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第二十章解热镇痛抗炎药 antipyretic analgesicandanti inflammatorydrugs 第一节概述 解热镇痛抗炎药 antipyretic analgesicandanti inflammatorydrugs 是一类具有解热 镇痛 而且大多数还有抗炎 抗风湿作用的药物 鉴于其化学结构与糖皮质激素的甾体结构不同 抗炎作用特点也不同 因此称为非甾体抗炎药 non steroidalanti inflammatorydrugs NSAID 作用机制NSAID主要的共同作用机制是抑制体内环氧化酶 cycloxygenase COX 活性而减少局部组织前列腺素 prostaglandin PG 的生物合成 根据其对COX作用的选择性可分为非选择性COX抑制药和选择性的COX 2抑制药 第一节概述 膜磷脂生成的各种物质及其作用及抗炎药作用部位 近年来发现COX有两种同工酶 简称COX1与COX2 两者为同分异构体 COX1存在于血管 胃和肾等组织 可参与血管张力的调节等一些生理反应 COX2则存在于炎症组织中 由细胞因子和炎症介质诱导产生 解热 镇痛 抗炎作用与抑制COX2 使PG合成减少有关 发热 当外热原 微生物 内毒素等 进入机体后 刺激中性粒细胞产生和释放内热原 白介素1 作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢 调定点上移 体温 3 机理 抑制中枢环加氧酶 COX 使PG合成减少从而发挥解热作用 其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关 疼痛 镇痛作用 1 对轻 中度疼痛 慢性钝痛效果显著 但对内脏平滑肌绞痛 剧痛无效 2 镇痛的同时不产生欣快感 无耐受性和成瘾性 3 作用机理 抑制炎症部位PG合成 作用部位在外周 抗炎 抗风湿作用 机理 抑制环加氧酶 COX PG合成减少 产生抗炎 抗风湿作用 PG是炎症反应中一类活性很强的炎症介质 对血管 神经末梢 炎症细胞和其他组织具有多种作用 可扩张小血管 增加微血管通透性 还有致热 吸引中性粒白细胞及与其他炎症介质的协同作用 非选择性环氧酶抑制药 水杨酸类阿司匹林 苯胺类对乙酰氨基酚 有机酸吲哚美辛 选择性环氧酶 2抑制药塞来昔布 分类 吡唑酮类保泰松 第二节非选择性环氧酶抑制药 非选择性环氧酶抑制药从最早人工合成乙酰水杨酸起 已历经100年 尽管化学结构各异 但均具有解热 镇痛作用而其抗炎作用却各具特点 第二节非选择性环氧酶抑制药 一 水杨酸类水杨酸类药物包括阿司匹林和水杨酸钠 水杨酸 阿司匹林 第二节非选择性环氧酶抑制药 1898年 德国化学家霍夫曼用水杨酸与醋酐反应 合成了乙酰水杨酸 1899年 德国拜耳药厂正式生产这种药品 取商品名为Aspirin 这就是医院里最常用的药物 阿司匹林 药理作用及临床应用 1 解热镇痛及抗风湿用于头痛 牙痛 肌肉痛 痛经及感冒发热等 能减轻炎症引起的红 肿 热 痛等症状 迅速缓解风湿性关节炎的症状 大剂量阿司匹林能使风湿热症状在用药后24 48h明显好转 故可作为急性风湿热的鉴别诊断依据 用于抗风湿最好用至最大耐受剂量 一般成人每日3 5g 分4次于饭后服用 阿司匹林 2 影响血小板的功能高浓度阿司匹林能直接抑制血管壁中PG合成酶 减少了前列环素 prostacyclin PGI2 合成 因此 临床上采用小剂量 50 100mg 阿司匹林治疗缺血性心脏病 脑缺血病 房颤 人工心脏瓣膜 动静脉瘘或其他手术后的血栓形成 3 儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征 川崎病 的治疗 体内过程 吸收 口服后 小部分在胃 大部分在小肠吸收 其吸收度和溶解度与胃肠pH有关 分布 分布广 与血浆蛋白结合率高达80 90 可透入关节腔 脑脊液 乳汁 胎盘 代谢 主要经肝药酶代谢 大部分代谢产物与甘氨酸结合 少部分与葡萄糖醛酸结合后 自肾排泄 排泄 尿液的pH变化对其排泄影响大 中毒服用碳酸氢钠促进其排泄 不良反应 1 胃肠道反应最为常见 口服可直接刺激胃黏膜 引起上腹不适 恶心 呕吐 2 加重出血倾向大剂量阿司匹林可以抑制凝血酶原的形成 引起凝血障碍 加重出血倾向 维生素K可以预防 3 水杨酸反应阿司匹林剂量过大 5g d 时 可出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 视 听力减退 总称为水杨酸反应 是水杨酸类中毒的表现 严重者可出现过度呼吸 高热 脱水 酸碱平衡失调 甚至精神错乱 4 过敏反应少数患者可出现荨麻疹 血管神经性水肿和过敏性休克 某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后可诱发哮喘 称为 阿司匹林哮喘 5 瑞夷综合征 Reye ssyndrome 在儿童感染病毒性疾病如流感 水痘 麻疹 流行性腮腺炎等使用阿司匹林退热时 偶可引起急性肝脂肪变性 脑病综合征 瑞夷综合征 以肝衰竭合并脑病为突出表现 虽少见 但预后恶劣 病毒感染患儿不宜用阿司匹林 可用对乙酰氨基酚代替 6 对肾脏的影响阿司匹林对正常肾功能并无明显影响 但在少数人 特别是老年人 伴有心 肝 肾功能损害的患者 即便使用药前肾功能是正常 也可引起水肿 多尿等肾小管功能受损的症状 其发病原因可能是由于存在隐性肾损害或肾小球灌注不足 由于阿司匹林抑制PG 取消了前列腺素的代偿机制 而出现水肿等症状 偶见间质性肾炎 肾病综合征 甚至肾衰竭 其机制未明 第二节非选择性环氧酶抑制药 二 苯胺类对乙酰氨基酚 acetaminophen C8H9NO2 又名扑热息痛 paracetamol 是非那西丁 phenacetin 的体内代谢产物 化学结构为苯胺类 对乙酰基酚 药理作用及临床应用 本类药物解热镇痛作用与阿司匹林相当 但抗炎作用极弱 通常认为在中枢神经系统 对乙酰氨基酚抑制前列腺素合成 产生解热镇痛作用 在外周组织对环氧酶没有明显的作用 这可能与其无明显抗炎作用有关 临床主要用于退热和镇痛 由于对乙酰氨基酚无明显胃肠刺激作用 故对不宜使用阿司匹林的头痛发热病人 适用本药 不良反应 短期使用不良反应轻 常见恶心和呕吐 偶见皮疹 粒细胞缺乏症 贫血 药热和黏膜损害等过敏反应 过量中毒可引起肝损害 长期大量用药 尤其是在肾功能低下者 可出现肾绞痛或急性肾衰竭或慢性肾衰竭 镇痛药性肾病 第二节非选择性环氧酶抑制药 三 吲哚类吲哚美辛 indomethacin C19H16ClNO4 消炎痛 为人工合成的吲哚衍生物 药理作用及临床应用吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一 对COX 1和COX 2均有强大的抑制作用 也能抑制磷酯酶A2和磷酯酶C 减少粒细胞游走和淋巴细胞的增殖 其抗炎作用比阿司匹林强10 40倍 故有显著抗炎及解热作用 对炎性疼痛有明显镇痛效果 不良反应1 胃肠反应有食欲减退 恶心 腹痛 上消化道溃疡等 2 中枢神经系统25 50 患者有前额头痛 眩晕 偶有精神失常 3 造血系统可引起粒细胞减少 血小板减少 再生障碍性贫血等 4 过敏反应常见为皮疹 严重者可诱发哮喘 