第十三节-激素类药物.ppt

1 第十三章激素类药物 2 学习内容 学习目标 一 掌握甾体激素药物的结构特点 一般性质 3 二 熟悉雌甾类药物中雌二醇 炔雌醇 己烯雌酚 雄甾类药物中甲睾酮 达那唑 苯丙酸诺龙 孕甾类药物黄体酮 醋酸地塞米松 醋酸氢化可的松等常用药物的名称 结构特点和贮存原则 三 了解在甾体避孕药中炔诺孕酮 炔雌醇的名称 结构特点及贮存原则 重点难点 甾体激素药物的结构特点 一般性质 4 激素是由内分泌腺体及具有内分泌机能的细胞或组织所分泌的物质 甲状腺 肾上腺 卵巢 睾丸 胰腺等 是动物机体内部自然生成和存在的 激素与神经系统等一起 共同调控着机体的功能活动和代谢等 如果激素分泌异常 就会出现相应的机能亢奋或减退 引发相应的病症 如甲亢 糖尿病等 以前使用的激素类药物多从有关的腺体组织提取 现多为人工合成 5 甾体激素 是一类重要的内分泌激素 具有极重要的医药价值 在保持机体体内平衡和正常的生理活动 促进性器官的发育 维持生殖系统功能 皮肤疾病治疗及生育控制等方面有着广泛的作用 也成为临床常用药物 6 第一节概述 7 具有甾体结构特征的药物统称为甾体药物 甾体激素类药物均具有环戊烷骈多氢菲母核 基本骨架为 一 甾体的基本结构 8 甾体激素药物的基本母核共有三种 雄甾烷 雌甾烷 孕甾烷 甾体药物结构上的差异主要在甾核上取代基的种类 数目和位置 双键的数目和位置以及C10上有无角甲基等 二 甾体激素的分类 9 常用的有 氢化可的松 醋酸可的松 醋酸泼尼松等 一 肾上腺皮质激素 按药理作用分为肾上腺皮质激素和性激素 10 结构特点 1 A环3位为羰基 4 5位间为双键 形成共轭体系 标记为 4 3 酮基 又称 不饱和酮结构 或写成 4 C3 O 2 C环11位上有羰基或羟基 3 D环17位上有 醇酮基侧链 并且多数还具 羟基 11 1 雄性激素及蛋白同化激素 1 临床常用的雄性激素为睾丸素 睾酮 的衍生物 如丙酸睾丸素 苯乙酸睾丸素 2 常用的蛋白固化激素有苯丙酸诺龙 苯丙酸去甲睾酮 康力龙 康复龙等 二 性激素 12 结构特征 两种激素之共同点 A环3位 4 3 酮基 又称 不饱和酮结构 D环17位上无侧链 多为羟基 两种激素结构之不同点 蛋白同化激素10位上大多无角甲基 有的4位有卤素 13 2 孕激素又称黄体素或孕酮 临床上主要为黄体酮 己酸孕酮 安宫黄体酮和甲地孕酮等 A环 4 3 酮基 不饱和酮结构 D环17位上有甲基酮 有些具有羟基 14 3 雌激素临床上常用雌二醇及其各种酯和炔雌醇及其衍生物 以及活性的雌酮 雌三醇等 A环为苯环 3位上有酚羟基 10位无角甲基 D环17位上有羟基或羰基 有的还有乙炔基 15 16 甾体激素药物含有各种官能团 呈现不同的性质反应 二 甾体激素药物的性质 一 显色反应 1 与浓硫酸等强酸的显色反应 甾体药物含有各种官能团 溶于乙醇后 可于浓硫酸显色 这是所有甾体药物共有的性质 所显颜色见表13 1 17 药物 呈现颜色 荧光 加水稀释后的现象 炔雌醇 氢化可的松 红色 黄绿色 玫瑰红絮状沉淀 炔诺酮 红褐色 黄绿色 黄褐色沉淀 地塞米松 淡橙色至橙色 无色 黄色絮状沉淀 甲睾酮 淡黄色 绿色 暗黄 淡绿色荧光 橙黄至红色 绿色 