第十六章神经系统遗传病.ppt

第十六章神经系统遗传病 GeneticDiseaseoftheNervousSystemDepartmentofNeurologySecondAffiliatedHospitalHarbinMedicalUniversity Geneticdiseaseofnervoussystem1 Introduction2 FriedreichAtaxia3 SpinocerebellarAtaxia SCA 4 Charcot Marie ToothDisease掌握 1 Friedreich型共济失调的主要临床特征 临床表现 2 脊髓小脑性共济失调的临床表现 诊断及鉴别诊断 熟悉 1 Friedreich型共济失调的病因 发病机制 2 脊髓小脑性共济失调的病因 发病机制 3 腓骨肌萎缩症 CMT 的临床表现 诊断及鉴别诊断 第一节GeneralIntroduction 1 ConceptionGeneticdiseaseofthenervoussystem是指由于生殖细胞 germcell 或受精卵 zygote 中的遗传物质在数量 结构或功能上发生改变 使发育的个体出现以神经系统缺欠 deficiency 为主要临床表现的疾病 CongenitalDiseaseFamilyDisease ClassificationandGeneticpattern MonogenicDisordersPolygenicDisordersMitochondrialDisordersChromosomeDisorders 1 Monogenicdisorders Thebasereplacement Insert Deletion repeatorabnormalexpansionofsinglegene AutosomaldominantdisordersAutosomalrecessivedisordersX linkeddominantdisordersX linkedrecessivedisorders动态突变性遗传CommonDiseases Charcot Marie Tooth Duchennemusculardystrophy WilsonDisease HereditaryAtaxia 2 polygenicdisorders areinfluencedbygenesincomplexwayswhicharepoorlyunderstoodbutinvolvetheinteractionofmultiplegenesandinteractionsbetweengenesandenvironmentalfactorsThecommonpolygenicdisorders Epilepsy migraineandarteriosclerosis 3 线粒体遗传病 mitochondrialdisorders Mitochondrialdisordersarecausedbymutationofmitochondrion numberorstructure Theyarematernalinheritance opticatrophyandmitochondrialencephalomyopathy 4 ChromosomedisordersChromosomedisordersarecausedbythenumberorconstructionabnormalitiesofchromosome forexample Down syndrome Symptomsandphysicalsigns Clinicalfeaturesareofdiversity includecommonandspecificsymptomsCommonsymptoms Specificsymptoms 1 Commonsymptoms MentalretardationandDisturbanceofbehaviorLanguagedysfunction dementiaSeizure Nystagmus Paraesthesia 感觉异常 Involuntarymovement 不自主运动 AtaxiaandDystonia 肌张力障碍 Muscleatrophy还可有五官畸形 脊柱裂 弓型足 指 趾 畸形 皮肤毛发异常和肝脾肿大 2 Specificsymptom 肝豆状核变性 K F环 共济失调毛细血管扩张症 结合膜毛细血管扩张结节性硬化症 面部皮脂腺瘤神经纤维瘤 皮肤牛奶咖啡斑 4 Diagnosis 1 临床资料的搜集 尤其是发病年龄 性别 独特的症状和体征 如牛奶咖啡斑 2 系谱分析 pedigreeanalysis 可判断有无遗传病和区分类型 3 常规辅助检查 Includebiochemistry Electrophysiology ImagingstudiesandPathology对诊断和鉴别诊断具有重要意义 如 假肥大型肌营养不良 血清学 肝豆状核变性 血清铜兰蛋白 血清铜和尿铜 腓骨肌萎缩症 神经活检 脊髓小脑性共济失调 橄榄脑桥小脑萎缩的头颅MRI 4 geneticdiagnosis 1 染色体检查 karyotypeanalysis 染色体数目异常 染色体结构畸变 constructiveaberration 2 基因诊断 genedetection 方法包括 SouthernHybridization PCR3 Geneproductiondetection 假性肥大肌营养不良 测定肌细胞膜上抗肌萎缩蛋白 dystrophin 5 treatmentandPreventionNoeffectivetreatment基因治疗 genetherapy 是指应用基因工程技术来更换 校正或增补基因 以达到治疗遗传病的目的 但目前基因治疗还很不成熟 其他治疗包括 Operation medicinetherapy