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肥胖症的多学科综合治疗模式毕业论文 肥胖症是由基因、环境及行为等诸多因素所致。随着人类生活水平不断提高，肥胖症已威胁到美国等发达国家及中国等发展中国家的大众健康。肥胖症伴发疾病所导致美国人口死亡率仅次于吸烟。由于肥胖症在世界多国迅速增长，其伴发疾病、死亡率及引发相关社会经济问题等，亟待世界性关注。 自20世纪80年代以来，北京地区心血管疾病和脑卒中发病率明显上升。至2006年，心脑血管疾病已成为北京居民的第1位杀手，占居民总死亡原因的44%。2005年流行病学调查表明：北京地区18岁以上成人原发性高血压患病率达29.1%，高脂血症患病率高达33.2%，糖尿病患病率为6.6%；57.7%的男性居民吸烟，46%的居民缺乏锻炼；超重和肥胖者占49.6%1。 肥胖已成为仅次于吸烟的致死原因。预测在未来10年，我国肥胖人群将会超过2亿，肥胖已成为我国面临的一个严重的公共健康问题。肥胖症的多学科综合治疗模式肥胖症的定义和分级肥胖是指人体中脂肪积聚过多，男性体内脂肪通常为15%20%，超过25%为肥胖，介于21%25%间为边缘状态；女性体内脂肪通常为25%30%，超过33%为肥胖，介于31%33%间为边缘状态2。肥胖可分为单纯性肥胖和继发性肥胖两类：通常意义上的肥胖都是指单纯性肥胖，主要原因是糖类及动物性脂肪摄取量超过人体消耗量，人体把多余物质转化为脂肪储存在各组织及皮下，常伴随内分泌等系统的变化。男性脂肪一般沉积在腹部，女性则多沉积于臀部和大腿上部等。继发性肥胖是伴随着某些疾病发生的，如垂体性肥胖、胰岛性肥胖、甲状腺机能低下性肥胖等。肥胖判断标准 目前采用体重指数（body mass index，BMI）作为判定指标，计算公式为： BMI体重(kg) /身高2 (m2) 。根据世界卫生组织标准：BMI 在2529.9kg/m2间为级超重，在3039.9kg/m2间为级超重或称肥胖，在4050kg/m2间为级超重或称病态肥胖或重度肥胖，BMI50kg/m2为超级肥胖2。2006年中国营养学会颁布的中国成年人超重和肥胖症预防控制指南3及2007年中国居民膳食指南4规定：BMI25kg/m2为肥胖，该标准较为适合亚太地区的人口。肥胖相关疾病当体内脂肪过度堆积分布于内脏或腹壁皮下等部位，可引起一系列代谢变化和临床问题，如原发性高血压、高脂血症、心脑血管疾病、胆囊结石、型糖尿病、睡眠呼吸暂停综合征、恶性肿瘤、胃食管反流、骨关节炎、不育症和抑郁症等5多学科综合治疗模式必要性近年来，肥胖发病率的迅速增加，引起了代谢性疾病的增长和疾病谱改变。对于肥胖的治疗也从单纯饮食、运动和药物治疗，转向了多学科综合治疗模式。微创腹腔镜技术的发展，使保守治疗效果欠佳的重度肥胖患者（BMI40kg/m2）或BMI介于3540kg/m2间且合并肥胖相关合并症，如严重糖尿病、肥胖相关心肌病变、严重睡眠呼吸暂停、影响日常生活的骨关节炎等疾病患者，可选择进行微创腹腔镜减肥手术治疗，如胃束带、胃减容（袖状胃切除）、胃肠短路手术等；如合并胆囊结石，还可同时行腹腔镜下胆囊切除手术。微创腹腔镜减肥手术不仅减重效果明显，可获得长期稳定的减重治疗效果，还能明显治愈或预防改善合并症（如改善或治愈糖尿病），改善患者体内诸多激素水平，并最终降低死亡率。但有严重酗酒史、处于精神病发作期和器官疾病功能障碍末期患者，则属手术减肥禁忌。由于传统单一学科治疗已无法满足患者整体治疗阶段需要，单纯综合治疗体系也无法为患者提供全方位诊疗方案，而且随着科学技术进步，临床学科逐步分工细化，专业化程度更加突出，各个学科的发展和技术进步日新月异，其他学科难以了解或替代；因此，需要采取多学科综合治疗模式，多学科团队成员在工作中平等互助、互相补充，最大程度发挥各学科团队成员的学科优势。多学科综合治疗模式实施临床多学科工作团队（multidisplinary team，MDT）是两个以上相关学科组成的工作组，针对某种疾病，如恶性肿瘤等，进行定期定时临床讨论，提出临床治疗方案。在欧美等医疗资源相对集中的发达国家，MDT模式已成为医院医疗体系的重要组成部分。