药物代谢动力学(7章)ppt课件

第七章药物代谢动力学 Pharmacokinetics 一 基本概念与药动学参数及其意义 一 房室模型 compartmentmodel 二 药物消除动力学过程 三 表观分布容积 Vd 四 血浆清除率 Cl Cltotal 五 消除速率常数 Kel 和半衰期 t1 2 六 稳态血药浓度 Css 二 药动学参数计算 一 基本概念与药动学参数及其意义 一 房室模型 compartmentmodel 房室 不是解剖学或生理学空间 为假设分割空间 是一抽象概念 但有物质基础 根据药物吸收 分布 代谢和消除过程科学划分 可因人 给药途径 计算方法不同而不同 常用模型 一房室模型 二房室模型 不常用 三房室以上模型 1 一房室模型 假定身体由一个房室组成 给药后药物立即均匀地分布于整个房室 并以一定的速率从该室消除 2 二房室模型 假定身体由两个房室组成 即中央室 血流丰富的器官如心 肝 肾 和周边室 血流量少的器官如骨 脂肪 给药后药物立即分布到中央室 然后再缓慢分布到周边室 一房室和二房室 二房室模型 房室模型药动学曲线 K12 K21 Kel Ka C0 C0 Ka Kel 大多数药物呈二房室模型分布 代谢 二 药物消除动力学过程 式中 n 1时为一级动力学 first orderkinetics n 0时为零级动力学 zero orderkinetics Kel 消除速率常数 一级动力学过程 药物在单位时间内以恒定百分率消除 又称恒比消除 体内药量 的消除速率dX dt与当时体内药量成正比 dX dt Kel XKel 一级消除速率常数 对血浆药物浓度C dC dt Kel C 根据直线方程 logCt logC0 Kel t 2 303 当Ct 1 2C0时 t为药物半衰期 halflife t1 2 即血浆药物浓度下降一半所需时间 是表示药物消除速度的重要参数 一级动力学过程 恒比消除血药浓度 时间关系 AUC C t 曲线对数血药浓度 时间关系 logC t 直线 b Kel 2 303 半衰期 T1 2 0 693 Kel 恒定值 图 零级动力学过程 药物在单位时间内定量消除 又称恒量消除 与体内药量无关 dC dt Kel积分得 C Co Kel t AUC为直线方程 C 1 2Co时 t t1 2 零级消除的t1 2与剂量成正比 是剂量依赖型半衰期 t1 2 0 5 Co Kel 零级动力学过程 恒量消除血药浓度 时间关系 AUC C t 直线对数血药浓度 时间关系 logC t 曲线半衰期 t1 2 0 5 Co Kel 不恒定 剂量依赖Alcohol heparin phenytoin aspirin 高浓度时遵循零级动力学消除 图 消除5单位 h 2 5单位 h 1 25单位 h 消除2 5单位 h 2 5单位 h 2 5单位 h 一级动力学 恒比消除 零级动力学 恒量消除 back 图 米氏动力学过程 aspirin digoxin ethanol等 Michaelis Menten方程 VmCKm CKm 米氏常数 Vm 最大反应速率 dC dt 体内血药浓度常常很低 即Km C 此时 米氏方程简化为 VmKmVm Km为常数 即这时药物消除速率与药浓成正比 为一级动力学过程 dC dt C 如血药浓度C很高 C Km 则米氏方程 Vm CKm CVm CC这时药物消除速率与药浓无关 为零级动力学过程 按最大速率消除 不管初始剂量如何 体内血药浓度充分降低后 消除总是符合一级动力学过程 dC dt dC dt Vm 简化为 大多数药物以一级动力学消除 一级动力学消除特点 1 恒比消除 2 消除速率与C成正比 3 t1 2恒定 与C0无关 4 AUC 普通坐标作图为凹型曲线 对数作图呈直线 5 速率常数Kel 1 h 零级动力学消除特点 1 恒量消除 2 消除速率与C无关 3 t1 2不恒定 与C0成正比 4 AUC 普通坐标为直线 对数作图呈凸型曲线 5 速率常数Kel mg h 6 常由体内药量过大所致 血药浓度充分降低后转为一级动力学 三 表观分布容积 Vd 指体内药物总量与血药浓度的比值 药物按血浆浓度分布所需的体液容积 Vd的意义 反映药物分布的广泛程度 或药物与组织结合的程度 Vd X Cp 体内药量 血药浓度 Vd X Cp Dose Cp 表观分布容积 Vd 是独立的药动学参数 不是实际的体液容积 取决于药物在体液的分布 Vd大的药物 主要分布于细胞内液及组织间液 外周组织 Vd小的药物与血浆蛋白结合多 较集中于血浆 血液 Vd不因药量 剂量 X多少而变化 