第四章：缩合反应(1节)-1.ppt

定义 两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应 用途 形成新的碳 碳键或碳 杂键 第四章 缩合反应 CondensationReaction 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基反应 一 羟烷基化反应 1 羰基 位碳原子的 羟烷基化 Aldol缩合 醇醛缩合 羟醛缩合反应 在稀酸或稀碱催化下 通常为稀碱 一分子醛 或酮 的 氢原子加到另一分子醛 或酮 的氧原子上 其余部分加到羰基碳上 生成 羟基醛 或酮 这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应 1 醛 酮的自身缩合 碱催化下醛 酮的 活性氢首先形成烯醇负离子 迅速与另一分子醛 酮中的羰基发生亲核加成 经质子转移 消除而得到产物 碱催化缩合反应机理 酸催化缩合反应机理 不对称酮反应发生在羰基 位取代较少的碳原子上 例1 催眠镇静药甲丙氨酯 Meprobamate 中间体2 甲基 2 戊烯醛 1 就是由两分子丙醛在稀碱中缩合而成 将丙醛滴入稀的氢氧化钠水溶液中 并控制温度在40 左右 否则 易发生副反应 2 Claisen Schimidt反应 芳醛在碱催化下与脂肪族醛 酮缩合而生成 不饱和醛 酮的反应 反式为主 苯甲醛与不对称脂肪酮缩合时 碱催化得甲基位上缩合产物 1位缩合 酸催化得亚甲基位上缩合产物 3位缩合 例2 化合物 2 为抗血吸虫药呋喃丙胺 Furapromide 中间体 2 3 Tollens反应 甲醛在碱的催化下可与含有 活性氢的醛 酮进行醇醛缩合 在醛 酮的 为引入羟甲基 Tollens缩合 羟甲基化反应 含有 氢的醛或酮在Ca OH 2 K2CO3 NaHCO3等碱的存在下 用甲醛处理 在醛 酮的 碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应 45 例3 抗生素氯霉素 chloramphenical 中间体 3 例4 利尿酸 EacrynicAcid 4 3 4 例5 多伦斯缩合中 苦碱的浓度过大 会发生康尼查罗 cannizzaro 副反应 有时可以利用这一点 使缩合与康尼查罗反应相继发生 缩短反应步骤 这是制备多羟基化合物的有效方法 如血管扩张药四硝酸戊四醇酯 PentaerythritolTatranitrate 中间体季戊四醇 5 和安定药甲丙氨酯 安宁 Meprobamate 中间体 6 的制备 5 6 4 分子内的醇醛缩合反应 具有 活性氢的二羰基化合物在催化剂碱的作用下 发生分子内的醇醛缩合反应 生产五元 六元环状化合物 LDA lithiumdiisopropylmide 二异丙胺锂 2 芳醛的 羟烷基化 安息香缩合 芳醛在含水乙醇中 以氰化钠为催化剂 加热后发生双分子缩合生成 羟基酮的反应 例6 苯甲醛能发生安息香缩合 产物 7 为抗癫痫药苯妥英 Phenytoin 中间体 也是抗胆碱药贝那替秦 Benactyzine 中间体 其它不含 活泼氢的醛也可以发生类似的缩合反应 如 3 有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky反应 醛或酮与 卤代羧酸酯在金属锌粉存在下缩合而得 羟基酸酯或脱水得 不饱和酸酯 反应条件 无水操作锌粉活化Zn HCl 20 丙酮 乙醚 干燥 Reformatsky的应用合成 羟基羧酸酯合成 羟基羧酸醛 酮增长碳链的方法之一 例8 依那朵林 enadoline 是 K亚型阿片受体 选择性的激动剂药物之一 有着异常高的K受体亲和力和选择性 具有强烈的抗伤害感受作用 且抗机械和化学伤害性刺激的效果优于热刺激 其镇痛效果是吗啡的25倍 低成瘾性的强效镇痛药 而苯并呋喃乙酸 9 是合成 依那朵林 药的关键的中间体 9 例9 强心甙 cardiacglycosides 10 是存在于洋地黄 铃兰等许多植物中的甾体糖甙化合物 因其具有强心作用 在临床上被用作强心药 其中第二步为Reformatsky试剂及其反应 10 2 Grignard反应 有机卤化物与金属镁在无水醚存在下反应生成格氏试剂 RMgX 格氏试剂与羰基化合物 醛 酮等 反应而得到相应的醇类 例10 盐酸曲马多 tramadolhydrochloride 11 由德国Gruenenthal公司研制开发 是一种非吗啡类中枢性镇痛药 属于部分阿片受体激动剂 11 例11 酮基布洛芬 酮洛芬 12 