在重度肥胖患者，特别是合并症较多的患者治疗中，特别需要多学科综合治疗模式，包括：营养科、运动医学科、内分泌科、胃肠外科、心内科、呼吸科、麻醉科、ICU、心理科、放射科、整形科、消化科、骨科和妇产科等，并采取如下形式：(1)多学科专家联合门诊：对于门诊患者，可采取相关多学科专家联合门诊，以避免患者反复挂号、治疗意见不统一和缺乏连续性等缺点。（2）多学科会诊讨论：对于住院或手术患者，通过多学科会诊讨论，制订出最合理的诊疗流程和治疗方案。（3）多学科随诊和宣教：对于老患者应进行长期随诊，定期复查和宣教工作。（4）召开多学科相关研讨会，多学科成员进行经验交流和学术研讨。总之，多学科综合治疗模式已在恶性肿瘤及肥胖症等多种疾病的治疗中被大多数国家和医院所采用。现代多学科优势，对于提高疾病诊疗效果和医疗服务水平，共同探讨边缘学科难题，促进相关学科学术水平提高，将发挥越来越重要的作用。参 考 文 献1贾晓宏.京城成人49.6%超重和肥胖心脑血管病死亡率最高N/OL.北京晚报. 2009-09-28. http:/www. /health/jkxw/gz/200909/28/t20090928_20112516. shtml. 2Gallagher D, Heymsfield SB, Heo M, et al.Healthy percentage body fat ranges: an approach for developing guidelines based on body mass indexJ.Am J Clin Nutr, 2000, 72(3):694-701.3中华人民共和国卫生部疾病控制司.中国成年人超重和肥胖症预防控制指南M.北京：人民卫生出版社, 2006.4中国营养学会.中国居民膳食指南M. 拉萨：西藏人民出版社，2008.5Pi-Sunyer FX.Cormorbidities of overweight and obesity: current evidence and research issuesJ. Med Sci Sports Exerc, 1999, 31(11 Suppl):S602-S608.体重指数和腰围用于肥胖的营养评定于 康中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院临床营养科，北京 100730 摘要：本文介绍了体重指数和腰围在肥胖营养评定中的价值和局限性,并强调将二者结合用于评定肥胖的重要性。关键词：肥胖；体重指数；腰围中图分类号：R459.3 文献标志码：A 文章编号：1000-503X（2010）01-0004-03DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.2010.01.002Application of Body Mass Index and Waist Circumference forNutritional Assessment among Obese IndividualsYU KangDepartment of Clinical Nutrition，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，ChinaTel:E-mail: ABSTRACT:This article outlines the clinical values and limitations of body mass index and waist circumference for nutritional assessment among obese individuals and emphasizes the importance of combining these two parameters for diagnosis of obesity. Key words:obesity；body mass index；waist circumferenceActa Acad Med Sin，2010，32（1）：4-6肥胖患者一般特点为体内脂肪细胞体积和数量增加，导致总体重超标和总体脂（total body fat，TBF）占体重百分比（TBF%）异常增高，并在某些局部（如腰部等）过多沉积脂肪。