免疫抑制剂的不良反应

1 常用免疫抑制剂的不良反应罗浩 一 免疫抑制剂分类 药理学分类 参考文献 张石革 免疫抑制剂的进展与临床应用评价 糖皮质激素 泼尼松 甲基强的松龙烷化剂 环磷酰胺 苯丁酸氮芥抗代谢药 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 巯嘌呤 咪唑立宾核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂 羟基脲 青霉胺 来氟米特植物药 雷公藤多甙 白芍总甙 免疫抑制剂分类 药理学分类 参考文献 张石革 免疫抑制剂的进展与临床应用评价 钙神经氨基酶抑制剂 环孢素 麦考酚吗乙酯雷帕霉素靶分子抑制剂 西罗莫司 他克莫司 胍立莫司生物药品和单克隆抗体 抗胸腺细胞免疫蛋白 莫罗单抗 CD3 达利珠单抗 二 肾内科常用的免疫抑制剂 糖皮质激素类 甲强龙 烷化剂 环磷酰胺 抗代谢药 硫唑嘌呤 核苷酸还原酶抑制剂 来氟米特 植物药 雷公藤多甙 钙神经氨基酶抑制剂 环孢素A 麦考酚吗乙酯或吗替麦考酚酯即 骁悉 雷帕霉素靶分子抑制剂 他克莫司 三 常用免疫抑制剂的不良反应 甲强龙糖皮质激素长期超生理剂量应用 可出现向心性肥胖 满月脸 紫纹 皮肤变薄 肌无力 肌萎缩 低血钾 浮肿 恶心 呕吐 高血压 糖尿病 痤疮 多毛 感染 胰腺炎 伤口愈合不良 骨质疏松 诱发或加重消化道溃疡 儿童生长抑制 诱发精神症状等 环磷酰胺1958年首次合成 开始作为抗肿瘤药 后来发现有免疫抑制作用在体内经过羟化后产生具有烷化作用的代谢产物对体液免疫抑制作用较强 也抑制细胞免疫反应 环磷酰胺几乎全部从胃肠道吸收 在肝脏转化释出磷酰胺氮芥 其代谢产物约50 与蛋白结合 成人静脉注射环磷酰胺后 24小时内环磷酰胺及代谢产物血浆浓度大幅度下降 成人血浆半衰期为7小时 儿童为4小时 环磷酰胺及代谢产物主要经肾脏排出 其中68 为代谢产物 32 为原形 环磷酰胺可经透析排出 患者在接受环磷酰胺治疗时 会随剂量的大小及个体差异 可能发生下列不良反应 大部分为可逆的不良反应 泌尿道反应丙烯醛刺激膀胱可致出血性膀胱炎 表现为膀胱刺激症状 少尿 血尿及蛋白尿 骨髓抑制白细胞减少较血小板减少为常见最低用药后1 2周 多在2 3周后恢复对肝功有影响 胃肠道反应食欲减退 恶心及呕吐 一般停药1 3天即可消失 性腺抑制 环磷酰胺具有烷化结构的活性功能 推测可能导致不可逆的精子生成障碍 导致精子缺乏或精子生成减少 排卵异常 偶有闭经 雌激素下降等 肾功能损害 特别是有肾功能不全病史的患者 偶在大剂量输注后发生 其他不良反应 最常见为脱发 可逆 口腔炎等 当大剂量用药时 除应密切观察骨髓功能外 尤其要注意非血液学毒性如心肌炎 中毒性肝炎及肺纤维化等 当肝肾功能损害 骨髓转移或既往曾接受多程化放疗时 环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1 2 1 3 硫唑嘌呤1961年以来成为临床免疫抑制剂的主要药物根据国家药监局公布第一批化学药品说明书 其不良反应较巯嘌呤相似但毒性稍轻 可致骨髓抑制 肝功能损害 畸胎 亦可发生皮疹 偶见肌萎缩 巯嘌呤的不良反应1 较常见的为骨髓抑制 可有白细胞及血小板减少 2 肝脏损害 可致胆汁郁积出现黄疸 3 消化系统 恶心 呕吐 食欲减退 口腔炎 腹泻 但较少发生 可见于服药量过大的患者 4 高尿酸血症 多见于白血病治疗初期 严重的可发生尿酸性肾病 5 间质性肺炎及肺纤维化较少见 来氟米特 具有抗增殖活性的免疫抑制剂 其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性 从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成 体内外试验表明该品具有抗炎作用 药代动力学 该品口服吸收迅速 口服生物利用度约80 