第三章药物溶液形成理论

1 第三章药物溶解与溶出及释放 object 掌握溶解度 溶解速度的概念 增加药物溶解度的药剂学方法 固体分散体的特点 制备方法包合物的概念 特点 材料等熟悉药用溶剂种类 特性 影响药物溶解度的因素 了解药物溶出与释放概念 溶液的形成 制备液体制剂的基础 药物溶液是药物溶解而成 溶解是药物的重要性质之一 也是形成溶液的必要条件 4 一 药物的溶解度溶解度solubility在一定温度 气体在一定压力 下 在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量 1溶解度 5 1 药物的溶解度的表示方法 一定温度下100g溶剂中 或100g溶液或100ml溶液 溶解溶质的最大克数 w v 来表示 如 Caffeine在20oC水溶液中溶解度为1 46 用物质的摩尔浓度 mol L 来表示 6 中国药典 2015版表示药物溶解性能 极易溶解 1 1 易溶 1 10 溶解 1 30 略溶 1 100 微溶 1 1000 极微溶 1 10000 几乎不溶或不溶 1 10000不能完全溶解 7 2 溶解度的测定方法平衡溶解度equilibriumsolubility或称表观溶解度apparentsolubility不能完全排除药物解离和溶剂的影响而测得的溶解度 平衡溶解度 饱和点 8 特性溶解度intrinsicsolubility药物不含任何杂质 在溶剂中不发生解离或缔合 也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度 是药物的重要物理参数之一 特性溶解度的测定 9 设某药在0 1mol LNaOH水溶液中的溶解度约为1mg ml 实测时分别将3 6 12 24mg药物溶于3ml溶剂中 配制得四种溶液 装入安瓿 计算药物质量 mg 与溶剂用量 ml 之比 即药物质量 溶剂体积的比率分别为1 2 4 8 将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡 离心或过滤后 取上清液并作适当稀释 测定药物在饱和溶液中的浓度 以药物溶液浓度为纵坐标 药物质量 溶剂体积的比率为横坐标作图 直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度 10 A B C 特性溶解度 溶液中药物发生解离或杂质成分 溶剂对药物有复合 增溶作用 溶液中发生抑制溶解的同离子效应 药物纯度高 无解离与缔合 无相互作用 11 二 影响溶解度的因素1 溶剂的影响药物的溶解度是药物分子与溶剂分子间的作用力相互作用的结果 药物分子间作用力 药物分子与溶剂分子间的作用力 药物溶解度小 12 药物溶解涉及药物分子间 溶剂分子间 药物分子与溶剂分子间的相互作用力 分子间的相互作用力有以下四种 a 离子 偶极作用力b 离子 诱导偶极作用力c 范德华引力d 氢键 分子间氢键 溶解度 分子内氢键 极性溶剂中溶解度 13 增加药物溶解度 制成可溶性盐有机弱酸弱碱性药物制成可溶性盐 溶解度 引入亲水基团 溶解度 阴离子亲水基 SO3Na CH2OSO2Na COONa OH等 阳离子亲水基 氨基 季铵基等 14 部分弱酸 弱碱性药物及其盐溶解度 20 弱电解质溶解度盐溶解度 青霉素G水杨酸乙酰水杨酸磺胺嘧啶苯巴比妥阿托品普鲁卡因可卡因可待因罂粟碱 弱酸弱碱 微溶1 4601 3001 130001 10001 4551 2001 6001 1201 10000 青霉素G钠水杨酸钠乙酰水杨酸钙磺胺嘧啶钠苯巴比妥钠硫酸阿托品盐酸普鲁卡因盐酸可卡因盐酸可待因盐酸罂粟碱 1 501 0 91 61 21 11 0 41 11 0 41 2 31 40 15 2 溶剂化作用与水合作用溶剂化是描述药物分子或离子与溶剂分子的结合作用 如果溶剂是水就是水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关 阳离子和水之间的作用力很强 离子大小以及离子表面积是水分子极化的决定因素 离子的水合数目随离子半径增大而降低 一般单价阳离子结合4个水分子 16 3 多晶型的影响多晶型polymorphism同一化构的药物 由于结晶条件 如溶剂 温度 冷却速度等 不同 形成结晶时分子排列 晶格结构不同而形成 晶型不同 导致晶格能不同 药物的熔点 溶解速度 