如果脂肪主要蓄积于腹壁和腹腔内，则称为中心性或向心性肥胖，是导致多种慢性疾病的重要危险因素之一1。对肥胖患者进行营养评定的目的是判定肥胖程度和类型2。目前公认的对肥胖患者的营养评定方法包括体重指数（body mass index，BMI）法、理想体重法、腰围及腰臀围比值法、人体组成法和皮褶厚度法等3，上述方法各有利弊。对人体外表的观察通常可大致估计肥胖及消瘦程度，适用于初筛，但无法定量。在临床实践中和流行病学调查中，判定肥胖程度最实用的人体测量指标是BMI及腰围。其他方法，如采用磁共振成像和多频生物电阻抗分析等可较为精确地测定TBF%，但所用仪器相对较为昂贵，限制其应用于大规模调查。皮褶厚度法因测量误差较大已较少使用。本文重点介绍了BMI及腰围在肥胖判断中的价值和局限。BMI判定BMI是一种计算身高别体重的指数，其计算公式为：BMI=体重(kg)/身高2(m2)。判定标准：(1)体重过低：BMI18.5kg/m2；(2)体重正常：18.5kg/m2BMI24.0kg/m2；(3)超重：24.0kg/m2BMI28.0kg/m2；(4)肥胖：BMI28kg/m24。采用BMI判定肥胖程度可消除不同身高对体重的影响，便于人群或个体间的比较。笔者以往研究表明，BMI与TBF%有明显相关性，可较好反映肥胖程度5。中华医学会肠外肠内营养学分会“营养风险筛查”协作组采用营养风险筛查2002（Nutritional Risk Screening，NRS 2002）方法调查我国东、中、西部大、中城市中、小医院（5690 例的期中小结）6个临床科室住院患者营养风险、营养不足、超重和肥胖的发生率；其中，BMI采用陈春明6推荐的标准，即BMI18.5kg/m2结合临床情况，判定为营养不足，24.0kg/m2BMI28.0kg/m2为超重，BMI28.0kg/m2为肥胖；结果显示住院患者超重发生率为25.7%，肥胖发生率为6.8%7。而采用同样方法对北京地区大医院的调查发现，住院患者超重发生率为32.0%，肥胖发生率为11.6%8，高于中小医院超重和肥胖发生率。采用BMI方法对北京地区大医院神经内科及内分泌科住院患者的调查显示，其超重和肥胖发生率分别为38.0%和13.2%9及36.8%和17.1%10。体重指数和腰围用于肥胖的营养评定BMI也存在一定局限性。近来发现，单纯采用BMI不能反映因年龄、性别、种族、疾病等差异造成的体脂含量和分布不同11。对肌肉很发达的运动员或伴有水肿的患者，BMI可能出现过高估计其“肥胖”的问题。而老年人因瘦体组织随年龄出现明显减少，计算BMI可能过低估计其肥胖程度1。结合腰围测定，必要时进行体脂测定，将有助于弥补BMI的不足。腹部脂肪堆积可导致心血管疾病的发病风险增高，而测定腰围是判定腹部脂肪状况的有效指标12，故腰围是与BMI同等重要的判定肥胖的核心指标13。腰围判定腰围系指腰部周径的长度。脂肪在身体内的分布，尤其是腹部脂肪堆积的程度，与肥胖相关性疾病高度相关。目前认为，腰围是衡量脂肪在腹部蓄积（即中心性肥胖）程度最简单和实用的指标，腰围大于界值（即腹部脂肪增加）是发生慢性非传染性疾病的独立危险因子12。考虑到亚洲人与欧洲人的差异，尤其是我国居民与欧美人群的差异，国际生命科学学会中国办事处中国肥胖问题工作组根据对我国13项大规模流行病学调查，总计约24万成人的数据汇总分析了BMI与相关疾病患病率的关系，提出了结合腰围来判断相关疾病（原发性高血压、糖尿病、血脂异常和危险因素聚集）危险度的标准：(1)对于体重正常者，当男性腰围为8595cm或女性腰围为8090cm时，发病风险增加；当男性腰围95cm或女性腰围90cm时，存在高风险。(2)对于超重者，当男性腰围85cm或女性腰围80cm时，发病风险即增加；当男性腰围为8595cm或女性腰围为8090cm时，则存在高风险；当男性腰围95cm或女性腰围90cm时，发病风险极高。(3)对于肥胖者，当男性腰围85cm或女性腰围80cm时，即存在高风险；当男性腰围85cm，女性腰围80cm时，发病风险极高4。笔者对老年2型糖尿病患者的研究结果显示：依据我国BMI标准6，老年男性和女性糖尿病患者的肥胖发生率分别为21.9%和31.7%，均高于同性别非糖尿病组12。