Vd的生理意义 60kg个体含60 体液 6 体重是血浆 Vd 3 6L仅在血浆分布 3 6L36L外周组织分布为主 Vd 100L集中分布在特定组织 器官或骨 脂肪 表观分布容积 Vd 的临床意义 可计算产生期望的血药浓度 C 所需的给药剂量 可估计药物的分布范围 Vd大 血药浓度低 周边室分布 Vd小 血药浓度高 中央室分布 分析体内药物排泄 蓄积情况 四 血浆清除率 Cl或Cltotal 单位时间内一定容积血浆中的药物被消除 单位 L h 1 血浆清除率 Cl 是肝肾等清除率的总和 是另一个独立于体内药量 X 的重要药动学参数 Cl受肝肾功能的影响 或 Cl Kel Vd X AUC Cl Dose AUC Cl的意义 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除 正确估算药物体内消除速度的唯一参数 正确设计临床给药方案 al0 literaquarium contains10 000mgofcrud concentration 1mg ml Clearance 1L haquariumfilterandpumpclear1literofwaterperhour 清除率是设计合理的长期给药方案时最重要的药代动力学参数 临床通常要求稳态血药浓度 Css 维持在已知的有效浓度范围 治疗窗 当药物清除和给药速度相等时 就达到Css 稳态时 给药速度 Cl Css 五 消除速率常数Kel 半衰期t1 2 一级消除速率常数Kel是药物瞬时消除速率与当时药量的比值 单位 h 1 min 1 为常数 是决定t1 2的参数 但其本身又取决于Cl及Vd 故不是独立的药动学指标 但瞬时消除速率不是常数 先快后慢 图 b logC t直线斜率 Kel 0 693 t1 2 Cl Vd 2 303b Kel 表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比 单位为时间的倒数 如某药的Kel 0 2h 1 表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20 Q 一种药物Kel 0 5h 1 t1 2 A t1 2 0 693 Kel 0 693 0 5 1 39h 一级消除半衰期 half life t1 2 及意义 血药浓度下降一半所需的时间 是决定给药间隔时间等的重要参数 血浆药物消除半衰期 t1 2 虽然独立于X 但受Cl及Vd双重制约 Cl大 t1 2短 Vd大 t1 2长 Kel Cl Vd t1 2 log2 2 303 Kel 0 693 Kel 一级消除药物半衰期是常数 与药浓无关 但是 t1 2受疾病 年龄 合并用药 给药次数等因素的影响 半衰期 t1 2 临床意义 1 同类药物分为长效 中效 短效的依据 2 连续用药间隔时间与t1 2成正比 3 肝 肾功能不良 t1 2会延长 4 估计药物的体存量 一次用药大约经5个t1 2基本消除 96 9 连续用药大约经5个t1 2达到稳态血药浓度 Css 5 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能 6 调整临床给药剂量 剂量随t1 2的增加而减少 T1 2与临床给药方案 T1 224h 一天一次 必要时首剂加倍 六 稳态血药浓度 Css Css是恒速连续给药达到稳态时的平均血药浓度 应该与预期的有效浓度相等 必要时可以按达到的Css与预期的Css比值调整剂量或给药速度 RA Css Dm F Vd Kel Dm 维持剂量 F 生物利用度 给药间隔时间 分次定时定量给药时 Css上下波动 此时血药浓度稳定在下一次给药前的谷浓度和给药后的峰浓度之间 当每t1 2给药一次时 其峰值 Css max 与谷值 Css min 的比值为2 缩短给药间隔可以减少Css波动 图 稳态血药浓度Css 药物吸收与消除速度相等 经5个半衰期达到稳态浓度或从体内消除 单次给药时 经5个t1 2体内药量消除 96 计算 恒速静脉滴注时 血药浓度没有波动地逐渐上升 经5个t1 2达到稳态浓度 Css 坪值 图 连续分次给药 即每隔一定时间 如一个t1 2 给予等量药物时 血药浓度波动上升 经5个t1 2达Css 图 首剂加倍 负荷剂量 loadingdose 可使血药浓度迅速达到Css t1 2特长或特短的或零级动力学药物不可用 图 go back back 5个t1 2 Time toxicplasmaconc Cumulationanduseofloadingdoses