Diettherapy symptomtherapy rehabilitation Prevention important遗传咨询 geneticcounseling 避免近亲结婚 携带者检测 carrierdetection 产前诊断 选择性人工流产 selectiveabortion 第二节hereditaryataxia 1 Conception HereditaryataxiaisagroupofinheritedanddegenerativedisordersofCNS Characterizedbyslowlyprogressiveataxia Thesedisordersshowconsiderableclinicvariability But geneticbackground ataxiaandspinocerebellarlesionaremainlyclinicalfeaturesofthem 2 Classification Traditionalclassificationbypathologicfindings SpinalAtaxia SpinocerebellarAtaxia Cerebellarataxia Newclassificationbytheonsetofage clinicalfeatures Geneticpatternandlocationofgenemutation 参考表16 1 byHarding 1993 p 270 Friedreich型共济失调Friedreichreportthisdiseasefirstlyin1863 Itsincidencerateis2 100000 Itisaearly onsetataxiaandtransmittedbyautosomalrecessiveinheritance 1 EtioligyandPathogenesisFriedreichataxia FRDA 是由位于9号染色体长臂 9q13 21 1 基因缺陷所致 95 以上的病人有该基因第18号内含子 intron GAA异常扩增 66 1700次 正常人GAA重复42次以下 扩增的GAA形成的异常螺旋结构可抑制基因转录 genetranscription Friedreich共济失调的基因产物Frataxin蛋白主要位于spinalcord Skeletonmuscle heartandliver细胞线粒体 mitochondrion 的内膜 可导致线粒体功能障碍而发病 2 PathologyPosteriorcolumnsandlateralcolumnofspinalcordaremainlyinvolved thespinalcordisthin especiallyinthoracalspinalcord Microscopecanfindthatcelllossofposteriorcolumn spinocerebellartract pyramidaltractdegenerate dorsalrootgangliaandClarke scolumn peripheralnervedemyelinationandgliosis brainstem cerebellumandbrainarerarelyinvolved Cardiomyopathyandheartcellhypertrophy 3 clinicalfindings 1 Theageofonsetis8 15yearsoldercommonly withmoreexpandedrepeatscorrelatingwithearlieronset 2 Theinitialsymptomisprogressivegaitataxia followedbyataxiaofalllimbswithin2years usually bothlegsareaffectedsimultaneously difficultyinstandingandwalkingsteadily thehandsusuallybecomeclumsymonthoryearsafterthegaitdisorderwithintentiontremor Dysarthricspeechappearsafterthearmsareinvolved rarelyisthisanearlysymptom 3 Physicalexamination 可见水平眼震 horizontalnystagmus 垂直性 vertical 和旋转性 rotatory 眼震较少 双下肢肌无力 肌张力低 muscletonedecreased 跟膝胫试验 Heel knee shin 和闭目难立征 Rombergsign 阳性 下肢音叉震动觉 vibrationsense 和关节位置觉 jointpositionsense 减退是早期体征 后期可有Babinskisign Muscleatrophy occasionally sphincterdistubances 约25 患者有视神经萎缩 opticatrophy 75 有上胸段脊柱侧 kyphoscoliosis 50 有弓形足 pescavus 85 有心律紊乱 心脏杂音 10 20 伴有糖尿病 diabetes 4 通常起病15年后卧床 bedridden 多于40 50岁死于感染或心脏病 4 investigativestudies 1 skeletonfilmshowskeletalabnormalities CT或MRI示脊髓变细 cerebellumandbrainstemarerarelyinvolved 2 心电图 electrocardiograph 常有T波倒置 心律紊乱及传导阻滞 3 Echocardiography Hypertrophy 4 视诱发电位 