(推荐课件)ASCO妇科肿瘤进展

ASCO妇科肿瘤研究进展 2015ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展靶向治疗抗血管生成治疗5503 TRINOVA 1 Trebananib 5505 GOG0218 Bevacizumab 抗HER 2治疗5504 PertuzumabDNA损伤修复抑制剂5506 AZD17755507 Veliparib5508 Rucaparib化疗5517 Paclical免疫治疗5509 Avelumab5510 Pembrolizumab 2015ASCO子宫内膜癌进展 靶向治疗5500 bevacizumab temsirolimus5502 bevacizumab同期放化疗5501 2015ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展靶向治疗抗血管生成治疗5503 TRINOVA 1 Trebananib 5505 GOG0218 Bevacizumab 抗HER 2治疗5504 PertuzumabDNA损伤修复抑制剂5506 AZD17755507 Veliparib5508 Rucaparib化疗5517 Paclical免疫治疗5509 Avelumab5510 Pembrolizumab 2015ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展靶向治疗抗血管生成治疗5503 TRINOVA 1 Trebananib 5505 GOG0218 Bevacizumab 抗HER 2治疗5504 PertuzumabDNA损伤修复抑制剂5506 AZD17755507 Veliparib5508 Rucaparib化疗5517 Paclical免疫治疗5509 Avelumab5510 Pembrolizumab ImpactoftrebananibplusweeklypaclitaxelonOSinpatientswithrecurrentovariancancerandascites ResultsfromthephaseIIITRINOVA 1study Trebananib联合每周紫杉醇对复发卵巢癌合并腹水患者总生存的影响 TRINOVA 1III期实验结果分析 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503DepartmentofObstetricsandGynecology UniversityofArizonaCancerCenterCreightonUniversitySchoolofMedicine OralPresentation TRINOVA 1 研究背景 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 BurgerRA NEnglJMed2011 365 2473 83 2 PerrenTJ NEnglJMed2011 365 2484 96 3 DuBiosA IntJGynecolCancer2013 23 suppl1 7 8 4 DuBiosA JClinOncol2013 31 18suppl LBA5503 5 Pujade LauraineE JClinOncol2012 30 8suppl LBA5002 6 AghajanianC JClinOncol2012 20 2039 45 7 LademannJA EurJCancer2013 49 suppl LBA 8 ColemanRL GynecolOncol2015 137 suppl 3 4 血管生成是卵巢癌的一个靶点抗血管内皮生长因子 VEGF 治疗改善无病生存率 Ang1和Ang2分别与Tie2受体相互作用 介导血管重塑 TRINOVA 1研究背景 血管生成素 Ang 轴 Ang1稳定内皮细胞连接 增加包膜细胞的覆盖1 2 Ang2促进内皮细胞出芽 增加血管密度1 2 3 血管质变 血管量变 卵巢癌患者Ang1和Ang2水平增加4 AugusinHG NatRevMolCellBio2009 10 165 77 3 ScharpfeneckerM JCellSci2005 118 771 80 2 FalconBL AmJPathol2009 175 2159 70 4 SallinenH IntJGynecolCancer2010 20 498 1505 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 Trebananib AMG386 是一种能结合并中和Ang1和Ang2的肽体Trebananib是一种研究性重组肽 Fc融合蛋白 肽体 Trebananib临床研究发现 单药治疗复发卵巢癌有效 I期研究联合紫杉醇治疗复发卵巢癌发现PFS剂量依赖性的延长 随机II期研究 TRINOVA 1研究背景 Trebananib AMG386 HerbstRS JClinOncol2009 27 3557 65 2 KarlanBY JClinOncol2012 30 362 71 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 研究设计 复发卵巢癌 3个既往抗肿瘤方案病灶可评估或测量GOGPS评分0或1无铂间隔 12月 分层因素 停用铂类药物间歇期 6月vs6 12月 病灶可测量 是 否 地域 北美 西欧 澳大利亚 其它 每周紫杉醇 安慰剂 直至疾病进展或出现毒副反应 每周紫杉醇 trebananib R 1 1 直至疾病进展或出现毒副反应 紫杉醇80mg m2IVd1 8 