16号资料药理毒理研究资料.doc

申请分类：已有国家标准的药品注册分类：化学药品6类药品名称：兰索拉唑 资料项目名称：药理毒理研究资料综述资料项目编号：（*16*）研 究 机 构：威特（湖南）药业有限公司研究机构地址：湖南浏阳生物医药园研究机构电话料整理者姓名：肖仕杰原始资料保存地址：威特（湖南）药业有限公司联 系 电 话 系 人：曾永锋药品注册申请人名称：威特（湖南）药业有限公司一、前言通用名：兰索拉唑英文名：Lansoprazole 汉语拼音：Lansuolazuo 化学名：2-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑化学结构式：分子式：C16H14F3N3O2S 分子量：369.37作用机制：本药转移到胃粘膜壁细胞的酸分泌细管后，在酸性条件下，转变为活性体结构，此种活性物与质子泵(H+K+)-ATPase)的SH基结合，从而抑制该酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。本品的这种作用与剂量有关，并可同时抑制基础胃酸和任何原因引起的胃酸分泌增多1。选题依据：兰索拉唑(Lansoprazole)为新一代抗溃疡药物，化学名为：2-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，本品虽与奥美拉唑同属苯并咪唑类。但两者在结构上有所不同，兰索拉唑因在它的吡啶环4-位侧链导入氟(F3)。而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30，亲脂性也较后者为强。它可作用于H+K+-ATP酶的3个部位(半胱氨酸321、813和892)，而奥美拉唑仅能与该酶的2个部位结合(半胱氨酸831和892)，因此本品在酸性条件下可更迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，能有效治疗各种类型的消化性溃疡及由于酸分泌亢进引起的疾病，其效果优于较常用的H2受体拮抗剂，尤其是对在后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较好效果。由于该药针对了诱发溃疡的两个病因酸分泌亢进和HP感染，所以治疗溃疡迅速、有效，且复发率低。兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazole)之后由日本武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年初本品由日本武田制药厂和Houdc公司(属Roussel Uclaf公司)在法国正式投放市场，已在37个国家销售，并于1995年4月在中国上市。国内有天津武田药品有限公司等公司拥有生产批件，并有上市产品销售。经检索，未见有关兰索拉唑的中国专利，也未见兰索拉唑的行政保护。因此，本产品的开发与应用不存在专利和行政保护侵权问题。兰索拉唑属于已有国家标准，按注册办法分类为化学药品6类。基于上述优点以及临床用药的需求，我们参考已有市售产品，开发了兰索拉唑原料。二、药理毒理研究总结1、药理学特点1.1、作用机制本药转移到胃粘膜壁细胞的酸分泌细管后，在酸性条件下，转变为活性体结构，此种活性物与质子泵(H+K+)-ATPase)的SH基结合，从而抑制该酶的活性，故能抑制胃酸的分泌。本品的这种作用与剂量有关，并可同时抑制基础胃酸和任何原因引起的胃酸分泌增多1。1.2、药效学1.2.1 抑制酸分泌 本品能显著地抑制狗离体胃壁细胞由于组胺、氨甲酰胆碱、cAMP刺激引起的酸分泌亢进。在体内实验中，该药拮抗大白鼠的基础酸分泌以及由组胺、五肽胃泌素刺激的酸分泌，LD50分别为3.6mg/kg、1.6mg/kg、1.6mg/kg。