苹果酸奈诺沙星胶囊在慢性骨感染口服序贯治疗中的应用初探.docVIP

苹果酸奈诺沙星胶囊在慢性骨感染口服序贯治疗中的应用初探 第?卷第?期?年?月临床药物治疗杂志?苹果酸奈诺沙星胶囊在慢性骨感染口服序贯治疗中的应用初探陈辉，尹凯，张琮，杜伟力，胡骁骅，沈余明（北京积水潭医院烧伤科；院感处疾控处，北京）【摘要】目的探索苹果酸奈诺沙星胶囊在慢性骨感染口服序贯治疗中的疗效及安全性。 方法在诊断为葡萄球菌属致病的慢性骨感染患者中选择适合的病例，在清创术后抗感染治疗中使用苹果酸奈诺沙星胶囊进行单药口服序贯治疗，通过随访骨感染的复发来观察疗效，并记录不良反应。 结果从年月至年月，共有例诊断为慢性骨感染的患者入选，其中男性例，女性例，平均年龄（）岁（岁），感染部位胫骨例，踝关节例，足部例；例均术中采样微生物鉴定结果为葡萄球菌属；例患者均经过清创手术，术后均经过的静脉抗感染治疗，后续序贯治疗中均口服苹果酸奈诺沙星胶囊平均（）（）。 平均随访（）个月（个月），例患者骨感染均未复发，且未发现任何不良反应。 结论苹果酸奈诺沙星胶囊在葡萄球菌属致慢性骨感染口服序贯治疗中有良好的疗效和耐受性，值得在临床中进一步推广应用。 【关键词】慢性骨感染；苹果酸奈诺沙星胶囊；口服序贯【】；【文献标志码】【】（），（；，）【】，（）（），（）（）（）（），【】；作者简介陈辉，男，大学本科、副主任医师；研究方向烧伤、感染性伤口、瘢痕整形及烧伤后功能重建等；慢性骨感染的治疗一直是临床上的难题，主要是由于慢性骨感染在感染控制、骨缺损修复以及皮肤软组织的修复上都有较大的技术难度，传统治疗方法包括局部彻底清创后局部灌洗引流或肌瓣填充，配合全身使用抗菌药物周，但是感染复发率高，致残率高。 在我国，开放性骨折是慢性骨感染的重要原因之一，感染率高达，且经再次手术或长期治疗后仍有效果不佳，甚第?卷第?期?年?月临床药物治疗杂志?至复发率达到，慢性骨感染目前没有公认有效的循证医学指导下的治疗方案。 年包括欧洲骨和关节感染学会（，）及国际内固定研究协会（，）在内的组织协同制定了骨折内固定术后判定感染的专家共识，年中国专家也形成了中国骨折内固定术后感染诊断与治疗专家共识，其中，必要的手术清创和骨与皮肤软组织处理或修复后，抗菌药物的全身治疗最少维持周成为基本共识，前周为静脉输液，后续序贯则建议口服，现有口服剂型在有效性、经济性和安全性等方面的瑕疵，使临床不断寻求和探索更为适合的口服序贯药物。 苹果酸奈诺沙星胶囊因为对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（，）的高效作用和动物研究中较高的骨与软骨浓度，被笔者纳入对葡萄球菌属慢性骨感染的治疗研究，现将体会分享如下。 资料与方法资料年月至年月在北京积水潭医院烧伤科诊断慢性骨感染而行治疗的患者。 纳入标准参考国际通用标准和年国际专家组骨折相关性感染定义的共识，首先满足以下条件超过个月的骨组织感染病史或骨折内固定术后感染发病时间周；既往该部位多次手术（包括内、外固定及病灶清除术）或出现通往骨质或内固定的瘘管、窦道或伤口裂开，同时伴有脓性分泌物；影像学表现为病变部位骨质破坏，或骨溶解与病理成骨同时出现，死骨形成。 其次满足术中切除可疑感染骨与软组织或内固定材料本身及周围组织时，至少取个单独的深部组织标本，至少个标本培养出致病菌；培养出致病菌为葡萄菌属，且对喹诺酮类抗菌药物敏感；患者充分知情同意。 排除标准未培养出感染菌；培养出致病菌并非葡萄球菌属；培养出葡萄球菌属对喹诺酮类药物不敏感。 方法治疗方法所有病例均进行清创手术，部分患者多次清创。 术中均去除内固定材料及坏死骨质，部分骨折未愈合的患者予以重新外固定或保留外固定装置，去除骨感染周围皮肤及软组织感染病灶。 术中至少从处深部组织独立采取标本送检微生物培养，髓腔内病灶（包括死骨）和适合送检的内固定材料（如螺钉等）优先考虑。 部分骨缺损明显的病例术中采用负载万古霉素的骨水泥或硫酸钙进行填充。 术后静脉输液基本以糖肽类抗菌药物为主，后序贯以口服抗菌药物，口服药以苹果酸奈诺沙星胶囊（太捷信，生产厂家浙江医药股份有限公司新昌制药厂，用法用量每日次，每次）为主，部分与左氧氟沙星片剂（可乐必妥，生产厂家第一三共制药北京有限公司，用法用量每日次，每次）相序贯。 