第十一章吩噻嗪类抗精神病药物

第十一章吩噻嗪类抗精神病药物的分析 组长 孙一阳组员 马超 田鹏燕 张彪彪 崔晓娟王婷 刘佳丽 王婷婷 吴海 申婷 第一节基本结构与性质 吩噻嗪类药物为苯并噻嗪的衍生物 分子结构中均含有硫氮杂蒽母核 基本结构如下 R H Cl CF3 COCH3 SCH2CH3R 具有2 3碳链的二甲或二乙胺基 或含氮杂环如哌嗪和哌啶的衍生物 蒽 萘 芘 菲 吡啶 哌啶 噻吩 吡咯 呋喃 咪唑 吡喃 哌嗪 咔唑 嘧啶 嘌呤 噻嗪 第一节基本结构与性质 典型药物结构 异丙嗪 盐酸氯丙嗪 第一节基本结构与性质 典型药物结构 奋乃静 癸氟奋乃静 第一节基本结构与性质 典型药物结构 三氟拉嗪 硫利达嗪 第一节基本结构与性质 主要理化性质 1 弱碱性 具有弱碱性 极弱 脂肪烃氨基 呱嗪及呱啶等衍生物所含氮原子碱性较强 可用于鉴别和含量测定 第一节基本结构与性质 主要理化性质 2 易氧化性 易被硫酸 硝酸 过氧化氢 三氯化铁氧化 可用于鉴别和含量测定 过程与产物比较复杂 第一节基本结构与性质 主要理化性质 3 与金属离子配合呈色 可与靶离子配合生成有色化合物 可用于鉴别和含量测定 氧化产物亚砜和砜无此反应 第一节基本结构与性质 主要理化性质 4 紫外光吸收特性 共轭三环的 系统 紫外区三个吸收峰值 约205nm 254nm 300nm 最强多在254nm附近 根据2位 10位取代基不同 可引起最大吸收峰的位移 当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜 则呈现四个峰值 第一节基本结构与性质 主要理化性质 4 紫外光吸收特性 第一节基本结构与性质 5 红外光吸收特性 R和R 的不同 具有不同的IR谱 第二节鉴别试验 化学法 1 与生物碱沉淀试剂反应吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性 可与生物碱沉淀剂 多为酸和重金属盐类 反应 测定生成物的熔点 可鉴别本类药物及其制剂 本品 三硝基苯酚 制备衍生物测m p 第一节基本结构与性质 2 氧化显色反应 常用氧化剂 硫酸 硝酸 过氧化氢 三氯化铁试液 第二节鉴别试验 3 与钯离子配合呈色反应 吩噻嗪类结构中二价硫可与金属钯离子形成有色的 红色 配位化合物 其氧化产物砜和亚砜则无此反应 专属性强 第二节鉴别试验 4 含卤素取代基的反应 1 含氟本类药物经有机破坏后的反应 第二节鉴别试验 5 氯化物的鉴别反应 吩噻嗪类药物的盐酸盐及制剂可进行氯化物的鉴别 鉴别方法 1 与AgNO3反应 2 MnO2氧化反应 注意 由于硫氮杂蒽母核具有还原性 稀硝酸的加入将使吩噻嗪类药物发生氧化显色反应 可在供试品溶液中加氨试液使成碱性 吩噻嗪类药物析出 滤除沉淀 取滤液进行试验 第二节鉴别试验 光谱法 一 紫外特征吸收和红外吸收光谱本类药物可用UV和IR鉴别 Ch P中UV鉴别实例如下 药物名称溶剂 max nm E1 1cm盐酸氯丙嗪盐酸 9 1000 254915306 盐酸异丙嗪盐酸 0 01mol L 249883 937奋乃静甲醇258 313 癸氟奋乃静乙醇260 盐酸氟奋乃静盐酸 9 1000 255553 593盐酸三氟拉嗪盐酸 1 20 256630盐酸硫利达嗪乙醇264950315 第二节鉴别试验 色谱法 1 HPLC法 盐酸氟奋乃静注射液的鉴别ChP 2015 供试品和对照品的tR一致 2 TLC法 供试品的主斑点与对照品的主斑点的Rf值一致USP32 NF27 奋乃静注射液的鉴别 四 其他方法 吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别 示例11 22 EP7奋乃静鉴别法 照毛细管法测定 本品的熔点为96 100 第三节有关物质的检查 一 盐酸氯丙嗪中特殊杂质检查主要有 3 氯二苯胺和2 氯 10H 吩噻嗪等6个杂质和结构不清的分解产物 因此采用HPLC法中的高低浓度对比法控制上述这些杂质的限量 第三节有关物质的检查 一 盐酸氯丙嗪中特殊杂质检查主要有 3 氯二苯胺和2 氯 10H 吩噻嗪等6个杂质和结构不清的分解产物 因此采用HPLC法中的高低浓度对比法控制上述这些杂质的限量 第三节有关物质的检查 一 盐酸氯丙嗪中特殊杂质检查 HPLC高低浓度对比法供试品 0 4mg ml对照溶液 2 g ml 色谱条件 色谱柱 C8 0 25m 4 0mm 5 m 流动相 乙腈 0 5 三氟乙酸 pH5 3 50 50 检测波长 254nm 第三节有关物质的检查 一 盐酸氯丙嗪中特殊杂质检查 盐酸氯丙嗪原料药杂质检查 调灵敏度 对照品进样20 l 主峰高为满量程的20 测定 进对照品 供试品和对照品溶液各20 l 记录谱图的保留时间是主成分出峰时间的4倍 如有杂质峰 