优于H2受体拮抗剂的是：该药对2-脱氧-D一葡萄糖刺激、水浸刺激这些通过迷走神经作用而产生的酸分泌，也有较强的抑制作用。45个健康志愿者，单剂量口服本品15mg或30mg2h后。胃酸分泌被抑制97%，24h后分泌量是治疗前的一半，不论是单剂量或多剂量给药，它对各种酸分泌的抑制是一致的3。1.2.2 对胃蛋白酶的抑制作用 以30mg/d剂量口服，7d后抑制胃蛋白分泌42%58%(早晨服药)、67%86%(晚上服药)，胃蛋白酶活性分别被抑制23%(早晨服药)、35%(晚上服药)2。1.2.3 抗幽门螺旋杆菌活性 体外试验显示，本品有与铋剂相同的抗HP菌活性，MIC50%为3.1316mg/L，且该药是高度选择性抑制HP菌。体内抑菌活性与体外结果并不一致，l2个患胃溃疡并确定为感染HP的患者，口服本品30mg/d，8星期后只有4个呈阴性。但与阿莫西林联用，对HP的清除却十分有效2。1.2.4 抗溃疡作用 在以大白鼠为对象的急性溃疡模型中，本品显著地抑制溃疡发生，LD50为0.38.5mg/kg，对阿司匹林、乙醇、半胱胺、甲嘧啶唑所致急性溃疡都能抑制，并能促进醋酸所致溃疡的治愈，而且能对抗氢化可的松对溃疡治愈的延迟作用2。1.2.5 肠嗜铬细胞样(ECL)作用 每天给予大鼠超过150mg/(kg.d)剂量的兰索拉唑数星期，可以观察到鼠(特别是雌鼠)体内肠嗜铬细胞样(ECL)细胞增生及良性肿瘤形成，最终形成显著的促胃液素瘤。但对约150名连续服用兰索拉唑至少一年以上的病人进行的胃活检样本中未发现类似鼠体内明显的ECL作用。但要排除长期服用该药会导致患胃癌危险性增加的可能性，尚需长期研究加以证明3。1.2.6 人体内其他胃肠道作用 兰索拉唑并不显著影响胃基底部的粘膜血流。胃体、胃幽门部及十二指肠的血流由于胃酸分泌的抑制作用引起的正常生理反应会减少17。本品可显著减慢固体食物的胃排空，还可显著提高胃蛋白酶原水平，减弱基础条件和食物或注射胰岛素状态下的胃蛋白酶活性。正如其他提高胃肠道pH值的药物一样，服用本品后胃肠道pH值的提高与胃溃疡患者胃液中硝酸盐浓度增高及嗜硝酸盐细菌的增多有密切关系，但亚硝胺的浓度并无显著提高3。1.2.7 对内分泌的作用 在人体内进行的1年多研究，未发现兰索拉唑对内分泌系统有显著影响，主要包括LH、FSH、SHBG、DHEA-S、TSH、T3、T4、STH、泌乳刺激素、皮质(甾)醇、雌二醇、胰岛素、醛固酮、甲状旁腺激素、胰高血糖素等。连续口服本品15-60mg一年以上，对性功能无显著影响；口服本品1560mg24周后对甲状腺功能亦无显著影响。但为期24个月的致癌实验表明，给予Sprague-Dawley鼠本品日剂量超过150mg/kg，Leydig细胞的类风湿性改变及良性肿瘤的发生率与对照鼠相比均有显著提高3。1.3药动学特征1.3.1 一般药代动力学 兰索拉唑进入肠道后开始释放药物且吸收迅速，口服该药1.7h后血中药物达到峰浓度。单剂量口服该药1560mg后其血浆药物峰浓度(Cmax)与药时曲线下面积(AUC)约成正比关系；多剂量口服该药其药代动力学特性无改变且无药物蓄积。兰索拉唑吸收迅速，口服1.7h后血中药物达到峰浓度，相对生物利用度约为80。在健康者体内该药的平均血浆半衰期(SD)为(1.51.0)h。饭前服用，食物对药物吸收无显著影响；非禁食条件下进餐30min后服用本品其Cmax及AUC可降低约50。本品的血浆蛋白结合率为97，且血药浓度在0.055.0gmL范围内该值为恒量。本品绝大部分在肝脏代谢，其最终代谢途径主要为亚磺酰基羟基化和转化为砜类衍生物，这些代谢物几乎无抗酸分泌活性。研究认为，兰索拉唑是通过转化为作用于胃壁细胞微管(而非体循环)中H+-K+-ATP转运酶的两种有抑制胃酸分泌作用的活性成分而起作用的。由于本品的血浆消除半衰期并不能直接反应其体内抑制胃酸分泌的持续时间，因此，尽管兰索拉唑的半衰期小于2h，但其抑酸作用可持续24h以上。单剂量口服本品，药物经肾脏完全以代谢物形式排泄。