在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A771726 M1 主要分布于肝 肾和皮肤组织 而脑组织分布较少 M1血浆浓度较低 血浆蛋白结合率大于99 M1在体内进一步代谢 并从肾脏与胆汁排泄 半衰期约10天 来氟米特的不良反应主要有腹泻 瘙痒 可逆性肝脏酶 ALT和AST 升高 脱发 皮疹等 严重肝损害是来氟米特罕见但严重的不良反应 2010年7月13日 美国食品药品监督管理局 FDA 发布信息 称其正在修订治疗类风湿关节炎的药品来氟米特 leflunomide 商品名Arava 的说明书 在黑框警告部分加入有关严重肝损害的信息 以前有过肝脏疾病的患者不应该接受来氟米特的治疗 肝酶升高 ALT高于正常上限2倍 的患者不应该接受来氟米特的治疗 正在使用其他可能引起肝损害药品的患者应慎用来氟米特 在使用来氟米特后每月至少检查一次肝功能 并持续三个月 此后每季度检查一次 如果患者使用来氟米特后ALT升高至正常上限两倍以上 应停止用药 使用消胆胺加速体内药物排泄 并每周检查一次肝功能直至恢复正常 在国外临床试验中 来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中 发生率 3 的不良事件包括 乏力 腹痛 背痛 高血压 厌食 腹泻 消化不良 胃肠炎 肝脏酶升高 恶心 口腔溃疡 呕吐 体重减轻 关节功能障碍 腱鞘炎 头晕 头痛 支气管炎 咳嗽 呼吸道感染 咽炎 脱发 搔痒 皮疹 泌尿系统感染等 雷公藤雷公藤多甙具有较强的抗炎及免疫抑制作用 在临床应用上经常用于肾内科疾病的治疗 如对原发性肾小球肾病 肾病综合征 紫瘢性及狼疮性肾炎等都可发挥治疗效果 不良反应 胃肠道反应为常见的副作用 主要为胃肠不适 厌食 长期服药可引起可致月经紊乱及精子活力降低及数目减少 白细胞减少和血小板减少 偶有皮肤过敏反应 停药后可恢复 国家药品不良反应监测中心2004 2011年9月报告 雷公藤多甙片 53例 药物性肝炎 肾功能不全 粒细胞减少 白细胞减少 血小板减少 闭经 精子减少 心律失常 雷公藤片 19例 药物性肝炎 肝肾功能异常 肾功能衰竭 胃出血 白细胞减少 血小板减少 闭经 雷公藤双层片 1例 骨髓抑制 环孢素 原创企业 诺华 瑞士 1972年从真菌中提取出来1976年发现免疫抑制作用1978年用于器官移植的抗排斥反应1985年环孢素A治疗肾病综合征 与激素联合应用 口服吸收不规则 不完全 且对不同个体的差异较大 生物利用度约为30 但可随治疗时间延长和药物剂量增多而增加 在肝移植后 肝病或胃肠功能混乱的患者则吸收可能减少 本品与血浆蛋白结合率可高达约90 主要与脂蛋白结合 口服后达峰时间约为3 5小时 全血的浓度可为血浆的2 9倍 成人的血浆T1 2为19 10 27 小时 而儿童仅约为7 7 19 小时 本品在血液中有33 47 分布于血浆中 4 9 在淋巴细胞 5 12 在粒细胞 4l 58 则分布在红细胞中 本品由肝脏代谢 经胆道排泄至粪便中排出 仅有6 经肾脏排泄 其中约0 1 仍以原形排出 环孢素的不良反应1常见 厌食 恶心 呕吐等胃肠道反应 牙龈增生伴出血 疼痛 约1 3用药者有肾毒性 可出现血清肌酐 尿素氮增高 肾小球滤过率减低等肾功能损害 高血压等 牙龈增生一般可在停药6个月后消失 慢性 进行性肾中毒多在治疗后约12个月发生 2不常见 惊厥 其原因可能为本品对肾脏毒性及低镁血症有关 此外本品尚可引起氨基转移酶升高 胆汁郁积 高胆红素血症 高血糖 多毛症 手震颤 高尿酸血症伴血小板减少 微血管病性溶血性贫血 四肢感觉异常 下肢痛性痉挛等 3罕见 过敏反应 胰腺炎 白细胞减少 雷诺综合征 糖尿病 血尿等 过敏反应一般只发生在经静脉途径给药的患者 表现为面 颈部发红 气喘 呼吸短促等 各种严重的不良反应大多与使用剂量过大有关 防止反应的方法是经常监测本品的血药浓度 