英文名为ketoprofen 是常用的非甾体抗炎镇痛药 12 二 卤烷基化反应 芳烃在甲醛 氯化氢及无水ZnCl2 或AlCl3 SnCl4 或质子酸 H2SO4 H3PO4 HOAc 等缩合剂存在下 在芳环上引入卤烷基 CH2Cl 的反应 多聚甲醛 卤化氢 二甲氧基甲烷 氯化氢 氯甲基甲醚 氯化锌 双氯甲基甲醚 路易士酸等 氯甲基化试剂 芳环上有释电子基 有利于反应进行 吸电子基则不利于反应进行 氯甲基可以转化为 CH2OH CH2OR CH2CN CHO CH2NH2 CH3等基团 可以延长碳链 三 氨烷基化反应 1 Mannich反应 具有活性氢的化合物与甲醛 或其他醛 胺进行反应 生成氨甲基衍生物的反应 Mannich氨甲基化反应含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用 结果活泼氢原子被 氨甲基取代 得到 氨基酮类化合物 常称为Mannich碱 的反应称为Mannich氨甲基化反应 含活泼氢原子的化合物有 酮 醛 酸 酯 腈 硝基烷 炔 酚及杂环化合物醛可以是 甲醛 三聚甲醛 多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是 仲胺 伯胺及氨 酸催化反应 碱催化反应 例12 盐酸氟西汀 13 由美国Lilly公司开发 1988年在美国上市 是选择性5 羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药 13 例13 盐酸度洛西汀 duloxetinehydrochloride 商品名 Cymbalta 为5 羟色胺 5 HT 和去甲肾上腺素 NE 再摄取双重抑制剂 由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药 2002年获FDA批准在美国上市 14 例14 利尿酸 15 的另一种合成方法 Mannich反应和消除反应相继发生 15 例15 曼尼希碱或其盐酸盐在活性镍催化下可以进行氢解 从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物 如维生索K3 Menadione 中间体 16 的制备 16 例16 由苯酚或吲哚得到的曼尼希碱是烯丙胺型衍生物 其烯丙位的氨基特别容易被其它亲核性基团置换 从而合成不同类型的化合物 如植物生长素 吲哚乙酸 17 就是由M经氰基置换后 再水解制得的 M 17 例17 抗震颤麻痹药苯海索 Trihexyphendyl 中间体 哌啶苯丙酮盐酸盐 18 是由苯乙酮 甲醛和哌啶在酸性条件下缩合而成 某些对盐酸不稳定的杂环化合物 如吲哚在冷的盐酸中就可以发生二聚化或三聚化反应 进行曼尼希反应时 可用醋酸作催化剂 如局部麻醉药盐酸达克罗宁 DyclonineHydrochloride19 以及色氨酸中间体 20 的制备 19 20 18 例18 其他醛类也可参加Mannich反应 如颠茄酮 21 和古柯碱 22 的合成 21 22 抗疟疾药常洛林 例19 盐酸瑞芬太尼 remifentanilhydrochloride 是由Glaxo2Well2come公司研制的一个新型超短时麻醉性镇痛药 1996年8月首次在德国上市 其半衰期极短暂 10min 持续静滴不产生蓄积现象 不良反应小 为一较理想的高效 速效 短效的麻醉性镇痛药 其关键中间体1 苄基 4 苯胺基哌啶 4 羧酸 23 的合成 23 例20 L 甲基多巴 24 是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂 具有抗高血压的作用 目前在临床上作为治疗高血压药物使用 对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好的疗效 24 2 Pictet Spengler反应 Pictet Spengler 四氢异喹啉类合成反应 芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1 2 3 4 四氢异喹啉的反应称为Pictet Spengler反应 是Mannich氨甲基化反应的特殊例子 3 Strecker反应 脂肪族或芳香族醛 酮类与氰化氢和过量氨 或胺类 作用生成 氨基腈 再经过酸或碱水解得到 dl 氨基酸类的反应 例19 盐酸瑞芬太尼 remifentanilhydrochloride 是由Glaxo2Well2come公司研制的一个新型超短时麻醉性镇痛药 199