总疗程至少周。 观察指标通过一定时间的随访，观察原有骨感染部位是否再次出现感染性症状和相关阳性指标，从而判断慢性骨感染的治愈情况，随访时间越长，则对治疗效果的判断越趋于准确。 这些感染症状和阳性指标包括皮肤红肿热痛、切口不愈合、再次形成破溃或窦道、全身感染性表现且没有其他合适的解释等，血沉、反应蛋白、影像学资料提示感染等。 结果一般情况共入选例患者，其中男性例，女性例，平均年龄（）岁（岁），受伤原因多为外伤所致，仅有例患者为脊柱畸胎瘤所致足畸形，受伤早期均经过手术治疗。 感染部位胫骨例，踝关节例，足部例；例微生物鉴定结果均为葡萄球菌属。 骨感染与手术情况例患者伤后或早期术后至发生感染的时间平均为（）个月（个月）；其中，例存在钢板螺钉内固定，例存在外固定架固定，例可吸收螺钉固定，例克氏针固定。 例骨折患者中有例尚未愈合。 例患者均进行清创术，例内固定和例克氏针固定患者均行取内固定术；因骨缺损较大而使用负载抗菌药物的人工骨和骨水泥填充各例。 有例患者因为皮肤软组织缺损而行皮瓣修复手术；有例仅作次清创术，其他均有多次清创术。 例患者均切口正常愈合并如期拆线。 见表。 陈辉，等苹果酸奈诺沙星胶囊在慢性骨感染口服序贯治疗中的应用初探微生物培养及药敏结果例均培养出葡萄菌属细菌。 例共培养出株菌株，其中有例患者同时培养出种菌。 个菌株中包括株金黄色葡萄球菌、株表皮葡萄球菌、株路邓葡萄球菌和株松鼠葡萄球菌。 株均为对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（，），但是均内酰胺酶检测阳性，头孢西丁筛选检测均为阴性。 株表皮葡萄球菌均对苯唑西林检测耐药，其中株头孢西丁筛选检测为阳性。 各为株的路邓葡萄球菌和松鼠葡萄球菌均为对甲氧西林敏感，头孢西丁筛选检测阴性，内酰胺酶检测阴性。 株菌中除了株表皮葡萄球菌对于环丙沙星和莫西沙星表现中介敏感和左氧氟沙星耐药外，其余株对喹诺酮类药物表现敏感。 株菌内酰胺酶检测的总阳性率为（），红霉素诱导克林霉素耐药检测总阳性率为（）。 抗菌药物的全身治疗及随访疗效例患者术后均先进行静脉滴注抗感染治疗，然后均序贯口服抗菌药物治疗。 例患者均应用苹果酸奈诺沙星胶囊（每次，每日次），疗程平均（）（）。 总疗程平均为（）（）。 术后平均随访（）个月（个月），例病例原有病灶处皮肤均完好，无炎症反应，且未发现任何不良反应，骨科复查进行影像学检查没有感染异常表现。 见表。 表纳入患者的一般情况和手术治疗情况编号性别年龄（岁）伤因感染潜伏（月）感染部位术前骨折固定情况骨折愈合本轮手术内容手术次数男摔伤胫骨外固定架未愈踝关节融合，局部皮瓣转移男砸伤踝关节可吸收螺钉内固定未愈右踝扩创，死骨摘除女外伤胫骨钢板螺钉内固定愈合扩创，取内固定男高处坠落踝关节钢板螺钉内固定愈合扩创，取内固定男摔伤胫骨钢板螺钉内固定愈合扩创，取内固定，死骨去除男足底异物刺入足底跟骨无骨折，无固定扩创男机器绞伤踝关节克氏针固定未愈左足扩创，克氏针拔出，死骨摘除男外伤胫骨钢板螺钉内固定（已经外院去除）未愈扩创，死骨摘除，抗生素骨水泥植入男足畸形足趾无骨折，无固定右足小趾截趾，扩创，死骨摘除男外伤胫骨外固定架未愈扩创，抗生素硫酸钙植入注感染潜伏伤后或早期术后至感染发现的时长；足畸形原因为脊柱畸胎瘤后遗症表例患者抗菌药物的全身治疗及随访疗效编号术后静脉滴注抗感染治疗方案口服序贯治疗方案总疗程（）术后随访时间（月）效果盐酸去甲万古霉素苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸万古霉素左氧氟沙星片，序贯苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸莫西沙星（万古霉素不耐受）苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸万古霉素（皮疹不耐受），延续莫西沙星利奈唑胺片，序贯苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸去甲万古霉素左氧氟沙星片苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸万古霉素苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸去甲万古霉素苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸万古霉素左氧氟沙星片，序贯苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸万古霉素，皮疹不耐受利奈唑胺片，序贯苹果酸奈诺沙星胶囊无复发盐酸万古霉素苹果酸奈诺沙星胶囊无复发第?