15Q4WTrebananib15mg kgIVQW BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 研究终点和统计分析 主要终点 PFS预估大于等于510次PFS事件样本量 90090 效度检测33 的差异 中位PFS6月vs8月 关键次要终点 OS须待论证OS变化趋势与PFS统计结果的一致性死亡人数达300例以上时的中期分析死亡人数达600例以上时的主要分析其它次要终点客观缓解率 ORR 改良RECIST1 1版评价标准CA 125缓解率 国际妇科肿瘤协会 GCIG 评价标准患者报告的结果 FACT O OCS EQ 5D评价标准副反应发生率 CTCAE3 0版评价标准 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 患者基线特征 2例患者既往接受了4次治疗 研究方案偏移 4例患者为难治性 研究方案偏移 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 PFS初始分析 2013年03月 1 MonkBJetal LancetOncol2014 15 799 808 2 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 PFS预设亚组分析 Treb 治疗组 Plac 安慰剂组 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 疾病进展后的后线抗肿瘤治疗 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 截止至2014 8 29的数据将用于成熟OS分析 死亡事件628例 TRINOVA 1 意向治疗人群的OS BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 有或无腹水患者的基线特征 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 2例患者既往接受了4次治疗 研究方案偏移 4例患者为难治性 研究方案偏移 TRINOVA 1 腹水患者OS预设亚组分析 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 两组间发生率差异 5 的不良反应 TRINOVA 1 治疗中出现的不良反应 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 不良反应和患者报告结果 FACT O评分的累积频率分布 FACT O评分 累积百分比 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 TRINOVA 1 结论 血管生成素是卵巢癌有效的治疗靶点TRINOVA 1研究中 trebananib联合紫杉醇疗法增加总体人群的ORR和PFS 以及基线合并腹水患者的OS基线合并腹水是预设亚组意向治疗 ITT 分析中OS无获益Trebananib联合紫杉醇疗法不良反应增多 且患者报告结果并未下降 BradleyJ Monk ASCO2015 abstractNo 5503 ASCO点评 靶向治疗 锦上添花还是画蛇添足 TRINOVA 1研究提示 治疗部分患者 而非全部精准治疗和血管生成抑制治疗研究提示我们可以选择合适人群 Gourley ASCO2014 ICON7Analysis 283patients 高级别浆液性卵巢癌患者63个基因表达的解析将患者分为促血管生成组和免疫组血管生成组 贝伐单抗提高无进展生存 无统计学意义 免疫组 贝伐单抗降低了无进展生存 HR1 73 和总生存 HR2 0 DonS Dizon ASCO2015 HGSOC分子亚型 亚组PFS CharlieGourley PhD FRCPEetal ASCO2014 AbsNo LBA5502 免疫亚组使用贝伐单抗治疗后PFS缩短 Immune亚组 41 ICON7患者 非Immune亚组 59 ICON7患者 HGSOC分子亚型 亚组OS CharlieGourley PhD FRCPEetal ASCO2014 AbsNo LBA5502 免疫亚组使用贝伐单抗治疗后OS缩短 Immune亚组 41 ICON7患者 非Immune亚组 59 ICON7患者 RetrospectiveanalysisofcandidatepredictivetumorbiomarkersforefficacyintheGOG 0218tiralevaluatingfront linecarboplatin paclitaxelwithorwithoutbevacizumabforepithelialovariancancer GOG 0218研究 一线卡铂 紫杉醇 贝伐单抗治疗上皮性卵巢癌 中疗效预测生物标志物的回顾性分析 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505DepartmentofGynecology KitasatoUniversitySchoolofMedicine Sagamihara Japan OralPresentation GOG 0218研究回顾 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 在双盲 安慰剂对照的GOG 0218研究中 对初治卵巢癌 贝伐单抗 BEV 15mg kg Q3W 同步联合CP方案后单药维持15个月 与单纯CP方案化疗相比 显著延长PFS 但未改善OS 1血清生物标志物相关性分析未发现疗效预测标志物2探索性研究终点 