同时，依据中国肥胖问题工作组公布的适宜腰围切点判定4，老年男性腹型肥胖的发生率高达86.3%，显著高于非糖尿病组。尤其应注意的是，老年糖尿病患者中体脂过高和腹型肥胖的发生率均显著高于以BMI判定的肥胖发生率，表明即使在BMI正常的老年人中，仍存在相当多的患者出现腹部脂肪和内脏脂肪过剩。因此，对老年2型糖尿病患者的营养干预，在控制体重的同时，应强调对腰围、腹部和内脏脂肪的测定及控制。参 考 文 献1中国肥胖问题工作组. 中国成人超重和肥胖症预防控制指南M.北京：人民卫生出版社，2003：2.2Calle EE, Teras LR, Thun MJ. Obesity and mortality J. N Engl J Med, 2005, 353(20):2197-2199.3Jones JM. The methodology of nutritional screening and assessment toolsJ. J Hum Nutr Dietet, 2002, 15(1):59-71.4中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组. 我国成人体重指数和腰围对相关疾病危险因素异常的预测价值: 适宜体重指数和腰围切点的研究J. 中华流行病学杂志, 2002, 23(1):5-10. 5于康，杜春炜，陶鑫，等. 成人体重指数和总体脂肪与血脂异常的相关性J. 中国临床营养杂志，2007，15（6）：343-346.6陈春明.中国成人体重指数分类的推荐意见简介 J.中华预防医学杂志, 2001, 35(5):349-350.7蒋朱明，于康，朱赛楠，等. 我国东、中、西部中小医院住院患者营养不良（营养不足）、营养风险、超重和肥胖发生率及营养支持应用状况调查（中期总结）（短篇）J. 中国临床营养杂志，2008，16(6):338-340.8崔丽英，张澍田，于康，等. 北京大医院住院患者营养不良（营养不足）、营养风险、超重和肥胖发生率及营养支持应用状况J. 中国临床营养杂志，2008，16(6): 341-345.9崔丽英，陈海波，宿英英，等. 北京大医院神经科住院患者营养风险、营养不足、超重和肥胖发生率及营养支持应用状况J. 中华临床营养杂志，2009，17(2): 67-70.10于康，赵维刚，阮晓兰，等. 内分泌科住院患者营养风险筛查及营养支持应用状况J. 中华临床营养杂志，2009，17(2):71-74.11Heymsfield SB, Baumgartner RN. Body composition and anthropometryM/Shils ME, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 2006:751-770.12杨文英, 杨兆军, 李光伟, 等. 联合测量腰臀围比值(或腰围)和血压可预测代谢综合征J. 中华内分泌代谢杂志, 2005, 21(3):227-229.13于康，李玉秀，刘秋英. 老年2型糖尿病患者营养不良及腹型肥胖发生率J. 中华临床营养杂志，2009，17(1):13-16.肥胖致胰岛素抵抗和高血糖的机制、治疗及评测赵维纲，朱惠娟中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部重点内分泌实验室，北京 100730通信作者：朱惠娟 电话电子邮件： 摘要：肥胖是2型糖尿病的主要原因。葡萄糖稳态异常由胰岛素信号蛋白信号传导缺欠引起，可导致肌肉葡萄糖摄取减少、脂质生成异常和肝糖输出增加。这一胰岛素信号紊乱与慢性炎性状态有关，该状态能诱发可诱导型一氧化氮合酶并升高一氧化氮和反应性氮簇水平，共同引起信号蛋白翻译后修饰作用。在肝脏和肌肉的胰岛素抵抗的分子机制间存在着差异。脂肪细胞来源的激素和细胞因子可增强或抑制葡萄糖感应和胰岛素信号传导。在葡萄糖稳态中存在着中枢神经系统调节。针对纠正肥胖引起的中枢神经系统和周围组织异常的多项治疗将证明是有效的。胰岛素抵抗机制研究、临床干预评测离不开胰岛素敏感性的精确评价方法，正常血糖葡萄糖钳夹技术是公认的金标准。