以14C标记的兰索拉唑经单剂量口服给药实验表明，该药的代谢产物主要有两种消除途径：约13经肾脏排泄，约23经粪便排泄。31.3.2 特殊人群药代动力学 1.3.2.1 老年人 兰索拉唑在老年人体内清除率降低，其消除半衰期约延长50%100%，尽管如此，该药在老年人体内的平均消除半衰期只有1.92.9h，故每日一次多剂量给药并不会造成药物蓄积，该药在老年人体内的血浆峰浓度亦不提高。1.3.2.2儿童 目前尚无18岁以下人群的兰索拉唑药代动力学资料。1.3.2.3性别 本品的药代动力学参数和抑酸效果不存在性别差异。1.3.2.4肾功能不全 肾功能不全患者的兰索拉唑消除半衰期缩短，游离和结合药物的总AUC降低，血中游离药物的AUC与肾损害的程度无关，Cmax和半衰期与肾功能正常者无差异。严重肾功能不全的患者单剂量口服60mg本品，其血浆蛋白结合率将降低1.01.5。1.3.2.5肝功能不全 不同程度慢性肝病患者的本品平均血浆半衰期最低可延长1.5h，最高可达3.27.2h。肝功能不全患者的平均AUC较正常人会增加500，因此严重肝病患者应考虑减低该药剂量。1.3.2.6人种 本品在亚洲人体内的平均AUC约为美国人的2倍，且个体差异较大，而Cmax则相差不多。32、毒理学研究2.1致癌、致畸作用 SpragueDawley鼠连续口服兰索拉唑1150mg(kg.d)24个月，该剂量相当于一个50kg体重(平均体表面积按照1.46m 计算)患者服用30mgd(相当于222 mgm)的140倍。能引起雄性和雌性大鼠剂量相关性的胃嗜铬细胞增生和嗜铬细胞瘤。也能增加两种性别大鼠胃上皮细胞肠腺化生的发生率。在雄性大鼠中，兰索拉唑可导致剂量相关的睾丸间质细胞瘤。上述腺瘤发生于治疗剂量为15150mg(kg.d)的大鼠中(相当于人按照体表面积计算推荐治疗剂量的440倍)，超过了该种大鼠的最低背景发生率。在一组治疗剂量为50mg/(kg.d)(相当于人按照体表面积计算推荐治疗剂量的13倍)，治疗周期为1年的30只大鼠药物毒性研究中，有一只大鼠出现睾丸间质细胞瘤。以24个月为周期的致瘤研究中，CDl小鼠口服兰索拉唑l5600mg/(kg.d)，相当于按照人体表面积推荐治疗剂量的18O倍。兰索拉唑可导致剂量相关的胃嗜铬细胞增生。它也可增加肝脏肿瘤的发生率(肝细胞腺瘤和肝癌)。该肿瘤的发生率在治疗剂量为300600mg/(kg.d)的雄性CD一1鼠和治疗剂量为150600mg/(kg.d)的雌性CD一1鼠(分别为按照人体表面积推荐治疗剂量的4080倍和208O倍)中均超过了历史对照组的背景发生率。雄性CD一1鼠接受治疗剂量为75600mg/(kg.d)(相当于人按照体表面积推荐治疗剂量的1080倍)可发生睾丸间质瘤3。Ames实验，离体大鼠肝细胞UDS(unscheduled DNA synthesisi)实验，体内鼠微核实验以及鼠骨髓细胞染色体畸变实验均未发现兰索拉唑有基因毒性。但是，兰索拉唑的体外人淋巴细胞染色体畸变反应为阳性。口服兰索拉唑剂量至l50mg(kg.d)(相当于按照人体表面积推荐的治疗剂量的40倍)对雄性和雌性大鼠的生育和生殖能力无影响3。2.2对生育过程的影响 妊娠大鼠口服剂量至150mg/(kg.d)(相当于40倍按照人体表面积计算的推荐剂量)，妊娠兔口服剂量至30mg/(kg.d)(相当于l6倍按照人体表面积计算的推荐剂量)，未发现对生育能力和胎儿有影响。然而在妊娠妇女中尚缺乏足够的有说服力的对照研究。由于动物生殖反应并不能完全体现人的状况，因此妊娠妇女在应用该药时需要有明确的指征。兰索拉唑及其代谢产物能从大鼠的乳汁中分泌，目前不清楚人分泌的乳汁中是否含有兰索拉唑。但由于许多药物能从人乳中分泌，故推测兰索拉唑可能对婴儿有潜在的严重的副作用，加之在大鼠中证实有潜在的致瘤作用，因此，需要在考虑母亲用该药的必要性的前提下决定是终止哺乳还是终止用药3。三、综合