评估潜在生物标志物与PFS OS的相关性 CD31 泛内皮细胞标志物 BEV直接结合的细胞靶点tVEGF A BEV的分子靶点VEGFR 2 VEGF A的主要功能性受体 特异表达于内皮细胞跨膜蛋白 1 VEGF A的共同受体 可与多个因子结合MET 导致抗VEGF A治疗抵抗的潜在因素 研究背景 1 BurgerRA etal NEnglJMed2011 2 BirrerJM etal ESMO2012 abstract198P MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 回顾性分析石蜡包埋肿瘤组织中的候选生物标志物在中心研究实验室 比利时安特卫普HistoGeneX实验室 进行相关检测 并将临床结果对病理学家设盲免疫组化 IHC 染色采用研究水平的分析 根据严格的临床研究准则进行组织病理学核查 随机选择组织切片的多个区域以排除肿瘤异质性采用一致的立体评分系统计算微血管密度 血管 区域数量 生物标志物分析 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 PFS 5个可能的生物标志物 中位截点 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 a分层分析bCox模型包括 治疗 标志物 二分法 中位值 治疗与生物标志物相互作用 PIGO分期 基线PS PFS CD31亚组 中位截点 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 OS 5个可能的生物标志物 中位截点 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 a未分层分析bCox模型包括 治疗 标志物 二分法 中位值 治疗与生物标志物相互作用 PIGO分期 基线PS OS CD31亚组 中位截点 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 CD31高表达的患者 接受BEV治疗可改善PFS及OS CD31丰度对疗效的影响 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 CD31的截点越高 其对OS的可能预测价值成阶梯式升高 CD31对OS的预测价值 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 最高四分位数 Q3 比中位值作为截点更能预测疗效 OS CD31亚组 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 Cox模型包括 治疗 标志物 中位及Q3 治疗生物标志物相互作用 PIGO分期 基线PS OS 5个可能的生物标志物 中位截点 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 a未分层分析bCox模型包括 治疗 标志物 二分法 中位值 治疗与生物标志物相互作用 PIGO分期 基线PS tVEGF A浓度对疗效的预测价值 取比中位值更高的截点或许能更好的预测OS MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 tVEGF A对PFS无预测价值 对PFS 不管取何截点 tVEGF A不具有预测价值 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 a分层分析bCox模型包括 治疗 标志物 二分法 Q1 中位值 或Q3 治疗与生物标志物相互作用 PIGO分期 基线PS tVEGF A对OS的预测价值 对OS来说 最高截点具有潜在的预测作用 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 a未分层分析bCox模型包括 治疗 标志物 二分法 Q1 中位及Q3 治疗生物标志物相互作用 PIGO分期 基线PS OS tVEGF A亚组 Q3作为截点的预测作用 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 Cox模型包括 治疗 标志物 二分法 Q1 中位及Q3 治疗生物标志物相互作用 PIGO分期 基线PS 结论 这项回顾性分析显示 抗VEGF的分子 tVEGF A 及内皮细胞靶点CD31的高表达与一线贝伐单抗 BEV 治疗上皮性卵巢癌的临床获益存在正相关性 所有接受BEV治疗的患者PFS均获益 与微血管密度 CD31 无关然而 贝伐单抗的PFS及OS获益在高CD31患者中最为显著CD31的预测价值与结直肠癌中的两项小样本研究一致1 2 但与脑胶质母细胞瘤中观察到的现象不符3CD31的预测价值可能在不同瘤种并不一致CD31微血管密度对BEV治疗上皮性卵巢癌PFS及OS获益 及tVEGF A预测OS获益 的可能性需要更多相关数据支持 MichaelJBirrer ASCO2015 abstractNo 5505 ASCO点评 靶向治疗 锦上添花还是画蛇添足 贝伐单抗 B 在卵巢癌治疗中的开创性的临床试验贝伐单抗可以提高无进展生存 但是对总生存无提高 AURELIA有提高OS的趋势 Pac BevHR0 64 95 CI0 41 1 01 DonS Dizon ASCO2015 ASCO点评 靶向治疗 锦上添花还是画蛇添足 贝伐单抗毒性 DonS Dizon ASCO2015 ASCO点评 靶向治疗 锦上添花还是画蛇添足 GOG218研究 n 457例 能否发现可以预测贝伐单抗疗效的生物标记物 候选标记 中心实验室进行的免疫组织化学染色 CD31 泛内皮细胞标志物 