关键词：肥胖；胰岛素抵抗：2型糖尿病中图分类号：R587 文献标志码：A 文章编号：1000-503X（2010）01-0007-06DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.2010.01.003Mechanism, Treatment, and Evaluation of Obesity-inducedInsulin Resistance and Type 2 DiabetesZHAO Wei-gang, ZHU Hui-juanKey Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health, Department of Endocrinology,PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730, ChinaCorresponding author: ZHU Hui-juan Tel E-mail: ABSTRACT:Obesity is a major cause of insulin resistance and type 2 diabetes. The altered glucose homeostasis is caused by faulty insulin signal transduction, which results in decreased glucose uptake by the muscle, altered lipogenesis, and increased glucose output by the liver. The etiology of this derangement in insulin signaling is related to a chronic inflammatory state, leading to the induction of inducible nitric oxide synthase and release of high levels of nitric oxide and reactive nitrogen species, which together cause posttranslational modifications in the signaling proteins. There are substantial differences in the molecular mechanisms of insulin resistance in muscle versus liver. Hormones and cytokines from adipocytes can enhance or inhibit both glycemic sensing and insulin signaling. The role of the central nervous system in glucose homeostasis also has been well established. Multi-pronged therapies aimed at rectifying obesity induced anomalies in both central nervous system and peripheral tissues may prove to be beneficial. The golden standard method to evaluate the insulin sensitivity is hyperinsulinemic euglycemic clamp.Key words:obesity; insulin resistance; type 2 diabetesActa Acad Med Sin，2010，32（1）：7-12 肥胖症是胰岛素抵抗和高血糖的主要发病因子1。不管是发达国家，抑或是发展中国家，同样经历着肥胖相关2型糖尿病发病率的锐增2。不仅成人如此，儿童肥胖症发病率也显著升高3。以肥胖症、胰岛素抵抗、糖尿病、脂质异常和原发性高血压为特征的代谢综合征大大增加了心血管、肾、大脑相关患病率和死亡率，故已成为人们关注的热点4-5。