黄色至橙红色 微带绿色荧光 18 2 某些官能团的显色反应 皮质激素C17 醇酮基具有还原性 能与许多氧化剂 如氨制AgNO3 斐林试剂 四氮唑盐反应 其中以四氮唑盐的显色反应最为常用 不但可用作层析法的显色剂 还可用于含量测定 1 C17 醇酮基的显色反应 19 与碱性酒石酸铜试液反应铜 在碱性条件下可被还原物质还原为红色的氧化亚铜沉淀 如 中国药典鉴别氢化可的松 2Cu 4OH 2 Cu2O H2O 砖红色 20 银 在碱性条件下可被还原物质还原为黑色的金属银沉淀 如 中国药典鉴别醋酸去氧皮质酮 与氨制硝酸银试液的反应 21 机理 分子中C3和C20能与一般羰基试剂如 2 4 二硝基苯肼 异烟肼 硫酸苯肼等显色 主要是C3 O与异烟肼缩合生成异烟腙而呈黄色 2 羰基的呈色反应 3 甲酮基或活性亚甲基的显色反应 22 含H3C C O 甲酮基 和活性亚甲基的激素类药物与亚硝基铁氰化钠 芳香醛 间二硝基苯反应呈色 甲酮基的呈色反应 如黄体酮蓝紫色 其它甾体呈淡橙色或不显色 专属反应 亚硝基铁氰化钠 亚甲基的反应 硫酸普拉睾酮 乙醇 间二硝基苯 氢氧化钠 紫红色 23 二 沉淀反应 含有末端炔基的甾体药物如 炔雌醇 炔诺酮等 能与硝酸银生成白色金属炔化物沉淀 24 第二节雌甾类药物 主要包括 雌二醇 炔雌醇 己烯酚等雌性类药物 雌激素由卵巢分泌 作用是促进女性性器官的发育成熟 维持第二性征 与孕激素一起完成性周期 妊娠 泌乳等生理作用 临床上用于雌激素缺乏症及周期障碍 也用于绝经症状 骨质疏松 乳腺癌及前列 25 腺癌等 常与孕激素组成复方避孕药 一 发展 20世纪30年代先后分离出天然雌激素 雌酮 雌三醇和雌二醇 1 天然雌激素类 基本上是体内分泌的天然雌激素制剂 包括雌二醇 E2 雌酮 E0 雌三醇 E3 它们与体内代谢过程及第二性征的发育与维持有密切关系 天然雌激素口服几乎无效 26 2 半合成雌激素类 是在甾体激素的基本结构上经过人工方法去掉某些基团或增加某些基团而合成的具有雌激素活性的药物 如炔雌醇 尼尔雌醇等 3 合成雌激素类 也称为非甾体雌激素 药物的基本结构并非甾体框架结构 但具有雌激素活性 如己烯雌酚等 二 典型药物 27 雌二醇 Estradiol 化学名称 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇又名 求偶二醇 为天然激素 由卵巢分泌 经提取制得 通常被制成各种酯类应用 如 苯甲雌二醇 环戊丙酸雌二醇 28 为白色或乳白色结晶性粉末 有吸湿性 无臭 在二氧六环或丙酮中溶解 乙醇中略溶 在水中不溶 在植物油中可部分溶解 理化性质 雌二醇可从频繁 肌肉和胃肠道等途径吸收 口服后在肝及胃肠道中迅速被破坏 作用时间短 口服无效 失效的途径 主要是氧化 羟基生成硫酸酯或和葡萄糖醛酸的结合 结合产物具水溶性 可从尿中排出 也可经甲羟化途径再形成水溶性酯化物代谢失效 雌二醇进入体内后主要贮存在脂肪组织 或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用 29 雌二醇以雌烷为母环的化合物 A环以芳香环为其结构特征 甾体C 10上无甲基取代 C 3的酚羟基具有弱酸性与C 