溶解度等亦不同 17 无定型amorphousforms无结晶结构的药物 无晶格束缚 自由能大 所以溶解度和溶解速度较结晶型大 伪多晶型pseudopolymorphism药物结晶过程中 溶剂分子进入晶格使结晶型改变 形成药物的溶剂化物 如溶剂为水即为水合物 溶解度和溶解速度 水合物 无水物 有机化物 18 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 4 粒子的大小的影响可溶性药物 粒子大小对溶解度影响不大 难溶性药物粒径 2000nm时对溶解度无影响 粒径0 1 100nm时 溶解度随粒径 而 例如 硫酸钙在25 水中溶解度 当r 2000nm时 溶解度为15 33mmol L 当r 300nm时 溶解度为18 2mmol L 5 温度影响取决于溶解过程是吸热还是放热 Hs 0 溶解度随温度 而 Hs 0 溶解度随温度 而 如 煮沸可除去水中大部分O2O2在水中的溶解度 0oC10 19ml L 50oC3 85ml L 100oC 0 6 pH与同离子效应a pH值的影响pHm弱酸沉淀析出的pH p34 弱碱溶解时的最高pH值 b 同离子效应药物的解离型或盐型是限制溶解的组分 其饱和溶液中加入含相同离子化合物时 溶解度 22 例如 磺胺嘧啶的pKa 6 48 特性溶解度S0 3 07 10 4mol L 临床 磺胺嘧啶注射液浓度为0 2g ml 常稀释成4 0 10 2mol L 1 0 药液 后静脉滴注 因此输液的pH应控制在多少 输液的pH值不得低于8 59 23 7 混合溶剂的影响混合溶剂能与水任意比例混合而 难溶性药物溶解度的溶剂 常与水组成混合溶剂的有 乙醇 丙二醇 甘油 聚乙二醇等 24 潜溶cosolvency在混合溶剂中各溶剂在某一比例时 药物的溶解度出现极大值的现象称为 此混合溶剂称为潜溶剂cosolvent 90 乙醇 25 8 添加物的影响a 助溶剂hydrotropyagent难溶性药物加入第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物 复盐或缔合物而增加溶解度 此物质称 加适量KI KI3络合物 溶解度 I2在水中的溶解度1 2950 5 复方碘溶液如何配制 b 增溶剂solubilizer增溶剂的最适HLB值为15 18 常用的增溶剂 聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等 表面活性剂的增溶作用 是表面活性剂在水中形成 胶束 micelles 的结果 27 三 制剂中增加药物溶解度的方法 纳米化 减小粒径 助溶与增溶 潜溶 制成可溶性盐 选用无定型 采用固体分散体技术 制成包合物 固体分散技术 I Introduction固体分散体soliddispersion难溶性药物通常以分子 胶态 微晶或无定形状态分散于另一种载体物质中所形成的药物 载体的固体分散体系 固体分散技术将药物制成固体分散体所用的制剂技术 29 固体分散体的特点 1 载体使药物处在高度分散状态 2 强亲水性载体可增加难溶性药物的溶出 3 载体的包蔽作用 提高药物的稳定性4 掩盖药物的不良气味和刺激性 5 使液体药物固体化 6 稳定性不高 久贮易产生老化 30 II Usualcarrier 载体 载体材料的要求 无毒 无致癌性 不与药物发生反应 不影响主药的化学稳定性 不影响药效与含量测定 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果 价廉易得 31 水溶性载体材料 难溶性载体材料 肠溶性载体材料 32 水溶性载体材料 1 高分子聚合物1 聚乙二醇类 PEG PEG4000 PEG60002 聚乙烯吡咯酮 PVP 3 泊洛沙姆 Poloxamerl88 PluronicF68 4 纤维素类羟丙纤维素 HPC 羟丙甲纤维素 HPMC 2 有机酸类枸橼酸 琥珀酸 胆酸 去氧胆酸等 3 其他类尿素 右旋糖酐 半乳糖 蔗糖 甘露醇等 33 固体分散体的速释和缓释原理 固体分散体的速效原理1 药物的分散状态药物分散度 溶出速率 形成高能状态 溶出速率 2 载体材料的促进作用 药物的可润湿性 保证药物的高度分散性 抑晶作用 34 固体分散技术 一 熔融法 药物和载体 粉碎混匀 干燥 粉碎 过筛 加热熔融 搅拌下迅速冷却固化 优点 简单 方便 