脂肪组织不仅是一个能量储存库，还具有更广泛的病理生理作用，如营养平衡、免疫反应、血压控制、血糖稳态、骨量、甲状腺和生殖系统功能维护等6-7。这些效应来自于脂肪激素和其他脂肪细胞因子。肥胖症导致的胰岛素抵抗，并进一步造成2型糖尿病的机制尚不十分清楚，本文总结了相关研究进展。肥胖致胰岛素抵抗和高血糖的机制、治疗及评测中国医学科学院学报胰岛素和胰岛素信号传导网络胰岛素是调节葡萄糖动态平衡的主要激素，可促进葡萄糖流向肌肉、脂肪组织和肝脏，作为能量利用，或合成糖元、脂肪以贮存耐量，是唯一的降糖激素。此外，胰岛素尚有其他重要作用，包括促进蛋白质合成、维持细胞存活和生长、抑制蛋白质分解及抗炎作用8-9。肥胖症患者肝脏葡萄糖产生增多（糖异生和糖原分解）和肌肉葡萄糖摄取减少可导致血糖升高，引起肥胖相关2型糖尿病1,10，并导致肌肉蛋白丢失，增加感染机会，强化炎性反应。胰岛素与细胞膜上胰岛素受体亚单位结合，可引起亚单位快速自磷酸化，进而活化其酪氨酸激酶10，而后磷酸化下游胞浆中各种酪氨酸残基，如胰岛素受体底物（insulin receptor substrates，IRS）1和2。处于这些底物中的酪氨酸残基磷酸化是胰岛素生物作用的关键11。磷酸化的IRS 1、2可激活磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase, PI3K）。PI3K活化后，进一步通过磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸影响下游信号转导途径。PI3K的主要靶点是蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）12。Akt/PKB可驱动胰岛素的代谢作用，包括葡萄糖转运、糖原合成、脂肪贮存和蛋白合成，也会促使细胞生长和存活13。Akt/PKB另一个靶点是糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3），是糖原合成酶的负性调节子。当GSK-3被Akt/PKB灭活后，糖原和蛋白质合成即被增强13。有研究推测，Akt/PKB- GSK-3途径可介导胰岛素的抗炎性作用13。GSK-3不仅是胰岛素信号转导的下游组分，也是上游胰岛素信号转导的负性调节子。GSK-3在丝氨酸332处磷酸化IRS-1，进而通过抑制IR介导IRS-1上的酪氨酸磷酸化减弱胰岛素反应14。因此，不管是否依赖Akt/PKB活性发生，升高的GSK-3活性均可降低糖原合成，并导致障碍上游胰岛素信号转导，增强炎性反应13。肥胖症胰岛素抵抗和高血糖的发病机制新近研究揭示了一些胰岛素信号转导紊乱，及导致肥胖症相关高血糖的致病因子。脂肪细胞通过释放游离脂肪酸降低周围组织对葡萄糖的摄取。研究显示，在人体中，即使短暂的脂肪输注（如4h）也会降低肌肉胰岛素刺激的葡萄糖摄取和PI3K活性15。与急性炎症的经典特点红、肿、热、痛不同，慢性炎症的特征是炎性细胞因子的释放，如肿瘤坏死因子-、白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1，这些细胞因子参与了胰岛素抵抗的发病机制14,16。Gonzalez-Gay等17研究发现，当给予肿瘤坏死因子-抗体时，类风湿关节炎患者表现出胰岛素敏感性增强。Larsen等18研究提示，IL-1拮抗剂和细胞因子抑制物可改善肥胖患者血糖和细胞分泌功能。肥胖相关细胞凋亡可能是胰岛素不敏感的最初表现。因细胞死亡相关的巨噬细胞浸润可解释慢性炎症的出现19。死亡脂肪细胞可释放巨噬细胞趋化因子蛋白-1，募集巨噬细胞6，浸润的巨噬细胞产生细胞因子。这些脂肪细胞来源的细胞因子以旁分泌形式发挥作用。同时出现的活性氧簇在细胞因子相关胰岛素抵抗中可能起着放大或引发作用20。炎性反应胞内介导子包括核因子（nuclear factor，NF）-B、c-Jun氨基端激酶-应激活化蛋白激酶(amino-terminal kinase-stress-activated protein kinase，JNK/SAPK)及细胞因子信号转导-3抑制子的诱导4,14,21。