17的 羟基保持同平面及0 855nm的距离 在280nm的波长处有最大吸收 成酯 成醚后活性减弱 在体内经代谢重新成为羟基后再起作用 和硫酸作用显绿色 并有黄色荧光 加FeCl3试液呈草绿色 再加水稀释则变为红色 临床用于 治疗卵巢功能不全引起的病症 如更年期障碍 子宫发育不全及月经不调等 30 己烯雌酚 Diethylstilbestrol 化学名称 E 4 4 1 2 二乙基 1 2 亚乙烯基 双苯酚 结构 反式有效 平面结构 双键氢化无效 理化性质 无色结晶或白色结晶性粉末 无臭 在乙醇 乙醚或脂肪油中溶解 在氯仿中微溶 在水中几乎不溶 在稀NaOH溶液中溶解 31 酚羟基酸性 与硫酸作用显橙黄色 加水稀释后 颜色即消失 本品为非甾类雌激素 口服吸收良好 其作用为雌二醇到2 3倍 临床用途与雌二醇相同 多制成口服片剂 也将其溶在植物油中制成针剂使用 32 第三节雄甾类药物 雄性激素主要由睾丸产生 具有雄性活性和蛋白同化活性 雄性活性 指它能控制雄性器官的发育和维持 包括输卵管 前列腺 阴囊和阴茎 精子的发生也取决于雄性激素 蛋白同化活性 指它能促进蛋白质的合成 抑制蛋白质的代谢 导致氮的保留 这种正旦平衡使雄性变得肌肉发达 骨骼粗大 33 雄甾类药物主要包括 雄性激素结构专一性很高 对结构改造可使其蛋白同化作用增强 雄性作用降低 成为一类蛋白同化激素 雄性激素 蛋白同化激素 均属于雄甾烷的衍生物 在结构上C3位有酮基 C4位上有双键 C17位上有 羟基 一 雄性激素 34 主要有甲睾酮及达那唑 雄性激素可以促进雄性器官成熟及第二性征发育 1931年 男性尿中分离出雄素酮1935年 公牛睾丸中分离出睾酮 活性为雄素酮的6 10倍 睾酮作用时间短 易在消化道被破坏 故口服无效 35 为寻找口服有效 长效 高效 低毒的药物 对睾酮进行了一系列结构改造合成得到 达那唑 丙酸睾酮 甲睾酮等 甲睾酮 Methytesterone O O H M e H H H 化学名称 17 甲基 17 羟基雄甾 4烯 3 酮又名 甲基睾丸素 36 17位加甲基作用更强 白色或类白色结晶性粉末 无臭 无味 微吸湿性 遇光易变质 易溶于丙酮 乙醇或氯仿 不溶于水 微溶于植物油中 理化性质 本品溶于硫酸 乙醇 2 1 溶液 显黄色 并带有黄绿色荧光 遇硫酸铁胺溶液显橙红色 至樱红色 临床作用 主要用于男性缺乏睾丸素所引起的各种疾病 由于甲睾酮口服吸收快 生物利用度好 不易在肝脏内破坏 为常用的口服雄激素 37 达那唑 Danazol 白色或类白色结晶性粉末 mp 223 2300C 在氯仿中易溶 丙酮中溶解 乙醇中略溶 水中不溶 理化性质 化学名称 17 孕甾 2 4 二烯 20 炔并 2 3 d 异恶唑 17 醇 38 本品为弱雄性激素 兼有蛋白同化作用和抗孕激素作用 无孕激素和雌激素活性 口服易从胃肠道吸收 消除半衰期约为4 5h 代谢物为 羟甲基乙炔睾酮和乙炔睾酮 主要从尿中排泄 临床主要用于治疗 子宫内膜异位症 还用于纤维乳腺炎 男性乳房发育 痛经 性早熟 血友丙 自发性血小板减少性紫癜等疾病的治疗 39 二 蛋白同化激素 对雄性激素的化学结构改造的主要目的是为了获得蛋白同化激素 