肾小球疾病KDIGO指南解读

肾小球疾病2011 KDIGO指南解读 KDIGO KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes 改善全球肾脏病预后组织 AsaGlobalLeader 现任主席 由上至下 Kai UweEckardt MDGarabedEknoyan MDNorbertLameire MD 成员来自19个国家 非营利性团体 它的使命 来自北美 南美 欧洲 非洲 亚洲等19个国家的肾脏病学家 由6人组成的理事会负责运营 KDIGO指定美国肾脏病基金会 NationalKidneyFoundation NKF 作为其管理机构 采取了公开和透明的制度 发表具有科学性 系统性 实用性 代表性 公正性和权威性的指南用于指导临床实践 通过促进和协调世界范围内的大合作 整合已有的相关工作 制定出适用于CKD患者的临床实践指南 并在世界不同地区加以推广 达到改善全球肾脏疾病患者医疗水准和预后的目的 已颁布KDIGO国际指南 KDIGO指南推荐等级 循征依据等级 内容 内容 IgA肾病 IgAN 微小病变肾病 MCD 局灶节段肾小球硬化 FSGS 特发性膜性肾病 MN 膜性肾病 MN 与免疫抑制剂 吗替麦考酚酯 利妥昔单抗 他克莫司 TAC 序贯利妥昔单抗 苯丁酸氮芥联合激素有效提高MN患者生存率 稳定肌酐水平 PonticelliCetal KidneyInt 1995Nov 48 5 1600 4 81例患者为期10年的随机对照研究 CTX联合激素显著提高膜性肾病患者缓解率及存活可能性 93例MN患者为期10年的随机对照研究 Jhaetal JAmSocNephrol 2007Jun 18 6 1899 904 MMF单药对膜性肾病缓解率低 联合激素疗效与氮芥相当 MMF单药治疗似乎是无效的 小样本研究提示与MMF 激素联合用药其疗效与氮芥 激素相当 他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果 研究结论 TAC长期治疗对MN有效并减少复发 研究对象 29例膜性肾病并使用TAC单药初治 随访45个月结果研究结果 TacrolimusMonotherapyforIdiopathicMembranousNephropathy LongTermOutcomes Abstract SA PO2310 MarieB Condon etal ImperialCollegeKidneyandTransplantInstitute UK 利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病 FervenzaFCetal ClinJAmSocNephrol 2010Dec 5 12 2188 98 膜性肾病的治疗原则 注意排除引起膜性肾病的继发性原因 未分级 ReportedcausesofsecondaryMN CauseChinaJapanFranceFinlandUnitedStatesZengetalAbeetalCahenetalHonkanenEhrenreichetal n 390 n 137 n 82 n 82 n 167 IdiopathicMN31 865 079 369 862 3AutoimmuneAutoimmunediseases50 025 56 117 77 2Infections12 05 12 52 4Tumors3 11 54 92 11 8Drugsortoxins3 12 26 110 44 2 SecondaryMN68 235 020 730 237 7 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 治疗患者的选择 推荐表现为肾病综合征 1C 且具备以下条件之一的患者 才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂 至少经过6个月的降蛋白尿治疗 但尿蛋白仍持续大于4g d或维持在高于基线水平50 以上 且无下降趋势 1B 存在肾病综合征相关的严重 致残或者威胁生命的临床症状 1C 6 12个月内血清肌酐升高 30 但估算肾小球滤过率 eGFR 不低于25 30ml min 1 73m2 且上述改变非肾病综合征并发症所致 2C 对于血清肌酐持续 3 5mg dl eGFR 30ml min 及肾脏体积明显缩小者 建议避免使用免疫抑制治疗 未分级 大约80 成人IMN表现为肾病综合征 约20 患者可出现自发性完全缓解 15 20 部分缓解 缓解可发生在病程的18 20月 最新研究平均缓解期为起病后14 7 11 4月 JAmSocNephrol 2010on lineJan28 2010 15 30 患者缓解后会出现1次或多次复发 50 患者会持续存在肾病综合征 其中30 会在10年内进展至ESRD 患者预后主要与年龄 性别 蛋白尿的程度 发病时的肾功能有关 原理阐述 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病的初始治疗 推荐隔月交替口服 静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月 1B 与苯丁酸氮芥相比 建议治疗首选CTX 2B 推荐初始方案后进行至少6个月的持续治疗 除非肾功能恶化 再对患者缓解情况进行评估 1C 对于肾功能短期内 1 2月 出现急剧恶化 且不伴大量蛋白尿 15g d 者 可考虑重复肾活检 未分级 不推荐激素单药 1B 不建议MMF单药 2C RTX 2D ACTH 2C 用于初始治疗 Risksandbenefitsofthecyclicalcorticosteroid alkylating agentregimeninIMN