visualevokedpotential Amplitudedecreased 5 脑脊液 cerebrospinalfluid normalprotein 6 DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复 5 Diagnosisanddifferentialdiagnosis 1 Diagnosis Earlyonset SlowlyProgressiveAtaxiafrombothlegstoarms Dysarthria Nystagmus tendonreflexabsentandBabinskisign lossofvibratoryandjointpositionsense Kyphoscoliosis Pesvacus heartlesion MRI显示脊髓萎缩 则不难诊断 FRDA基因GAA异常扩增 可确定诊断 2 不典型病例需与其他疾病鉴别慢性变性疾病和脱髓鞘性疾病 demyelinativedisease Charcot Marie ToothDisease 还应与VitE缺乏和 脂蛋白缺乏引起的共济失调鉴别 后两者可查血清VitE和 脂蛋白的含量以鉴别之 6 treatmentnoeffectivetreatmentisavailable 轻症病人给予支持疗法 康复 rehabilitation 治疗 重症者可手术矫治弓形足等畸形 用胞二磷胆碱 毒扁豆碱可能有一定的疗效 脊髓小脑性共济失调 SpinocerebellarataxiaSCA SCA是遗传性共济失调的主要类型 包括SCA1 10 Thecommonfeature onsetinmiddlelife autosomaldominanthereditaryandataxia Harding根据有无眼肌麻痹 ophthalmoplegia 锥体外系 extrapyramidal 症状及视网膜色素变性 retinalpigmentdegeneration 归纳为三组十个亚型 表16 1 SCA的发病与种族有关 SCA1 2在意大利 英国多见 中国 德国和葡萄牙以SCA3最常见 1 etiologyandpathogenesisSCA有共同的突变机制 即相应的基因外显子 exon CAG拷贝数异常扩增 产生多聚谷氨酰胺链 SCA8除外 产生毒性功能 共同的突变机制也是造成SCA各亚型的临床表现雷同的原因 然而 每一SCA亚型的基因位于不同的染色体 其基因大小及突变部位均不相同 见16 1表 SCA各亚型的临床表现也有差异 如有的伴有眼肌麻痹 ophthalmoplegia 有的伴有视网膜色素变性 病理损害的部位和程度也有所不同 这提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用之外 可能还有其它因素参与发病 2 pathologyThecommonpathologicallesionofSCAisincerebellum brainstem withthedegenerativespinalcord 但各亚型也有其特点 如 SCA1 lossofneuroninbrainstemandcerebellum spinocerebellartractandposteriorcolumnareusuallyinvolved 很少累及黑质 blackmatter basalgangliaandanteriorcorncell SCA2 nucleiofinferiorolivary Ponsandcerebellum SCA3 pontineandspinocerebellartractSCA7 Retinalneurondegeneration 3 clinicalfindingsSCA是高度遗传异质性疾病 各亚型的症状相似 交替重叠 其共同临床表现是 1 一般在30 40岁隐袭起病 缓慢进展 但也有儿童期及70岁起病者 2 首发症状多为下肢共济失调 走路摇晃 突然跌倒 发音困难 继而出现双手笨拙及意向性震颤 intentiontremor 可见眼震 眼慢扫视运动阳性 dementiaanddistalmuscleatrophy Dystonia increasedtendonreflex pathologicalreflex spasticgaitandsenseofvibrationandproprioceptionabsent 3 均有遗传早现现象 即在同一SCA家系中发病年龄逐代提前 症状逐代加重 是SCA非常突出的表现 一般起病后10 20年患者不能行走 4 除了上述共同的症状和体征外 各亚型也具各自的特点而构成不同的疾病 如SCA1的眼肌麻痹 ophthalmoplegia 尤其上视不能较突出 SCA2的上肢腱反射减弱或消失 眼慢扫视运动较明显 SCA3的肌萎缩 面肌 facial 及舌肌 glossal 纤颤 fasciculation 眼睑退缩形成凸眼 SCA5病情进展非常缓慢 症状也较轻 SCA6的早期大腿肌肉痉挛 spasm 下视震颤 复视 diplopia 和位置性眩晕 vertigo SCA7的特征性症状是视力减退或丧失 视网膜色素变性 心脏损害也较突出 SCA8常有发音困难 dysarthria SCA10的纯小脑征和癫 epilepsy 发作 4 Labstudies 1 CTorMRshowcerebellarandbrainstematrophy especiallyponsandthemiddlepeduncleofcerebellumatrophy 2 brainstemevokedpotentialmaybeabnormal 3 Electromyographyshowperipheralnervelesion 4 normalcerebrospinalfluid 5 确诊及区分亚型可用外周血白细胞进行PCR分析 