雄激素活性的结构特异性很强 对睾酮的结构稍加变动 如19位去甲基 A环取代 A环并环等修饰 均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加 从而得到一类较好的蛋白同化激素 如苯丙酸诺龙等 男性和化副反应是本类药物的主要缺点 40 苯丙酸诺龙 NandrolonePhenylpionate 化学名称 17 羟基雌甾 4烯 3 酮 3 苯丙酸酯 为白色或类白色结晶性粉末 有特殊臭味 mp 93 990C 溶于乙醇 略溶于植物油 几乎不溶于水 理化性质 41 苯丙酸诺龙是19位去甲基的雄激素类化合物 由于19位失碳后雄激素活性降低 同化激素活性仍被保留 是最早使用的同化激素类药物 主要副作用 男性化及对肝脏的毒性 本品属同化激素类 可促进体内蛋白质的合成代谢及骨钙积蓄 临床用于 治疗慢性消耗疾病 严重灼伤 骨质疏松 骨折后不愈合 发育不良等 本品应避光 密封保存 42 第四节孕甾类药物 孕甾类药物包括 孕激素类药物和肾上腺皮质激素类药物 天然的孕激素类黄体酮具有维持妊娠和正常月经的功能 同时在妊娠期间具有抑制排卵的作用 肾上腺皮质激素包括盐皮质激素和糖皮质激素两大类 43 本书重点讨论糖皮质激素类药物 糖皮质激素在生理剂量时 主要调节糖 蛋白质及脂肪代谢 大于生理剂量应用时 产生强大的抗炎 抗风湿 抗病毒 抗休克等药理作用 临床使用的药物较多 主要介绍醋酸地塞米松和醋酸氢化可的松 一 孕酮类 在黄体酮的17 位引入羟基 孕激素作用降低 但羟基成酯后 作用增强而持久 在6位引入甲基 双键或氯原子等 均使作用增强 如 己酸羟孕酮 醋酸甲羟孕酮等都是可 44 口服 长效 强效的临床常用孕激素 黄体酮 Progesterone 化学名称 孕甾 4 烯 3 20 二酮 又名孕酮 结构 孕甾烷母核 10 13位甲基 17为乙基 代谢 6 OH 16 17 氧化 3 20 二酮还原 45 白色或几乎白色结晶性粉末 无臭 无味 极易溶于氯仿 可溶于乙醇 乙醚或植物油中 不溶于水 理化性质 在碳酸钠及醋酸胺存在下 能与亚硝基铁氰化钠反应显蓝紫色 其他常用甾体药物显淡橙色或无色 与异烟肼可发生缩合反应生成淡黄色化合物 为孕激素类药 常用于先兆流产 与雌激素类药物合用 能抑制排卵 可作为避孕药 46 对光和碱性敏感 应遮光 密封保存 醋酸甲地孕酮 MegestrolAcetate 化学名称 6 甲基 17 羟基孕甾 4 6 二烯 3 20 二酮 17 醋酸酯 结构修饰 6位引入甲基 卤素 双键 17 位引入乙酰氧基 47 白色或白色结晶性粉末 无臭 无味 易溶于氯仿 溶解于丙酮或醋酸乙酯 略溶于乙醇 微溶于乙醚 不溶于水 理化性质 加乙醇 KOH试液 水浴加热 冷却 加硫酸煮沸 产生醋酸乙酯的香气 遇硫酸亚铁胺溶液呈黄绿色至绿色 为强效口服孕激素 注射也有效 可通过皮肤 黏膜吸收 常常是各种长效 缓释 局部使用的避孕药的主药 进入体内后 以其代谢物形式从尿中排出 48 本品为孕激素 有抑制排卵作用 与雌激素类药物配伍为避孕药 二 睾酮类 在睾酮的17 位引入乙酰炔基得到炔酮 大大降低了雄激素活性 明显表现出黄体酮样的抑制排卵作用 口服时孕激素活性比黄体酮强15倍 