贝伐单抗直接作用的细胞靶点tVEGF A 贝伐单抗的分子靶点VEGFR 2 VEGF A的主要功能性受体 特异表达于内皮细胞Neuropilin 1 VEGF A的共同受体 可与其他多种因子结合MET 导致抗VEGF A治疗抵抗的潜在因素 DonS Dizon ASCO2015 ASCO点评 靶向治疗 锦上添花还是画蛇添足 GOG218研究可以汲取哪些经验 新兴的患者入组标准对肿瘤的分析越来越重要免疫组织化学染色比基因组分析简单需要验证Gourley和Birrer的数据这是一个极其重要的临床课题 DonS Dizon ASCO2015 2015ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展靶向治疗抗血管生成治疗5503 TRINOVA 1 Trebananib 5505 GOG0218 Bevacizumab 抗HER 2治疗5504 PertuzumabDNA损伤修复抑制剂5506 AZD17755507 Veliparib5508 Rucaparib化疗5517 Paclical免疫治疗5509 Avelumab5510 Pembrolizumab5511 Efficacyandsafetyofchemotherapy pertuzumabforplatinum resistantovariancancer PROC AGO OVAR2 20 ENGOT ov14 PENELOPEdouble blindplacebo controlledrandomizedphaseIIItrial 化疗 帕妥珠单抗疗法治疗铂类耐药卵巢癌的有效性和安全性 AGO OVAR2 20 ENGOT ov14 PENELOPE双盲随机对照III期临床试验 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504AGOandKlinikenEssenMitte OralPresentation PENELOPE 研究论据 帕妥珠单抗阻断HER2 与HER1 HER3 HER4结合HER 2阳性转移性乳腺癌的标准疗法1 22项评估化疗 帕妥珠单抗治疗卵巢癌的随机2期研究3 4帕妥珠单抗无显著改善PFSTOC3258g 铂类耐药卵巢癌患者的探索性回顾性亚组分析帕妥珠单抗改善HER3mRNA低表达肿瘤患者的PFS 1BaselgaNEJM2012 2SwainLancetOncol2013 3MakhijaJCO2010 4KayeAnnOncol2013 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 PENELOPE 研究背景 TOC3258g 根据HER3表达水平分层的PFS探索性分析 MakhijaJCO2010 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 高HER3水平 中位值以上 N 61 时间 月 低HER3水平 中位值以下 N 61 时间 月 无病生存率 无病生存率 PENELOPE 研究背景 帕妥珠单抗作用于卵巢癌机制假说当帕妥珠单抗抑制高HER3mRNA表达的患者中HER2二聚体化 HER3与其他HER家族成员 如HER1 结合形成异质二聚体上述复合物启动下游信号从而驱动肿瘤的增生和存活 由此抵抗帕妥珠单抗效应HER3mRNA低表达的肿瘤不存在这种逃逸机制 因此帕妥珠单抗效果良好 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 PENELOPE 研究设计 目的 前瞻性研究帕妥珠单抗在根据HER3表达水平分层的人群中的作用研究分2部分 第1部分 N 50 加用帕妥珠单抗后无新的安全性问题 拓扑替康或每周紫杉醇 1第2部分 N 156 安慰剂对照随机研究 评估帕妥珠单抗联合研究者选择化疗的疗效患者选择 铂类耐药卵巢癌 且HER3mRNA低表达铂类治疗期间疾病进展或4周期铂类治疗后6个月内进展低HER3表达定义为 qRT PCR检测浓度比 2 81 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 PENELOPE 研究设计 分层因素 选择的化疗策略 拓扑替康vs紫杉醇vs吉西他滨 既往抗血管治疗 是vs否 末次铂类治疗至疾病进展的间歇期 3月vs3 6月 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 主要终点 独立委员会评估的PFS 包括恶性肠梗阻 MBO 次要终点OS 关键的次要终点 研究者评估的PFS 包括MBO ORR RECISTv1 1 安全性及耐受性 NCICTCAEv4 0 患者报告结果 PENELOPE 患者基线特征 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 PENELOPE 主要终点PFS IRC评估 PFS事件由独立评审委员会 IRC 评估 当出现109例疾病进展 包括恶性肠梗阻 后开始PFS分析 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 PENELOPE PFS亚组分析 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 PENELOPE 次要终点OS中期分析 ChristianKurzeder ASCO2015 abstractNo 5504 计划死亡例数达129例后进行最终OS分析 目前例数只有预计的64 PENELOPE 最常见副反应 3级 例数 中性粒细胞减少 腹泻 疲劳 乏力 白细胞减少 贫血 肠梗阻 低钾血症 发热性粒缺 谷氨酰转肽酶