(乐沙定)晚期大肠癌肝转移培训幻灯

1 让更多生命重现光彩ABrighterPerspectiveForMorePatients 新一代铂类化疗药 创造结直肠癌肝转移患者长期生存的希望 含乐沙定 的FOLFOX 2 全球每年940 000新发CRC病例 50 以上伴有肝转移 超过半数的晚期结直肠癌病人发生肝转移 Findnewdatasource 3 StanglRetal Lancet1994 343 1404 10 1 00 80 60 40 20 0123456 生存概率 诊断后的时间 切除 n 340 局部化疗 n 123 全身化疗 n 70 无治疗 n 484 肝转移灶切除患者可获得长期的生存 年 4 结直肠癌 肝转移 可切除10 20 不能切除80 90 绝大部分肝转移患者是初始不能切除 手术 化疗 五年生存率30 40 5年生存率1 2 5 新辅助化疗能将肝转移由不可手术转化成可手术吗 6 可以 PaulBrousse医院 2047例患者 4 1988 12 2003 化疗 1512 74 14 86 28 72 切除 740 7 初始不能手术肝转移患者新辅助化疗的考虑终点 化疗使病灶变为可切除是否选择最高RR的化疗方案 使切除率最大化 终点PFS是主要疗效终点 ECMTG 2007 次要终点肝脏毒性缓解率所有病情都可以达到R0切除生物治疗是否必要 毒性是否可以接受 RR是否显著提高并增加切除率 EUROPEANJOURALOFCANCER 43 2007 2037 2045 8 哪个方案是最佳选择 FOLFOXFOLFOXIRIFOLFIRIFOLFOX FOLFIRI 西妥昔单抗FOLFOX FOLFIRI 贝伐单抗 9 含乐沙定 的FOLFOX方案 10 其中58例患者 肉眼完全切除 74例未手术病人 7年存活率30 5年存活率50 Giacchettietal 1999 时间 年 病人 100 0 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 77例接受二次手术病人 151例初期无法手术切除肝转移灶的患者 治愈的机会 含乐沙定 的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术 创造治愈机会 11 研究Giachetti1Giachetti2Adam3Alberts4Tournigand5可切除的病人 513213 64122完全切除 38216 333 313 5 年生存 50 35 中位OS 月 48 25 71 31 4 20 4 34 8 47 1 Giacchettietal 1999 2 Giacchettietal 2000 3 Adametal 2001 4 Albertsetal ASCO2003 5 Tournigandetal 2004 p 0 02 Folfiri 9 各研究均获得很高的二次切除率 含乐沙定 的化疗使结直肠癌肝转移患者获得二次手术 创造治愈机会 12 含伊立替康的FOLFIRI方案 13 Tournigand研究 N 220 FOLFOXFOLFIRIFOLFIRIFOLFOX 一线二线 一线二线 病人数1116910981 RR54 4 56 15 肝转移切除21 9 Tournigandetal JCO2004 14 初始不能切除的肝转移病人化疗后的二次切除率 Oxaliplatin basedAdam 2001Giacchetti 1999Alberts 2003Tournigand 2004Adam 2004Irinotecan basedPozzo 2004Ducreux 2003Tournigand 2004 7011514211114394055109 145136211333319 39 50 33 ChemotherapyPtsSurgery 5 yrOS 15 三药联合的效果怎么样呢 16 比较FOLFOXIRI与FOLFIRI作为晚期结直肠癌一线治疗的III期试验 外部审查 67 二线FOLFOX Falconeetal