巨噬细胞浸润不但发生在脂肪细胞，也可发生在肝脏14。JNK/SAPK途径活化也可促发肝脏炎性反应，导致肝脏脂肪变、脂质过氧化反应和肝细胞凋亡，所有这些在肥胖引起的糖尿病中均可观察到21，提示这些炎性反应介导子也可导致IRS-1丝氨酸磷酸化。与酪氨酸磷酸化相反，丝氨酸磷酸化可抑制胰岛素信号转导14。因此，大剂量阿司匹林或水杨酸盐已被用作抗炎制剂来治疗脂肪引起胰岛素抵抗的患者，并取得较好疗效22。肥胖症引起胰岛素抵抗的发病机制中也有其他可能的致病因子，如氧化应激、线粒体功能异常、骨骼肌和肝脏细胞内脂质堆积、以及氧化作用降低。但目前尚不清楚这些因子是如何引起和/或加剧胰岛素抵抗，以及通过何种方式发生关联。人体中肌肉细胞内脂质含量与胰岛素抵抗具有很好的相关性。脂质堆积增加引起的蛋白激酶C和JNK/SAPK途径活化，部分是通过增加神经酰胺产生，阻碍肌肉中胰岛素信号转导实现的23-24。与肝脏不同，核因子kB激酶抑制子（inhibitor of NK-B kinase，IKK-NF-B）途径的抑制或内质网应激减弱不能改善小鼠骨骼肌胰岛素抵抗。在骨骼肌中，JNK/SAPK途径对肥胖症引起的胰岛素抵抗发挥重要作用，而IKK-NF-B途径和内质网应激并未参与。虽然炎性反应导致的IKK-NF-B和JNK/SAPK途径活化参与了肥胖症相关胰岛素抵抗的发病机制，但少有关于其下游效应子的报道。新近有关啮齿类动物的研究显示，可诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）是许多包括肥胖症在内的病理状态下胰岛素抵抗的中枢性下游效应子，炎性反应可产生持续高浓度一氧化氮（高达 1000 倍）的输出25。Fujimoto等26研究显示，瘦素缺乏肥胖小鼠肝脏中iNOS蛋白表达较野生小鼠升高2.5倍，其肝脏中的硝基酪氨酸免疫反应性（亚硝化应激标志）也升高，采用iNOS抑制剂L-N6-(1-亚氨基乙基)赖氨酸可逆转肝脏中升高的硝基赖氨酸免疫反应性，提高胰岛素敏感性。Sugita等27研究发现，通过基因去除抑制iNOS也可逆转瘦素缺乏肥胖糖尿病小鼠IRS-1的表达，进而改善IRS-1介导的骨骼肌胰岛素信号转导。其他研究亦显示，2型糖尿病中iNOS表达、S-硝基化蛋白及赖氨酸硝基化等均有升高28-30。经由IKK-NF-B和JNK/SAPK途径活化的慢性低度炎性反应是肝脏胰岛素抵抗的致病因子，肥胖症相关胰岛素抵抗与循环中C反应蛋白水平升高有关，该蛋白是临床可测的肝脏对炎性反应急性期蛋白的标识和标志物。Nakatani等31研究推测，内质网应激可能是肝脏肥胖症相关慢性炎性反应和胰岛素抵抗的关键因素。从进化角度来看，内质网应激反应是涉及真核细胞对葡萄糖或营养匮乏适应机制的细胞机制。内质网应激是哺乳动物应对葡萄糖匮乏的葡萄糖调节蛋白转录激活的第1个特征32。对基因突变小鼠的研究发现，对葡萄糖匮乏内质网应激反应的缺失可导致小鼠出生时低血糖和死亡33，提示内质网应激反应在哺乳动物体内，尤其是肝脏的葡萄糖稳态中发挥关键性作用，并且已被研究所证实14,31。Ozcan等34研究显示，内质网应激可介导细胞IKK-NF-B和JNK/SAPK的活化。Uehara 等35也发现，iNOS和/或高水平的一氧化氮也能随内质网应激的诱发而诱发IKK-NF-B和JNK/SAPK。iNOS与IKK-NF-B-JNK/SAPK途径相互间的增强作用可导致胰岛素抵抗的恶性循环。目前已开发出用于对抗这些效应的药物，并在啮齿类动物中获得成功34。研究显示，中枢神经系统与葡萄糖稳态间存在着密切关系36。瘦素是首先被确定的由脂肪细胞分泌的细胞因子。除了增强胰岛素对周围组织的作用外，瘦素也可作用于下丘脑区域（弓状核）来控制摄食，该区域目前已发现有高浓度瘦素受体存在。瘦素受体突变可引起对瘦素敏感性降低或瘦素水平降低，导致啮齿类和人类食欲升高和肥胖37。源于脂肪的传入神经纤维能调节中枢神经系统对瘦素的敏感性，其作用可被去神经化而消除38。脂肪细胞释放的长链脂肪酸也参与了代谢信号系统的调节，对下丘脑发挥生理作用37。胃肠激素Ghrelin能激活下丘脑环路增加摄食量。胰岛素也可作用于下丘脑弓状核阿片-促黑素细胞皮质素原神经元上的三磷酸腺苷钾通道，控制肝糖产生39。