卷第?期?年?月临床药物治疗杂志?讨论葡萄球菌属是构成慢性骨感染的最多见致病菌属，其中金黄色葡萄球菌排名第一。 所致慢性骨感染由于可选择药物极少而使治疗尤为艰难。 局部抗感染措施中采用负载抗菌药物的硫酸钙或骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯）可以使骨感染局部形成高浓度抗菌药物，局部万古霉素血药浓度可达到杀菌浓度倍以上，而全身血药浓度处于安全浓度之内，万古霉素等在硫酸钙中可发挥以上的活性，药物释放可持续个月。 本文例患者均进行了至少次清创手术，例患者填充了负载抗菌药物的硫酸钙或骨水泥，完成了慢性骨感染综合措施中的前期步骤，并且均最终缝合封闭了切口。 本文例患者微生物结果均为葡萄球菌属，虽然多对甲氧西林敏感，但文献提示，对革兰阳性菌耐药率最低的抗菌药物为万古霉素，因此，这例患者基本在术后选择静脉输注万古霉素。 对于革兰阳性球菌性慢性骨感染，口服序贯药物的方案包括复方新诺明（）、克林霉素和利奈唑啉，对葡萄球菌属所致感染宜加用利福平，但不建议利福平术后单独使用，因为极易导致快速的细菌耐药，对内酰胺酶阳性的中，联合氟喹诺酮类药物也是一种方案。 从文献中看，喹诺酮类药物是慢性骨感染口服序贯治疗中最常用的药物种类，但是这些氟喹诺酮类药物存在一些不良反应，比如光毒性、神经系统毒性、心脏毒性、肝肾毒性和血糖紊乱等。 本文中应用的奈诺沙星是近年来生物技术公司研制的一种新型不含氟的甲氧基结构的喹诺酮类抗菌药物。 该药通过抑制旋转酶（拓扑异构酶）和拓扑异构酶达到对细菌的广谱抗菌作用。 奈诺沙星对需氧革兰阳性菌、革兰阴性菌、部分厌氧菌和肺炎支原体等具有广谱抗微生物活性，尤其对、青霉素不敏感肺炎链球菌具有高度抑菌和杀菌活性，优于其他氟喹诺酮类抗菌药物，且目前尚未发现其他氟喹诺酮类药物常见的毒性。 该药的口服制剂具有良好的药动学特征和耐受性，绝对生物利用度高达。 综合考虑到奈诺沙星的优点，笔者尝试在葡萄球菌属慢性骨感染中进行单药口服序贯治疗，主要针对内酰胺酶阳性的金黄色葡萄球菌，主要是考虑到感染患者的药敏结果往往对氟喹诺酮类药物耐药，而临床暂时尚无奈诺沙星的药敏结果，所以从患者利益考虑，首选了内酰胺酶阳性的病例，对该药在慢性骨感染的治疗中效果进行初步探索。 没有强有力的证据支持清创治疗术后周用药的标准，也无明显证据表明延长治疗时间能进一步改善治愈率，笔者研究的病例平均用药时长为周。 根据研究结果，奈诺沙星的口服耐受性好，未见到任何不良反应，治疗效果比较理想。 当然，目前奈诺沙星在临床的疗效和适应证还在继续探索中，本研究的病例数量较少，还仅仅限于和数量更有限的耐甲氧西林表皮葡萄球菌，所以，仅仅只能提供给我们参考，当我们在对慢性骨感染治疗药物的经济性、耐受性、有效性等方面有综合需求时，可以多一个选择，尤其是对于和耐甲氧西林表皮葡萄球菌。 【参考文献】，（）覃凤均，胡骁骅，黎明，等腓肠神经营养血管远端蒂皮瓣联合腓骨短肌肌瓣治疗跟骨骨髓炎及跟骨缺损骨科临床与研究杂志，（），（）乔林，夏志林，刘健，等多中心创伤后慢性骨髓炎的细菌谱特点及药敏分析中华创伤骨科杂志，（），（），（），（）（下转第页）周鹏翔，等儿科阿奇霉素注射使用的快速建议指南解读，（）高杰，杭永付，谢诚，等静脉滴注阿奇霉素致儿童室上性心动过速药物不良反应杂志，（），（），（），（），（），（），（），（）（），（），（），（），（）张伶俐，李幼平，张川，等中国儿童临床指南现状分析及循证临床指南评价中国循证医学杂志，（）（本文杨昕櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅櫅）（上接第页）中华医学会骨科学分会创伤骨科学组，中华医学会骨科学分会外固定与肢