单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积 0 5 各杂质峰面积和不得大于对照品溶液主峰面积2倍 1 0 盐酸氯丙嗪糖衣片的有关杂质检查 调灵敏度 对照品进样20 l 主峰高为满量程的20 测定 进对照品 供试品和对照品溶液各20 l 记录谱图的保留时间是主成分出峰时间的4倍 如有杂质峰 单个杂质峰面积不得大于对照品溶液主峰面积 0 5 第三节有关物质的检查 一 盐酸氯丙嗪中特殊杂质检查 盐酸氯丙嗪注射液有关杂质检查 调灵敏度 对照品进样20 l 主峰高为满量程的20 测定 进对照品 供试品和对照品溶液各20 l 记录谱图的保留时间是主成分出峰时间的4倍 如有杂质峰 大于对照品溶液主峰面积 0 5 且小于对照品主峰面积10倍 5 的杂质峰不得大于一个 其它杂质峰面积均不得大于对照品溶液主峰面积 0 5 第三节有关物质的检查 二 奋乃静及制剂的有关物质的检查 第三节有关物质的检查 二 奋乃静及制剂的有关物质的检查 HPLC高低浓度对比法供试品 1mg ml对照溶液 100 g mlC18柱 检测波长 254nm流动相A 甲醇流动相B 0 03 NH4Ac梯度洗脱 第三节有关物质的检查 二 奋乃静及制剂的有关物质的检查 调灵敏度 对照品进样20 l 主峰高为满量程的20 测定 供试品和对照品溶液各20 l 记录谱图的保留时间是主成分出峰时间的4倍 供试品杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰的面积0 5倍 0 5 各杂质峰面积和不得大于对照品溶液主峰面积2倍 2 0 第四节含量测定 一 酸碱滴定法 一 非水溶液滴定法1 HClO4非水溶液滴定法基本原理 当HA酸性较强时 反应不能定量完成 必须除去或降低HA的酸性 使反应顺利地完成 BH A HClO4 BH ClO4 HA 游离碱类盐 被置换出的弱酸 因此 要根据不同情况采用相应测定条件 第四节含量测定 供试品 冰醋酸 10ml 30ml 若供试品为氢卤酸盐再加5 醋酸汞的冰醋酸液3ml 5ml 结果 HClO4滴定 空白试验校正 指示剂 碱性溶液pKb 10 冰醋酸中滴定突跃不明显 需加入醋酐 使碱性增强 突跃更明显 第四节含量测定 二 乙醇水溶液的氢氧化钠滴定法 本类药物的盐酸盐的水溶液显酸性 在乙醇 水溶液中 可用NaOH滴定剂滴定 电位法指示滴定终点 V1 V2 等当点 突跃体积 滴定体积 V V1 V2 V2 第四节含量测定 二 紫外分光光度法 盐酸氯丙嗪的最大吸收波长是在254nm处 片剂和注射液的测定波长为254nm 为915 一 直接分光光度法 第四节含量测定 二 紫外分光光度法 二 提取后分光光度法 排除辅料干扰 第四节含量测定 二 紫外分光光度法 三 萃取 双波长分光光度法 在待测组分 a 的最大吸收波长 测定波长 1 处测定待测组分和干扰组分 b 吸收度的总和 另选一适当波长 参比波长 2 测定吸收度 并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等 即而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大 第四节含量测定 二 紫外分光光度法 三 萃取 双波长分光光度法 定量依据样品在二波长下吸收度差值 A 第四节含量测定 二 紫外分光光度法 四 二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线 不干扰盐酸氯丙嗪的测定 因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm 谷254nm距离 标准曲线法定量 第四节含量测定 二 紫外分光光度法 五 钯离子比色法 反应在pH2 0 1的缓冲液中进行优点 钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定 吩噻嗪类药物 Pd2 红色络合物 max 500nm在 max处测定A 对照法定量 第四节含量测定 三 HPLC法 一 反相高效液相色潽法法 癸氟奋乃静注射液的HPLC法ChP 2015 对照品 0 05mg ml规格 10mg 2ml 注 10mg 支 2ml 支 色谱柱 柱C18流动相 1 NH4 2CO3 甲醇 75 450 用醋酸调节pH 7 5 0 1 乙腈 525 450 检测波长 260nm 第四节含量测定 三 HPLC法 二 离子对高效液相色潽法法碱性物质的离子对试剂 正戊烷磺酸钠 正庚烷磺酸钠 三氟乙酸等 盐酸异丙嗪注射液USP32 NF27对照品 0 010mg ml色谱柱 C6流动相 0 2 的戊烷磺酸钠 乙腈 冰醋酸 100 100 1