RisksBenefitsEnhancedriskofopportunisticinfectionPreventionofCKDandESRDReactivationofviralhepatitisAvoidanceofcomplicationsofnephroticAlopeciasyndrome thrombosis acceleratedatherogenesisGonadaldamage aspermatogenesis ovulationfailure Prolongationoflife improvedqualityoflifeHemorrhagiccystitis cyclophosphamideonly Neoplasia myelodysplasticsyndrome acutemyelogenous leukemiaTransitionalcellcarcinomaofthebladder ureterorpelvisToxichepatitis 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病初始治疗替代方案 对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者 推荐使用CsA或TAC至少6个月 1C 若CNI类药物治疗6个月未获得缓解 建议终止其治疗 2C 获得CR或PR后 建议在4 8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50 并维持至少12个月 2C 在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高 20 现象 建议对CNI血药浓度进行监测 未分级 CNI basedregimensforIMN Cyclosporin 3 5 5 0mg kg dgivenorallyintwoequallydivideddoses12hoursapart withprednisone0 15mg kg d for6months Wesuggeststartingatthelowrangeoftherecommendeddosageandgraduallyincreasingtoavoidacutenephrotoxicity Sandimmune Neoral andgenericcyclosporinconsideredequivalent Tacrolimus 0 05 0 075mg kg dgivenorallyintwodivideddoses12hoursapart withoutprednisone for6 12months Wesuggeststartingatthelowrangeoftherecommendeddosageandgraduallyincreasingtoavoidacutenephrotoxicity 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 膜性肾病 KDIGO指南推荐意见 对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病 建议对烷化剂初始治疗抵抗者 10 30 使用CNI类药物 2C 建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物 2C 建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案 2D 如果初始治疗使用激素 烷化剂 6个月方案 建议复发时该方案仅重复使用1次 2B 评估肾脏病进展的风险 所有病例应行肾活检确诊IgA肾病 并排除继发性因素 未分级 建议全部病例在诊断时和随访期间观察蛋白尿 血压和eGFR以评估肾病进展的风险 未分等级 建议用肾脏病理特征评估预后 未分等级 系膜细胞和毛细血管内增生 广泛的新月体形成 局灶节段性或全球性肾小球硬化 肾小管萎缩和间质纤维化 但是 目前还没有一种客观的 独立的评价活检结果方法被证明是确实有效或者可以用来进行前瞻性评估的 肥胖 蛋白尿是决定IgA肾病预后的关键因素 ReichHN etal JAmSocNephrol2007 18 3177 蛋白尿 g d 6个月测定的均值 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 抗蛋白尿及抗高血压治疗 当蛋白尿 1g d时 推荐长期使用ACEI或ARB治疗 1B 当蛋白尿为0 5 1g d时 建议ACEI或ARB治疗 儿童 0 5 1g d 1 73m2 2D 若可耐受 建议ACEI或ARB逐渐加量 直至尿蛋白1g d者 血压达标值应为 125 75mmHg 未分级 关于ACEI和ARB联用有待更多的RCT研究 IgACE ACEI治疗儿童与年轻人IgA肾病 66例患者 9 35岁 尿蛋白 150ml min 1 73m2 终点 Ccr降低 30 或蛋白尿增加 3 5g d 贝那普利 CoppoR JAmSocNephrol2007 18 1880 原理阐述 持续蛋白尿 3g d患者肾功能减退速度比 1g d患者快25倍 蛋白尿由 3g d降到1g d以下的患者可以达到与蛋白尿始终 1g d患者相似的病程 且病程比蛋白尿始终 3g d的患者好得多 但目前尚无证据表明 当蛋白尿 1g d时 继续降低尿蛋白会获得额外的好处 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 IgA肾病 KDIGO指南推荐意意见 激素 建议经过3 6月优化支持治疗 包括ACEI ARB和血压控制 后 而GFR 50ml min的患者 如尿蛋白仍持续 1g d可用糖皮质激素治疗6个月 2C IgA肾病的治疗 PozziC etal JAmSocNephrol2004 15 157 PragaM etal JAmSocNephrol2003 14 1578 激素 雷米普利治疗伴蛋白尿的IgA肾病 随机对照临床研究 