若将其C19甲基去掉 得到活性更强的炔诺酮 由此推动了对去甲睾酮类化合物的广泛研究 合成了异炔诺酮 炔诺孕酮等笑一代口服高效孕激素 49 炔诺酮 Norethisterone 化学名称 17 羟基 19 去甲 17 孕甾 4 烯 20 炔 3 酮 为白色或类白色结晶性粉末 无臭 味微苦 可溶于氯仿 略溶于丙酮 微溶于乙醇 不溶于水 理化性质 50 本品的乙醇溶液遇硝酸银试剂即生成白色沉淀 本品与盐酸羟胺及醋酸钠共热生成炔诺酮肟 mp约为1150C 本品为孕激素类药 临床已于治疗功能性子宫出血 妇女不育症 子宫内膜异位等 应避光 密封保存 三 肾上腺皮质激素类药物 51 醋酸氢化可的松 HydrocortisoneAcetate 结构 孕甾母核 4 烯 3 20 二酮 11 17 21 三羟基 21醋酸酯 为白色或类白色结晶性粉末 无臭 在乙醇或氯仿中微溶 在水中不溶 理化性质 52 本品加乙醇溶解后 加新配制的硫酸苯肼试液 加热即显黄色 本品加硫酸2ml溶解后 即显黄色至棕黄色 并带绿色荧光 遇光变质体内代谢发生在4烯 3酮和C20断链 用途 关节炎 风湿症 免疫抑制 抗休克 53 醋酸地塞米松 DesamethasoneAcetate 化学名称 16 甲基 11 17 21 三羟基 9 氟孕甾 1 4 二烯 3 20 二酮 21 醋酸酯 又名 醋酸氟美松 理化性质 54 为白色或类白色结晶或结晶性粉末 无臭 味微苦 可溶于甲醇 无水乙醇 略溶于乙醇或氯仿 在水中不溶 mp223 2250C 醋酸地塞米松有明显的化学结构特点 在孕甾烷的母核上 几乎在困难被取代的位置上都引入取代基 如 C 1 2及C 4 5的双键 C 3的酮基 C 9的氟 C 11 C 17 及C 21羟基取代 而且C 16也有甲基取代 本品为C 16 甲基 通过这样的修饰之后醋酸地塞 米松是目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素 55 而盐皮质激素活性副作用大为减弱 醋酸地塞米松口服后4h内有15 自尿中排泄 其中50 以葡萄苷酸形式排泄 50 以非结合形式排泄 地塞米松本身的抗炎活性不强 但C 21羟基酸化后 由于亲脂性增加 在软膏基质中的药物固体微粒或药物分子接触到皮肤后 容易溶解在角质层中 很快渗过表皮到达皮下血管而发挥作用 本品的甲醇溶液 加碱性酒石酸铜试液即生成红色沉淀 56 本品与乙醇 KOH试液共热后 C21位上的酯键可水解 与硫酸煮沸 即产生醋酸乙酯的香味 本品少量与0 01mol LNaOH溶液在氧瓶中燃烧后 显氯化物的鉴别反应 临床用于 风湿性关节炎 全身性红斑狼疮 支气管哮喘 皮炎和某些感染性疾病的综合治疗 应避光 密封保存 57 又名 氢化可的松 21 醋酸酯 醋酸氢化可的松 乙酸氢化可的松 异环磷酰胺 乙酸氢化皮质酮 乙酸氢化肾上腺皮质激素 21 醋酸氢化可的松 化学名称 11 17 21 三羟基孕甾 4 烯 3 20 二酮21 醋酸酯 理化性质 58 为白色或类白色结晶性粉末 无臭 在水乙醇或三氯甲烷中微溶 在水中不溶 主要用于 治疗类风湿性关节炎 风湿热 痛风 支气管哮喘等 针剂用于结核性或化脓性脑膜炎 结核性胸膜