PZI 注射途径皮下注射胰岛素作用时间 h 起效6 10h高峰16 18h持续24h注射时间早餐前1h或睡前 47 超长效胰岛素类似物 Detemir 在B链29位上增加C14脂肪酸的侧链去掉B链30位苏氨酸与血液或靶组织中的白蛋白结合 延长半衰期 48 甘精胰岛素的结构 1 Lantus insulinglargine EMEASummaryofProductCharacteristics 2002 2 McKeageKetal Drugs 2001 61 1599 1624 取代 延伸 A链 B链 1 15 10 5 10 15 20 Asn 30 Gly Arg Arg 5 10 15 19 25 1 A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为 甘精胰岛素 真正的24小时基础胰岛素类似物 49 胰岛素制剂的作用时间 预混效诺和灵 R诺和灵 R注射途径皮下注射胰岛素作用时间 h 起效0 5h高峰 h持续 h注射时间餐前15 30min 50 预混型人胰岛素 诺和灵30R或诺和灵50R每日注射两次 诺和灵 30R或50R 瓶装或笔芯 诺和灵 30R或50R 2 3日剂量早餐前30分诺和灵 30R或50R 1 3日剂量晚餐前30分 51 预混胰岛素不能模拟基础和餐时生理分泌 52 预混型胰岛素类似物 超短效胰岛素类似物与鱼精蛋白结合的超短效胰岛素类似物预先按照一定的比例混合 诺和锐30诺和锐50诺和锐70很好地模拟了生理性胰岛素分泌 53 组成 预混胰岛素类似物 诺和锐30 54 诺和锐30与人30R胰岛素对比 55 主要内容 胰岛素的一般知识胰岛素应用的理念胰岛素剂型介绍治疗方案 56 1型糖尿病胰岛素治疗 高度个体化开始胰岛素剂量为0 5 1U 公斤 体重 天每3 4天逐渐调整2 4单位 直到血糖滿意控制 57 1型糖尿病胰岛素治疗 注意 1 初始从小剂量开始 调整期间随时带含糖食品2 注意夜间低血糖 睡前加餐3 注意血糖高低 波动大时 可考虑加用口服药4 运动前进餐 饮食 运动要定时定量5 感染时 有胰岛素抵抗因素存在 胰岛素要加量6 进食少 适当减少胰岛素量 避免低血糖7 应坚持 蜜月期 使用少量胰岛素 58 1型糖尿病胰岛素治疗方案 1 基础 餐前加強疗法 每日注射4次 诺和灵 R 瓶装 笔芯 诺和灵 N 瓶装 笔芯 诺和灵 R20 45 早餐前30分钟诺和灵 R20 30 午餐前30分钟诺和灵 R20 30 晚餐前30分钟诺和灵 N20 30 睡前注射 59 预混型人胰岛素 诺和灵 30R或诺和灵 50R每日注射两次 1型糖尿病胰岛素治疗方案 2 诺和灵 30R或50R 瓶装或笔芯 诺和灵 30R或50R 2 3日剂量早餐前30分诺和灵 30R或50R 1 3日剂量晚餐前30分 60 三次注射法 R R R N 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRRNPH 61 三次注射法 R R R 长效胰岛素类似物 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRRGlargine 62 四次注射法 R R R N 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRRNPH 63 2型糖尿病的治疗胰岛素与口服制剂的联合应用补充治疗 64 目前没有统一的起始治疗方案 2型糖尿病 起始治疗 65 胰岛素补充治疗 口服降糖药为基础 联合胰岛素一般睡前中效或长效空腹血糖 满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖 每日 2次胰岛素注射 停胰岛素促分泌剂 66 口服药失效后胰岛素的起始方案 加用每日1次NPH或长效胰岛素类似物优点 方便 易于接受缺点 血糖控制不如 次注射预混胰岛素类似物 每日2次预混胰岛素类似物满足以上所有要求 67 随着病情的进展 大多数患者将需要通过胰岛素治疗来 适时启用基础胰岛素 可以简便地模拟生理胰岛素分泌 减少低血糖事件 达到血糖控制目标并保持A1C达标 中国糖尿病防治指南2004版DiabetesCare2006 29 8 1963 72PolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 型糖尿病胰岛素补充治疗继续口服降糖药物治疗 原口服药剂量不变晚餐前0 1 0 2单位 公斤体重中效胰岛素NPH 如诺和灵 N 必要时早晚各一次中效 诺和灵 N 中效 特充 瓶装 笔芯 69 2型糖尿病胰岛素补充治疗 继续口服降糖药物治疗 原口服药剂量不变 从早餐前或晚餐前0 1 0 2u 公斤体重预混胰岛素 如诺和灵 30R 50R或诺和锐30 开始 2型糖尿病胰岛素补充治疗如果必要 每3 4天增加剂量2 4u血糖控制空腹血糖小于6 1mmol L 餐后2小时血糖小于8 0mmol L日胰岛素需要量 30 36u 停止口服降糖药 采用胰岛素替代 71 2型糖尿病的胰岛素替代治疗 理由口服降糖药失效 原发性失效及继发性失效 胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症 72 替代治疗停用口服降糖药物 改为胰岛素替代 两次早晚餐前诺和锐30或预混胰岛素三次注射法R R R N或诺和锐 诺和锐 诺和锐 长效类似物四次注射法R R R N或长效胰岛素泵治疗 73 胰岛素强化治疗初始剂量的确定 按病情轻重估计 全胰切除病人日需要40 50单位 多数病人可从每日18 24单位开始 国外主张1型病人按0 5 0 8u Kg体重 不超过1 0 2型初始剂量按0 3 0 8u Kg体重 74 胰岛素强化治疗一日量分配 