入选标准IgA肾病 中度组织损伤 G2 蛋白尿 1g deGFR 50ml min 激素 雷米普利 0 56 雷米普利 平均年GFR下降 ml min 0 2 4 6 8 雷米普利 n 49 血压靶目标 120 80mmHg蛋白尿靶目标 1g d雷米普利起始剂量2 5mg d 每月增加1 25mg d 直至蛋白尿降至 1g d激素 雷米普利 n 48 等量的雷米普利加上口服强的松6个月起始剂量1mg kg d 2个月后每月减少0 2mg kg d MannoC etal NDT2009 24 3694 西拉普利 激素与单用西拉普利治疗IgA肾病 病人 IgA肾病 蛋白尿1 5g d eGFR 30ml min设计 前瞻性 随机 开放 西拉普利 n 30 起始剂量2 5mg d逐步增加剂量1 25mg 次直至5mg d血压靶目标 125 75mmHg激素 西拉普利 n 33 等量西拉普利加口服强的松6 8个月 起始0 8 1mg kg d 2个月 每两周减少5 10mg LvJ etal AmJKidneyDis2009 53 26 IgA肾病治疗能用ACEI加皮质激素吗 这两个试验中主要的不足之处是他们的设计应该要求患者在试验前停止ACEI或ARB治疗 然后在联合治疗组同时开始ACEI和激素治疗 需要进一步的临床研究证实是否强化的支持疗法能与免疫抑制疗法相媲美 日本的一项RCT研究 应用小剂量激素 泼尼松龙20mg d 并在2年内逐渐减量到5mg d 结果显示虽可减少蛋白尿 但在肾功能方面无明显受益 最近一项荟萃分析表明 激素可减少血清肌酐翻倍 但是这项分析的数据85 来自PozziC和KobayashiY的研究 而这两项研究中蛋白尿和血压的控制均未达到目前推荐的标准 由于以往的研究均不包含GFR 50ml minIgA肾病患者 因此 目前没有证据可以证实激素对这部分患者的疗效 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2D 已有两个RCT研究 比较了CTX 双嘧达莫和华法林与对照组疗效 发现无益 考虑到单纯CTX治疗的不良反应 故不推荐单独用CTX治疗 关于硫唑嘌呤 有两个RCT研究 一个是土耳其RCT研究 入组患者为单纯血尿 GFR几乎正常的IgA肾病 另一个小样本的英国RCT研究 针对Scr2 3mg dl 且较前一年上升15 的患者应用激素联合CTX治疗后 改用AZA维持数年 免疫抑制剂 CTX AZA MMF CsA 不建议GFR 30mL min的患者使用免疫抑制治疗 除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 2C 不建议IgAN患者使用MMF 2C 免疫抑制剂 CTX AZA MMF CsA IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 骁悉治疗IgA肾病 MaesBetal KidneyInt2004 FrishGetal NDT2005 TangSetal KidneyInt2005 ChenXetal ZhonghuaYiXueZaZhi2002 IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 建议用鱼油治疗IgA肾病 2D 不建议用抗血小板试剂治疗IgA肾病 2C 不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病 2C IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 非典型IgA肾病的治疗 微小病变伴有肾小球IgA沉积对表现为肾病综合征 病理学改变为微小病变伴系膜区IgA沉积的患者建议按微小病变进行治疗 2B 新月体型IgA肾病对IgA肾病伴快速进展的新月体形成患者 建议按ANCA血管炎的治疗 采用皮质激素和CTX 2D IgA肾病 KDIGO指南推荐意见 非典型IgA肾病的治疗 伴有肉眼血尿的急性肾损伤对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者 在肾功能损伤开始后至少5天肾功能无改善者 应进行肾活组织检查 未分等级 IgA肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型者 建议给予支持疗法 2C 微小病变肾病 KDIGO指南推荐意见 微小病变肾病 微小病变肾病 KDIGO指南推荐意见 反复复发 激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病 支持治疗 建议对于MCD并发AKI的患者可给予肾脏替代治疗并同时使用激素 2D 建议对于初发肾综的MCD患者 不要给予他汀类降脂药 对于血压正常的患者 不需要给予ACEI ARB降尿蛋白治疗 2D 微小病变肾病 KDIGO指南推荐意见 局灶节段性肾小球硬化 KDIGO指南推荐意见 局灶节段性肾小球硬化 推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者 临床表现为肾病综合征的特发性FSGS 1C FSGS初始治疗 建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg kg 最大剂量为80mg 或隔天2mg kg 最大剂量为120mg 2C 建议使用高剂量激素 至少4周 若耐受最长16周 或直至获得CR 以较早时间为准 2D 获得完全缓解后 建议在6个月内激素逐渐减量 2D 对高激素有使用禁忌或不耐受者 如不能控制的糖尿病 精神疾病 重症骨质疏松 建议CNI作为一线药物 2D 局灶节段性肾小球硬化 KDIGO指南推荐意见 激素抵抗性FSGS 建议CsA3 5mg kg d 分次服药 至少使用4 6个月 2B 如果获得缓解 建议继续使用CsA治疗至少12个月 之后逐渐减量 2D 局灶节段性肾小球硬