血管性水肿及休克等 阿司匹林哮喘 者禁用本药 第二节非选择性环氧酶抑制药 四 芳基乙酸类双氯芬酸 diclofenac C14H10Cl2NO2 为邻氨基苯甲酸 灭酸 类衍生物 是环氧酶抑制药 第二节非选择性环氧酶抑制药 药理作用与临床应用本品为强效抗炎镇痛药 此外 可以通过改变脂肪酸的释放或摄取 降低白细胞间游离花生四烯酸的浓度 第二节非选择性环氧酶抑制药 药理作用与临床应用临床适用于各种中等程度疼痛 类风湿关节炎 粘连性脊椎炎 非炎性关节痛 椎关节炎等引起的疼痛 各种神经痛 手术及创伤后疼痛 以及各种疼痛所致发热等 第二节非选择性环氧酶抑制药 不良反应不良反应轻 除与阿司匹林相同外 偶见肝功能异常 白细胞减少 第二节非选择性环氧酶抑制药 五 芳基丙酸类布洛芬 ibuprofen C13H18O2 是第一个应用到临床的丙酸类的NSAID 第二节非选择性环氧酶抑制药 药理作用与临床应用 本类药物为非选择性COX抑制剂 有明显的抗炎 解热 镇痛作用 临床主要用于风湿性关节炎 骨关节炎 强直性关节炎 急性肌腱炎 滑液囊炎等 也可用于痛经的治疗 第二节非选择性环氧酶抑制药 不良反应胃肠道反应是最常见的不良反应 主要有恶心 上腹部不适 长期使用可引起胃出血 头痛 耳鸣 眩晕等中枢神经系统症状也有报道 少数患者有皮肤黏膜过敏 血小板减少 头痛 头晕及视力障碍等不良反应 第二节非选择性环氧酶抑制药 六 烯醇酸类吡罗昔康 piroxicam C15H13N3O4S 为烯醇酸类衍生物 第二节非选择性环氧酶抑制药 药理作用与临床应用本品可抑制软骨中的黏多糖酶和胶原酶活性 减轻了软骨的破坏 减轻炎症反应 临床主要用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 对急性痛风 腰肌劳损 肩周炎 原发性痛经也有一定疗效 第二节非选择性环氧酶抑制药 不良反应偶见头晕 浮肿 胃部不适 腹泻或便秘 粒细胞减少 再生障碍性贫血等 停药后一般可自行消失 本品不宜长期服用 长期服用可引起胃溃疡及大出血 第二节非选择性环氧酶抑制药 七 吡唑酮类保泰松 phenylbutazone C19H20N2O2 及其代谢产物羟基保泰松 oxyphenbutazone 为吡唑酮类衍生物 第二节非选择性环氧酶抑制药 药理作用与临床应用具有很强的抗炎抗风湿作用 而解热作用较弱 临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎 强直性脊柱炎 第二节非选择性环氧酶抑制药 不良反应不良反应较多 可引起胃肠道刺激或不适 恶心 便秘 胃肠溃疡及肝肾损害 可抑制骨髓致粒细胞减少 再生障碍性贫血 第三节选择性环氧酶 2抑制药 高度选择性的COX 2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在 近来已经合成了多种选择性COX 2抑制剂 如美洛昔康 meloxicam 塞来昔布 celecoxib 和尼美舒利 nimesulide 等 第三节选择性环氧酶 2抑制药 临床用于治疗风湿性关节炎 骨关节炎及其他炎症性疼痛 初步显示出此类药物疗效确实 不良反应较轻而且少等优点 解热镇痛药复方制剂 镇静催眠药如苯巴比妥中枢兴奋药如咖啡因 对抗中枢抑制作用 消除疲倦 嗜睡症状 抗过敏药如氯苯那敏 起到抗过敏作用 减轻感冒发热的头痛 鼻塞等症状 血管收缩药如伪麻黄碱维生素类如viaminC牛磺酸合用镇咳 祛痰药 解除咳嗽 痰多症状 麻醉性镇痛药如可待因日夜百

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