早餐多中餐少晚餐中量睡前小RI25 30 RI15 20 RI20 25 NPH20 胰岛素泵 CSII 40 持续低速皮下注射早餐前追加20 中餐前和晚餐前各15 睡前10 可少量进食 75 胰岛素治疗方案的调整 调整幅度 每次调整2 4u 全日调整 10u增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系除非全日血糖控制均很差 一般不宜同时调整三餐前剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40u 76 胰岛素给药方法 皮下注射肌肉注射静脉输注胰岛素泵输注其他研究中的给药方式 粘膜吸收 肺吸入 口服等 77 目前短效胰岛素治疗的问题 皮下注射起效时间慢作用时间长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素依从性差 临床需要起效更快的胰岛素制剂 速效胰岛素类似物 78 要求餐时胰岛素制剂 快速达峰 模拟餐时胰岛素分泌 79 促泌剂继发性失效后 胰岛素替代疗法 两次早晚餐前预混胰岛素三次注射法R R R N R R R长效胰岛素类似物 早 晚 四次注射法R R R N R N R R N 80 两次早晚餐前预混胰岛素 早餐午餐晚餐睡前 10 00 午餐 上午下午夜间 30R 30R 81 三次注射法 R R R 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRR 82 三次注射法 R R R N 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRRNPH 83 三次注射法 R R R 长效胰岛素类似物 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRRGlargine 84 四次注射法 R R R N 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRRNPH 85 四次注射法 R N R R N 早餐午餐晚餐睡前 10 00 早餐 上午下午夜间 RRRNPHNPH 86 胰岛素调节 每3 5天 调整一次 每次以增减2 4单位为妥 剂量调整 直至达到血糖控制目标 87 胰岛素调节 注意事项 每餐主食量相对固定 注射部位 深度 运动量大小 情绪变化 病人有无低血糖症状 88 胰岛素治疗方案的调整 一 主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时 必要时监测其他时间点监测频率 1 日 2 周 1 周 1 2周 1 月调整频率 酌情2 周 1 周 1 2周 1 月调整幅度 每次调整2 6单位 全日调整 20单位减量幅度 增量幅度除非全日血糖控制均很差 一般不宜同时调整三餐前剂量全日胰岛素剂量一次注射或预混胰岛素每次注射不宜超过40单位 89 胰岛素治疗方案的调整 二 由动物胰岛素向人胰岛素转换时 全日血糖控制均差 剂量不变 血糖控制尚可 剂量减少15 20 不同品种胰岛素的调整R 30R 50R N黎明现象或Somogyi效应餐后2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时 餐前胰岛素注射时间前提分餐 两餐之间加餐住院时 出院后方案的调整 90 胰岛素应用的进步 1 胰岛素笔2 高压无针注射仪3 胰岛素泵4 口腔吸入给药5 口服胰岛素 91 什么是胰岛素泵 人体的胰腺平均每8至13分钟就分泌一次胰岛素 这是设计胰岛素泵的生理依据 胰岛素泵是电池驱动 大小如BB机的胰岛素输注装置 可以24小时佩戴 通过一个细细的小软管将胰岛素输注到患者腹部皮下 胰岛素泵技术的发展 80年代中期 体积较大 操作复杂90年代后期 体积小 操作方便 调节剂量精确21世纪 智能化 和血糖探头结合 93 胰岛素泵 InsulinPump 持续皮下胰岛素输注 CSII 胰岛素泵能模拟正常胰腺的胰岛素分泌模式 持续24小时向患者体内输入微量胰岛素 胰岛素泵两种输注方式基础输注率 Basalrate 控制两餐间和夜间的血糖的基础胰岛素餐前负荷量 Bolus 控制餐后血糖和高血糖校正所需的胰岛素量 正常胰腺 正常状态下 胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的变化而增减 血浆胰岛素 U mL 小时 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 95 胰岛素泵的基本原理 模拟胰岛 细胞生理功能 24小时连续动态补充胰岛素 输注方式分为基础量和餐前量 基础量 持续微量输注 模拟人体正常的胰岛素基础分泌规律 主要用于控制夜间 空腹及餐前血糖 大剂量 主要用于控制餐后血糖 模拟人体用餐后胰岛素的快速分泌 96 治疗的胰岛素泵基本原理 基础率 预设的持续输注的短效胰岛素满足代谢需要 大剂量 提供进食碳水化合物所需的胰岛素 12am 12am MealBolus 12pm 6 5 4 3 2 1 补充大剂量 解决高血糖 运动时使用减量的基础率 增加基础率 克服黎明现象 97 CSII可以使血糖控制水平更加平稳 4008001200160020002400 TissueGlucose mg dl 100 200 300 400 0 Day1 MDI Day2 MDI Day3 CSII Behreu a 36 DDGTagungAachen Abstract19 01inDiabetesundStoffw 10Suppl 1 2001 126 监测从MDI转成CSII过程中共72小时的血糖图 98 胰岛素泵给药特点 胰岛素的输注与胰岛素的需求相配和根据