有研究发现，肥胖症患者下丘脑阿片-促黑素细胞皮质素原神经元介导的感受葡萄糖或胰岛素浓度升高的能力存在缺欠40。尽管肥胖患者有高血糖和高胰岛素水平，中枢神经系统介导的肝糖输出仍持续存在，这可能是肥胖症高血糖的病因所在40。磺脲类药物可作用于下丘脑三磷酸腺苷钾通道，减低下丘脑神经信号的传出，降低肝糖输出36。人类肝脏中枢神经系统葡萄糖稳态控制的生理学意义目前尚未探明。肥胖症引起胰岛素抵抗的治疗选择对糖尿病患者进行高血糖强化控制可减少长期的心血管和肾脏并发症41。运动、生活方式改变及减肥应与药物治疗同时进行42。虽然肥胖症可通过吸脂减肥，但对胰岛素作用及冠状动脉疾病的风险并没有影响43，通过胃旁路手术进行减肥，不仅可以改善糖尿病，还能减少糖尿病的发病率和死亡率44-46。但胃旁路手术的并发症也较多44-45。二甲双胍对周围组织和线粒体功能有较好的作用47。噻唑烷二酮类是一种新的胰岛素增敏剂，不仅能增加周围组织对葡萄糖的利用，抑制葡萄糖产生，还能对脂肪和炎性反应发挥多效作用4,48。噻唑烷二酮类是作为过氧化物酶增殖体活化受体激动剂发挥作用的，在严重肥胖症中，脂肪组织巨噬细胞从其备选的活化形式向其促炎性反应形式转变，过氧化物酶增殖体活化受体激动剂在脂肪组织中可促使巨噬细胞回复到其备选的活化形式49，进而改善胰岛素抵抗50。这些新发现与肥胖症引起脂肪组织炎性反应是胰岛素抵抗核心中枢的理论相一致，并为过氧化物酶增殖体活化受体激动剂治疗提供了科学依据。当然，使用这类药物与充血性心力衰竭和心肌梗死等心血管事件的发生率升高有关，因此使用治疗药物时应慎重51。其他治疗成功报道尚有采用降低食欲和增加能量消耗的药物来治疗肥胖症和高血糖6,40,52。Dugo 等13发现GSK-3抑制剂对胰岛素信号转导和炎性反应及糖原合成具有多靶点作用，但尚缺乏对肥胖症治疗的临床研究。虽有研究证明水杨酸盐有效22，但在使用大剂量治疗糖尿病时，会出现与水杨酸盐有关的并发症，如胃溃疡、出血风险增加及肾功能不全。未来治疗措施可能还有iNOS抑制剂，目前正进行临床试验，且仍在讨论使用这类药物的合理性。胰岛素抵抗的评测方法胰岛素抵抗的机制研究、临床干预评测均离不开胰岛素敏感性的精确评价方法。虽然早就提出了胰岛素抵抗概念，但直到1979年建立了高胰岛素正常血糖钳夹技术后才真正开始定量评价胰岛素抵抗53。由于钳夹技术能够避免如胰岛细胞功能缺陷导致内源胰岛素缺乏等对胰岛素敏感性评价的干扰，因此能够广泛应用于各种糖代谢状态人群胰岛素敏感性的评价，在胰岛素抵抗的相关研究中发挥重要作用。然而，钳夹技术也具有操作繁琐、耗费较大、患者不易配合等缺点，故不断有学者提出各种不同的简易胰岛素敏感性评价方法或公式，但因所选参数本身缺陷或适用人群不同，报道结果也不尽一致。这些方法既包括基于口服或静脉葡萄糖耐量试验的动态测定，也包括胰岛素抑制试验或基于空腹胰岛素和血糖测定的稳态下评价。如Bergman等54的微小模型法、Matthews等55的稳态模型、定量胰岛素敏感性检测指数（quantitative insulin sensitivity check index,QUICKI）56及空腹胰岛素血糖乘积倒数57。但这些指标的判断均有赖于胰岛素水平测定的敏感性和准确性，而且在有胰岛细胞功能缺陷导致胰岛素分泌不足时，可造成对胰岛素敏感性的误判，因此具有适用人群的局限性。目前高胰岛素正常葡萄糖钳夹技术仍是不可替代的金标准58，该方法的建立及中国人正常人群的正常值界点的获得，为在中国人群中肥胖症导致的胰岛素抵抗的界定、减肥或药物干预的效果评测提供了可靠依据59-61。总之，肥胖症引起的胰岛素抵抗和糖尿病与胰岛素受体及其下游信号转导功能降低有关。肝脏、肌肉和脂肪细胞中胰岛素抵抗的发病机制存在着区别。中枢神经系统也在胰岛素感受器的感应能力和葡萄糖稳态中发挥着作用。理解胰岛素信号转导障碍与肥胖者引起糖尿病的关联，可以开发更好的药物，不仅可以治疗，也可以预防肥胖和糖尿病。包括生活方式和外科手术在内的多方式、多因素干预，对胰岛素敏感性、心血管并发症和死亡率有明显的效果。参 考 文 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