检测相应基因CAG扩增的情况 5 diagnosisanddifferentialdiagnosis根据典型的共性症状 结合 magneticresonanceimagingMRI 检查发现小脑 脑干萎缩 排除其它累及小脑和脑干的变性病即可确诊 基因诊断确定其亚型及CAG扩增次数是确诊的goldenstandard 不典型病例需与多发性硬化 multiplesclerosis CJD及感染引起的共济失调鉴别 6 treatmentNospecifictreatmentavailableuntilnow 对症及康复治疗可缓解症状 第三节腓骨肌萎缩症 Charcot Marie ToothDiseaseCMT Introduction CMTorhereditarymotorsensoryneuropathy HMSN Charcot MarieandToothreportitfirstlyin1886 Itisthemostcommontypeofhereditarymotorsensoryneuropathy theincidencerateis1 2500 Classification I型 nerveconductionvelocitylessthan38cm s include3subtypes1A 1Band1Cbygenelocation II型 nerveconductionvelocitynormalornearlynormal Include4subtypes 2A 2B 2Cand2D 以CMT1A型最常见 1 etiologyandpathologenesisThemajorityofCMTisautosomaldominantheredity Theminorityofitistransmittedbyotherhereditarypatterns 1 CMT1A 致病基因定位于17p11 2 12 该基因编码周围神经髓鞘蛋白22 PMP22 它的重复突变导致PMP22基因过度表达 over expression 使周围髓鞘蛋白 myelinprotein 增加 另有一小部分病人因周围神经髓鞘蛋白PMP22基因的点突变 产生异常PMP22蛋白而致病 2 CMT2型 autosomaldominantheredity 与其有关的基因至少定位于三个位点 分别位于1 3 7号染色体上 2 PathologyTheaxonandmyelinsheathsofperipheralnerveareinvolved thedistalpartsofnervemorethantheproximal I型神经纤维呈对称性节段性脱髓鞘 部分髓鞘再生 Schwann细胞增生与修复 形成 洋葱头 onion bulb 样结构 造成运动和感觉神经传导速度减慢II型为轴突变性 axondegeneration 运动和感觉神经传导速度改变不明显 前角细胞 anteriorhorncell 数量轻度减少 Themusclesoccurgroupatrophy 簇状萎缩 当累及感觉后根纤维时 薄束变性比楔束更严重 theautosomalnervoussystemremainsrelativelyintact 3 clinicalfindingsCMTI型 脱髓鞘型 1 theageofonsetislatechildhoodandadolescence thesymmetricalchronicdegenerationofperipheralnerveresultindistalmuscleatrophy 多数患者开始是足和下肢 数月至数年可波及到手肌和前臂肌 extensorsareinvolvedearly Flexorisnormal 产生马蹄内翻足和爪形足 clawfoot 畸形 footdrop及跨阈步态 常伴有脊柱侧弯 2 检查可见受累肢体肌肉萎缩 小腿肌肉和大腿的下1 3肌肉 thelowerthirdofthethighmuscleweakandatrophy justlikestorklegorinvertedchampagnebottle 手肌萎缩 并波及前臂肌肉 变成爪形手 很少波及肘以上部分 Thetendonreflexareabsentintheinvolvedlimbs 深浅感觉减退可从远端开始 呈手套 袜子样分布 伴有自主神经功能障碍和营养代谢障碍 Rarely thesensorylossissevere andperforatingulcersmayappear 3 病程非常缓慢 在很长时期内都很稳定 颅神经通常不受累 部分病人虽然存在基因突变 但无肌无力和肌萎缩 仅有弓形足或神经传导速度减慢 有的甚至完全无临床症状 CMTII型 轴索型 lateonset muscleatrophyoccuratadult clinicalfeaturesarethesameasCMTI型 Butlighterthanit CSF Proteinisnormal 4 Labstudies 1 检查神经传导速度 NerveconductionvelocityNCV 对分型至关重要 CMT1型运动NCV从正常的50米 秒减慢为38米 秒以下 CMT2型NCV接近正常 2 X连锁显性遗传患者脑干听觉诱发电位和视觉诱发电位异常 躯体感觉诱发电位的中枢和周围传导速度减慢 3 MuscleBiopsy neurogenicatrophy 4 NerveBiopsy CMTI型的周围神经改变主要是脱髓鞘和雪旺氏细胞增生形成 onionbulb CMTII型主要是轴突变性 神经活检还可排除其他遗传性神经病 5 cerebrospinalfluid normal 少数病例蛋白含量增高 5 Diagnosisanddifferentialdiagnosis临床诊断依据 1 儿童期或青春期出现缓慢进展的对称性双下肢无力 2