调节本品的全血浓度 使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内 有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷浓度约为100 200ng ml 则可达上述效应 如发生不良反应 应立即给相应的治疗 并减少本品的用量或停用 吗替麦考酚酯曾用名 霉酚酸酯原创企业 罗氏 瑞士 100多年前作为抗真菌药物研发1991年作为免疫抑制剂上市 1995年在中国上市吗替麦考酚酸酯在体内转变成霉酚酸 MPA 具有活性 MMF口服吸收迅速 并转化为活性代谢产物MPA MPA继而在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸 MPAG MPA的平均相对生物利用度为94 半衰期约为16h 一般在用药第7天达到稳态血清浓度 MPA97 与血浆白蛋白结合 MPA主要经肾脏清除 90 以上以MPAG的形式从尿中排泄 少量从粪便中排出 吗替麦考酚酯副作用 摘自于临床诊疗指南肾脏病分册 专家共识 MMF的短期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻 但少数患者仍可有严重副作用 用药过程中仍应密切观察 1感染细菌感染 大剂量可合并各种细菌感染 如肺炎 淋巴结炎 疖肿和丹毒 加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF 严重者应将MMF减量或停用 病毒感染 多为巨细胞病毒 疱疹病毒等 应加用相应抗病毒治疗 严重者应将MMF减量或停用 真菌感染 念珠菌 曲菌等真菌感染 严重真菌感染时应及时把MMF减量或停药 选择恰当抗真菌治疗 2胃肠道症状 常见 MMF药物代谢过程中存在肝肠循环 空腹用药可以提高药物利用度 但部分患者空腹服用可以出现腹泻 腹胀 腹痛等 3骨髓抑制 极少发生 可有WBC减少 3000 mm3时MMF应减半量 待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量 如WBC 2000 mm3则应停药 个别可出现贫血 减量后可恢复 但较快出现的严重贫血 如2周内下降达2g dL 则应及时停药 血小板减少罕见 如血小板下降达6 0万 mm3 应及时停药 4其它个别病人可以出现一过性ALT 谷丙转氨酶 升高 如不伴有黄疸可观察并继续用药 多可以在2 4周左右恢复正常 MMF与环孢素 FK506的比较 临床用药相对安全 耐受性好 毒副作用少 MMF对肝 肾 骨髓毒性均较低 感染机会少 无致高血压 糖尿病 胰腺炎及骨质疏松等副作用 诱发肿瘤的机率明显小于环孢素和FK506 他克莫司又名 普乐可复 FK 5061979年从日本筑波地区土壤中一种链霉素株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素 红霉素族 具有与环孢霉素A CSA 相似而更广泛的免疫抑制作用 效力比CSA高10 100倍 而毒副作用比CSA更少 本品的血浆半衰期从3 5h 40 5h 有的高达50h 肝移植患者全血半衰期平均为11 7h 平均6 1 20 9h 血浆半衰期为6 7h 2 7 13 3h 本品主要经胆道清除 经肝脏代谢 口服或静脉给药后少于1 的本品原型出现在尿中 由于他克莫司肾清除率很低 小于1ml min 因此肾功能不全患者依据药动学原则不需调整剂量 他克莫司脂溶性高不能通过透析排除 FK 506的副作用 1感染患者用本品后增加了对病毒 细菌 真菌和 或原虫感染的易感性 已有的感染性疾病可能还会加重 2肾脏频发 肾功能异常 血肌酐升高 尿素氮升高 尿量减少 罕见 肾衰 个例报道有 溶血性尿毒综合征 HUS 肾小管坏死3中枢神经系统频发 震颤 头痛 感觉异常和失眠 大多数为