JCO2007 17 FOLFOXIRI是最好的方案吗 从缓解率上看似乎是 但是 类似的另外一个希腊试验没有这么成功 Souglakos BJC2006 伊立替康的肝脏毒性值得关注 试验的样本量相当小 18 伊立替康化疗对于肝脏安全吗 19 伊立替康可引起严重的肝脏损害 N 406回顾性研究1992年至2005年的肝转移CRC肝切除治疗用成熟的标准对无肿瘤的肝脏进行病理评估 脂肪变脂肪性肝炎肝窦受损 无术前化疗n 158 38 9 有术前化疗 n 248 61 1 中位时间 16周 范围2 70周 5 氟脲嘧啶 5 FU 亚叶酸 LV 单用 15 5 依立替康 5 FU LV 23 1 乐沙定 5 FU LV 19 5 其它治疗 3 0 VautheyJ N etal JClinOncol2006 24 2065 2072 20 乐沙定化疗可出现肝窦阻塞 伊立替康化疗可以引起严重的脂肪性肝炎 P 0 001 P 0 001 1 9 18 9 4 4 20 2 4 8 6 3 4 3 0 VautheyJ N etal JClinOncol2006 24 2065 2072 21 伊立替康导致的脂肪性肝炎能显著增加术后90天死亡率和术后肝脏衰竭 14 7 5 8 1 6 0 0 8 p 0 01 p 0 001 VautheyJ N etal JClinOncol2006 24 2065 2072 22 新辅助治疗要考虑的重要问题 肝脏毒性 伊立替康 会引起非酒精的脂肪性肝炎 增加肝切除术后的死亡率和肝功能衰竭 橙肝乐沙定 肝窦阻塞综合征 没有表现出伴围手术期死亡风险升高 蓝肝为结直肠癌肝转移患者选择术前化疗时 必须考虑缓解率和毒性两个因素 含伊立替康的方案不够安全 不是最佳选择 23 联合生物靶向药物能否提高不可切除肝转移的切除率呢 24 贝伐单抗 近期的III期试验贝伐单抗没有提高缓解率 25 西妥昔单抗 近期的III期试验野生型Kras加西妥昔单抗可提高RR 26 OPUSandCrystal肝转移切除率 p 0 0034 oddsratio3 0 95 CI 1 4 6 5 27 不可切除肝转移新辅助化疗的最佳化疗方案是什么 Kras状态未知或突变型的患者FOLFOX是标准治疗 FOLFOXIRI的选择有效 但不安全 不建议使用 FOLFOX 贝伐单抗安全 但既不提高缓解率 也不提高可切除率 野生型Kras的患者FOLFOX或FOLFIRI 西妥昔单抗提高可切除率 由于安全性问题 不建议使用含伊立替康的方案 FOLFOX是标准治疗方案 是最佳新辅助化疗方案 是病人长期生存的保障 28 可切除的结直肠癌肝转移的治疗 29 EPOC 研究设计 随机分组 Surgery FOLFOX4 FOLFOX4 Surgery 6个周期 3个月 N 364 6个周期 3个月 主要终点 PFS次要终点 安全性 30 EPOC 中期结果 ASCO2005安全性数据证明 围手术FOLFOX的毒性可以接受术中和术后并发症的发生率可以接受ASCO2006术前化疗使肿瘤直径平均相对降低30 缩小中位数13mmFOLFOX组和无化疗组相比 两组的肿瘤大小有显著差异33 5mm比45mm病灶的大小是手术时的一个生存预后因素 因此术前采用FOLFOX4化疗有望能够改善生存 2006ASCO ab 3500 31 开始术后化疗115 EPOC 试验流程 知情同意 随机分组 364 术前术后化疗182 手术182 不合格 11 11 开始术前化疗171 切除152 切除151 影像学检查显示可切除 手术时诊断可切除 Nordlingeretal ASCO2007 AbstractLBA5 32 EPOC 结果 Nordlingeretal ASCO2007 AbstractLBA5 33 34 FOLFOX是可手术肝转移患者化疗的金标准 围手术期应用FOLFOX4是这种情况下唯一得到证实的有效方案围手术应用含乐沙定的FOLFOX4化疗是安全的在切除前给予FOLFOX4没有对患者接受手术的能力造成影响 肠癌肝转移灶有望更容易被切除 与伊立替康的区别在这种情况下 依利替康表