effective back 经过 个t1 2消除后 消除96 86 Cp 2in1t1 2 50 0 lost50 0 Cp 4in2t1 2 25 0 lost75 0 Cp 8in3t1 2 12 5 lost87 5 Cp 16in4t1 2 6 25 lost93 75 Cp 32in5t1 2 3 125 lost96 86 经过 个t1 2后 消除99 22 Cp 64in6t1 2 1 563 lost98 44 Cp 128in7t1 2 0 781 lost99 22 吸收过程亦然 back Thereisaconcentrationatsteadystate Css forrepeateddoses Repeateddosingisassociatedwithpeakandtroughplasmaconcentrations back 重要药动学参数表达式 Pharmacokineticparameters Volumeofapparentdistribution Vd Dose Cp Plasmaclearance Cltotal Kel Vd Dose AUC plasmahalf life t1 2 directlyfromlogC tgraphort1 2 0 693 Kel 0 693Vd Cltotal 一级消除速率常数 Kel 2 303 b Cltotal Vd 稳态血药浓度 Css Dm F Vd Kel 口服 RA Kel Vd 静脉注射 RA Cltotal Bioavailability F AUC x AUC iv 一级药动学参数的一些说明 1 F X D 100 口服剂量 D 由于不能100 吸收及存在首过消除效应 能进入体循环的药量 X 只占D的一部分 这就是生物利用度 F F还包括吸收速度问题 达峰时间 Tpeak 是一个参考指标 药动学计算时应采用绝对生物利用度 相对生物利用度可作为评价药物制剂质量的指标 2 体内药量 X 与血药浓度 C 比值固定 在许多药动学公式中 X与C可通用 3 Cp D DP 血浆中药物有游离型 D 与血浆蛋白结合型 DP 定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去 故通常所说的血浆药物浓度 Cp 是指 D 与 DP 的总和 使用透析法或超离心法可将二者分离 以计算药物的血浆蛋白结合率 4 曲线下面积 AUC 是一个可用实验方法测定的药动学指标 它反映进入体循环药量的多少 时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量 AUC是独立于房室模型的药动学参数 常用于估算血浆清除率 Cltotal Dose AUC end go 二 药动学参数计算 一 单次静脉注射 最常用于拟合房室模型 计算药动学参数 一房室模型Kel2 303药动学参数 logCt logCo t Kel 2 303 bt1 2 0 693 KelVd Dose CpCltotal Kel Vd 2 二房室模型 二房室模型logC t曲线可视为分布相 消除相两条直线的叠加 血药浓度 时间曲线方程 C Ae t Be t 分布相速率常数 消除相速率常数 相当于Kel A B 经验常数 A B 均用二乘法回归计算得到 静脉注射药物 属于开放性二房室模型药物 logC t关系并非直线 早期快速下降 后来才逐渐稳定缓慢下降 即药 时曲线成双指数衰减 前一段直线主要反映分布过程 称为分布相 相 后一段直线主要反映消除过程 分布渐达平衡 此时血浆药物浓度缓慢下降 称消除相 相 2 303 2 303设 Cr为剩余血药浓度 则 Cr 实际血药浓度 消除相方程相应计算值 C Be t logB t logC t logA logCr 1 的计算 C Ae t Be t大多数药物 当t 时 Ae t 0 则 C Be t得 2 303 logC t的直线斜率 B logC t直线的纵截距 2 A的计算 剩余法C Ae t Be t因 Cr C Be t则 Cr Ae t得 2 303 logCr t直线斜率 A logCr t直线的纵截距 3 其它参数 A B A B X A B Cltotal V X0 AUCt1 2 0 693 t1 2 0 693 X0为给药剂量 Kel V 第七章要求 1 熟悉房室模型 2 掌握药物的消除速率常数 Kel 半衰期 t1 2 血浆清除率 Cltotal 表观分布容积 Vd 稳态血浓 Css 等