经济 易获得药物的过饱和状态 缺点 不耐热的药物与载体不宜使用 35 二 溶剂法又称共沉淀法或共蒸发法 药物和载体 溶于有机溶剂 混匀 挥去溶剂 药物和载体共沉淀物 常用的溶剂有氯仿 95 乙醇 无水乙醇 丙酮 异丙醇等 优点适用于熔点较高 对热不稳定或易挥发的药物 缺点 有机溶媒不易除净 成本高等 36 三 溶剂 熔融法将固体药物选用适当溶剂溶解后 再混入熔融的固体载体中 迅速冷却固化即得 优点 药物受热时间短 稳定 产品质量好 缺点 仅限于小剂量 50mg 药物 37 四 喷雾 冷冻 干燥法药物和载体共溶于溶媒中 然后喷雾或冷冻干燥 除尽溶剂即得 本法特别适用于对热敏感的药物 稳定性好 工艺费时成本高 常用的载体材料 甲基纤维素 PVP 半乳糖 甘露糖等 38 V 固体分散体的物相鉴定 1 溶解度及溶出速率亮菌甲素 PVP 1 5 249 97 13 53mg L亮菌甲素物理混合物32 30 1 85mg L亮菌甲素 纯原药 37 90 4 17mg L2 热分析法 39 3 X射线衍射法硫酸奎尼丁固体分散体 晶体特征衍射峰消失 4 红外光谱法布洛芬 PVP共沉淀物 红外吸收峰位移 强度 5 核磁共振谱法醋酸棉酚 PVP固体分散体 共振尖峰消失 40 包合技术 Introduction包合物inclusioncompound一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成的超微粒分散物 包合技术 制备包合物的技术 41 包合物inclusioncompound 主分子hostmolecule具包合作用 如CYD 客分子guestmolecule被包合的药物分子 主分子具有较大的空穴结构 足以将客分子容纳在内 形成分子囊 moleculecapsule 42 Characteristicsofinclusioncompound 药物的溶解度 药物的稳定性 防止挥发性成分挥发 液体药物粉末化 掩盖药物的不良气味 调节药物的释放速度 改善药物吸收 生物利用度 药物毒副作用和刺激性 43 Inclusivematerials 1 环糊精 cyclodextrin CYD 淀粉 CYD葡聚糖转位酶 CYD 有 CYD CYD CYD 立体结构 中空圆桶状空穴内部呈疏水性 开口处为亲水性 44 Characteristicof CYD 水中的溶解度最小 易从水中析出结晶 溶解度随温度 而增大 毒性很低 可作为碳水化合物被人体吸收 45 2 环糊精衍生物 cyclodextrin CYD 1 水溶性CYD衍生物 常用于难溶性药物 a 甲基化环糊精b 羟丙基 HP CD 羟乙基 HE CD c 支链环糊精d CD聚合物 46 2 疏水性CYD衍生物 常用做水溶性药物的包合材料 目的 以降低水溶性药物溶解度 而具有缓释性主要引入乙基 羟乙基注 乙基 CYD微溶于水 吸湿性较小 具表面活性 酸性条件下比 CYD更稳定 47 Preperationofinclusioncompound 1 饱和水溶液法 重结晶法 共沉淀法 先将CYD 主分子 配制成饱和水溶液 加入客分子化合物 一般与主分子之比为1 1 混合30min以上 所成的包合物几乎定量地分离出来 水中溶解度小或难溶性药物水中溶解度大的药物 加有机溶剂 举例 吲哚美辛 CYD的制备 48 2 研磨法将 CYD加入2 5倍量水研匀 加入客分子化合物 水难溶性的药物应先溶于少量有机溶剂中 充分研磨至成糊状物 低温干燥后 再用有机溶剂洗净 干燥而得 如 维A酸 CYD包合物制备 49 3 冷冻干燥法易溶于水的包合物 且在干燥过程中容易分解或变色者 可用冷冻干燥法 所得成品较为疏松 溶解度好 如将氟脲啶制成CYD包合物后制成干糖浆 增加药物口服的生物利用度 50 Validationofinclusioncompound 1 X 射线衍射法2 红外光谱法3 核磁共振法4 荧光光谱法5 圆二色谱法 6 热分析法7 薄层色谱法8 紫外分光光度法9 溶出速率法 纳米化 难溶性药物 粒子大小会影响药物的溶出 减小粒径 增加溶解度 增加药物的溶出 方法 粉碎 纳米结晶 沉淀法 52 四 药物的溶解速度1 溶解速度单位时间药物溶解进入溶液的量 溶解过程的两个连续阶段 扩散作用 53 2 影响溶解速度的因素 固体药物的粒径和表面积粒径越小 表面积越大 溶解速度 温度温度 溶解速度 扩散系数扩散系数 溶解