第六章_芳香胺类药物分析

第六章胺类药物的分析 授课内容 临床使用频率高与其他专业课联系紧密结构简单 官能团典型检测方法有代表性 教学目标 知识目标 技能目标 情感目标 重点 难点 如果你是医院药剂科的一名质检员 在下述案例中 如何为盐酸普鲁卡因注射液验明正身 该批号的盐酸普鲁卡因注射液是合格产品 发生这样的悲剧与药物的质量没有关系 创设情境 明确角色 药品检验从业人员 案例 1999年秋季的一天 淄博南定电厂组织职工篮球赛 一位队员在争抢中摔倒将腿划伤血流不止 厂里立即将其送到淄博市中心医院急诊室 当时值班医生是一位刚工作不到两年的大学毕业生 他处理伤口 进行缝合时 给患者使用了普鲁卡因注射液 用药后不久患者因突发性休克死亡 典型药物 理化特征 鉴别试验 杂质检查 含量测定 练习与小结 学习思路 一 结构分析对氨基苯甲酸酯类 苯佐卡因 盐酸普鲁卡因胺 盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因 一 芳胺类 酰胺类 非那西汀 对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因 一 芳胺类一 结构分析 醋氨苯砜 盐酸布比卡因 一 芳胺类一 结构分析 HCl NH2 化学名 4 氨基苯甲酸 2 二乙氨基 乙酯盐酸盐 作用 局部麻醉药 特点 麻醉强度低 持续时间短 O 代表药物盐酸普鲁卡因 ProcaineHydrochloride O N 1 你如何找到注射用盐酸普鲁卡因的质量标准 2 你能根据所学说出盐酸普鲁卡因结构上的两个 原子哪个是叔 原子 思考 盐酸普鲁卡因质量标准查阅 中国药典 2015年版第二部1098页 4 15 2020 结构及性质 盐酸普鲁卡因 结构 芳伯氨基 酯键 性质 重氮化偶合 水解 应用 鉴别 含量测定 鉴别 叔胺 弱碱性 鉴别 物理性质 本品为白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 随后有麻痹感 易溶于水 难溶于乙醇 氯仿等 小结性质 化学性质 1 芳伯氨基特性 重氮化 偶合反应 水解特性 分子结构中的酯键易水解 弱碱性 含有叔胺氮的侧链 故具有弱碱性 二 鉴别1 重氮化 偶合反应 一 芳胺类 重氮化 偶合 萘酚 橙色或猩红色的沉淀 芳仲胺基 可以发生亚硝酸钠反应 一 芳胺类二 鉴别 根据普鲁卡因的结构特点 还可以设计什么方法鉴别盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因的鉴别试验ChP 201 鉴别 2 取本品约0 1g 加水2ml溶解后 加10 氢氧化钠溶液1ml 即生成白色沉淀 A 加热 变为油状物 B 继续加热 产生的蒸气 C 能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色 热至油状物消失后 放冷 加盐酸酸化 即析出白色沉淀 D 1 白色沉淀A为何物 2 油状物B为何物 3 蒸气C为何物 4 白色沉淀D为何物 5 试写出其鉴别过程反应式 一 芳胺类二 鉴别 2 水解反应 1 酸度来源 1 生产过程中 需在酸性条件下进行氧化 酯化 成盐等反应 因此可能会引入酸性杂质 2 贮藏过程中 可能会水解生成游离酸 对氨基苯甲酸 一 芳胺类三 杂质检查 2 对氨基苯甲酸的检查 一 芳胺类三 杂质检查 为什么要检查 盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯甲酸 0 5 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸 1 2 四 含量测定1 亚硝酸钠滴定法 重氮化法 1 原理 一 芳胺类 盐酸普鲁卡因分子结构中有芳伯氨基 在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应 故可用亚硝酸钠滴定法测定含量 一 芳胺类四 含量测定 NaNO2滴定法的原理 在盐酸的酸性溶液中 NaNO2与具有芳伯氨基 芳香第一胺 的盐酸普鲁卡因发生重氮化反应 定量生成重氮盐 以消耗NaNO2滴定液 0 1mol L 的量来计算药物含量 用永停滴定法指示滴定终点 2 测定的主要条件 1 反应速度与药物结构的关系 苯环 吸电基 SO3 NO2 COOH X 反应速度加快 对位最快 苯环 供电基 CH2R OH OR 反应速度降低 对位最慢 一 芳胺类四 含量测定 重氮化反应机制 NaNO2 HCl HNO2 NaClHNO2 HCl NO Cl H2O水解NO Cl Ar NH2 HCl Ar NH2 Ar NH NO分子重排HCl Ar N N OH Ar N N Cl 一 芳胺类四 含量测定 2 反应速度与酸的种类及酸度的关系HBr HCl H2SO4HNO2 HBr NO Br H2O K1 HNO2 HCl NO Cl H2O K2 K1 K2300倍 一 芳胺类四 含量测定 KHBr比KHCl大300倍 生成NOBr量大得多 加快反应速度 KHCl 加入适量KBr 催化剂 加快反应速度 酸度 芳伯氨基 酸的摩尔比为1 2 5 6酸度不足 偶氮氨基物酸度太高 阻碍氨基游离 亚硝酸分解 一 芳胺类四 含量测定 3 反应速度与温度的关系温度 反应速度 HNO2分解 重氮盐分解 Ar N2 Cl H2O Ar OH N2 HClJP USP BP 15 ChP 15 25 滴定管尖端插入液面下2 3处 一次加入近终点体积 一 芳胺类四 含量测定 4 反应速度与滴定速度的关系快速滴定法 先快后慢 滴定管尖端插入液面下2 3处 滴定液一次大部分放下 近终点时方改为慢速滴定 一 芳胺类四 含量测定 4 反应速度与滴定速度的关系分子反应 速度较慢滴定不宜过快 近终点更要慢滴加1d后需搅拌1 5min 确定终点 一 芳胺类四 含量测定 终点前 溶液检流计 无过量HNO2 有过量HNO2 无电流 终点时 有电流 使指针偏离零永停在某一位置 一 芳胺类四 含量测定 3 终点指示方法 永停滴定法 ChP 仪器装置 一 芳胺类四 含量测定 为什么要加过量的酸 加过量HCl加速反应 重氮化速度加快 重氮盐在酸性介质中稳定 防止生成氨基偶氮化合物 摩尔比为Ar NH2 HCl 1 2 5 6 HNO2 HBr NO Br H2O K1 HNO2 HCl NO Cl H2O K2 K1 K2300倍 为什么要加溴化钾 生成NOBr量大得多 加快反应速度 反应速度与温度的关系 温度 升高 反应速度加快 HNO2分解加快 重氮盐分解ChP 15 25 为什么要控制反应温度 反应速度与滴定速度的关系 反应为分子反应 速度较慢 将滴定管尖端插入液面下2 3处 一次加入终点体积滴定不宜过快 近终点更要慢滴 加1d后需搅拌1 5分钟 再确定终点 为什么要控制滴定速度 例 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是 A 过量的盐酸B 加入适量溴化钾C 室温 10 30 下滴定D 滴定管尖端深入液面E 永停法指示终点 相关练习题 精密称取本品0 6378g 照永停滴定法 在15 25 用亚硝酸钠滴定液 0 1mol L