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宫颈癌发生机制及研究进展【摘要】宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，世界范围内每年新发病例仅次于乳腺癌，严重危害了女性的健康。其发生发展是多因素综合作用的结果。HPV感染是诱发宫颈癌的主要原因，DNA甲基化在宫颈癌的发生发展中也具有重要作用。针对其发生机制，宫颈癌的预防和治疗方面的研究取得了很大进展，如HPV疫苗、新的宫颈癌筛查技术等，此外，中医中药也具有很好的效果。在查阅国内外多篇关于宫颈癌的研究论文的基础上，本文综述其发生的医学遗传学机制及研究进展。【关键词】宫颈癌、HPV感染、基因、DNA甲基化、HPV疫苗、中医中药【正文】今年7月，我校外文学院青年教师江静老师因宫颈癌去世，年仅34岁，令人无比痛惜。距其发觉不适到去世，仅仅经过了7个月。宫颈癌这一妇科恶性肿瘤，再次引起人们的关注和极大恐慌。据WHO报道，世界每年新发宫颈癌患者约为50万，仅次于乳腺癌。其中我国新发病例15万，约占全球的1/3，为我国妇科恶性肿瘤第一位。因此，研究宫颈癌的发生机制及致病因素，对于宫颈癌的预防和治疗具有重要意义。一、主要类型宫颈癌是由于人类乳突病毒长期慢性感染子宫颈上皮细胞，导致上皮细胞化生不良，进而癌化。其中第十六型人类乳突病毒慢性感染易造成鳞状细胞癌，第十八型人类乳突病毒慢性感染易造成腺癌。流行病学上，第十六型人类乳突病毒感染的盛行率高于第十八型人类乳突病毒感染，故临床上宫颈癌以鳞状细胞癌表现为主，腺癌则相对少见。二、致病因素宫颈糜烂、性卫生不良、婚产因素、营养状况、吸烟、家族史是造成宫颈癌的高危致病因素。人乳头瘤病毒（HPV）、巨细胞病毒（HCMV）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）是主要的微生物学致病因素。此外，还有基因改变、激素、表皮生长因子受体等其他致病因素。总之，宫颈癌的致病因素很多，其发生发展是一个相当复杂的生物学过程，往往是多因素、多步骤、长时间作用的结果。3、 发生机制1.HPV感染与、基因2008年度诺贝尔生理学或医学奖获得者之一的哈拉尔德楚尔豪森首次在妇女子宫癌中发现HPV。与宫颈癌相关的HPV有16,18，31,33,45,58等十余型，其中以HPV-16与宫颈癌发病的关系最为密切，被称为高危型，其次是18,31及33型。有人研究认为HPV感染是宫颈癌发病的最起始原因和必要因素，没有HPV，宫颈癌就不可能发生。虽然这种说法夸大了HPV在宫颈癌发生过程中的作用，但不可否认，宫颈癌的发生确实与HPV感染有紧密联系。HPV、基因是两种病毒癌基因，感染上皮细胞后具有转化生长能力，其持续表达维持了其恶性表型，、蛋白通过激活细胞周期调节因子和Rb蛋白，成为肿瘤恶变多步骤过程中的始动环节。其中蛋白能与蛋白结合，并通过依赖蛋白酶系统将其水解，使其对细胞生长负调节功能丧失，蛋白可与Rb蛋白结合，使得正常状态下与Rb结合的转录因子解离出来，诱导细胞周期激活，引起细胞失控性生长。和基因联合作用会加速癌变过程。癌基因可增加癌基因转化上皮细胞的能力，诱导宿主基因的变异并构建早期的核酸中心，促使HPV的DNA插入宿主基因组中。有丝分裂纺锤体的形成缺陷会导致各种恶性肿瘤细胞的中心体数目增加，使染色体分离异常并造成基因的不稳定性。Duensing等研究发现单独表达HPV-16并不影响中心体的数目，而同时表达HPV-16基因则明显改变中心体的数目、有丝分裂纺锤体的形成和基因的完整性。在细胞周期调控方面作用重叠，二者联合作用更有效地促进细胞发生恶变和肿瘤的发展。2.DNA甲基化并不是所有感染HPV的妇女都会发生宫颈癌，也并非所有的宫颈癌都伴有HPV的感染，宫颈癌的发生也存在其他机制。多项实验室研究发现DNA甲基化，特别是肿瘤抑制基因甲基化在宫颈癌的发生发展中具有重要作用。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将活性甲基从S-腺苷蛋氨酸转移至胞嘧啶的C5位上，形成5-甲基胞嘧啶的化学修饰过程。DNA甲基化与基因的转录活性密切相关，在真核生物，特别是高等生物体内的甲基化与非甲基化基因的转录活性相差倍。DNA甲基化在基因突变，基因表达调控，细胞增殖、分化、发育等方面起重要作用，与肿瘤的发生和演进有密切联系。在肿瘤细胞中甲基化模式表现为全基因组广泛的低甲基化伴随某些基因（如肿瘤抑制基因)启动子CpG岛区的高甲基化。低甲基化可诱导原癌基因和转座子成分活化、基因印迹缺失以及增加染色体的不稳定性；同时，在整体低甲基化的水平下，某些肿瘤抑制基因发生高甲基化，导致基因沉默，最终诱发肿瘤。与其他肿瘤一样，宫颈癌中也普遍存在着DNA甲基化现象。不仅如此，研究发现，部分基因甲基化的频率随着宫颈癌病变级别的增加而增加，甲基化基因的数目也随着宫颈上皮内瘤样变程度的加重而增多。DNA甲基化与宫颈癌关系紧密，很可能在宫颈致瘤过程中起重要作用。四、研究进展针对以上发生机制，当前宫颈癌的预防和治疗研究主要有以下几种思路：1.宫颈癌疫苗的研制和开发宫颈癌的发病机制和分子生物学技术的研究进展促进了宫颈癌疫苗的研制和开发，重点集中在多肽疫苗、DNA疫苗和HPV重组蛋白疫苗。研究证实皮下注射包含基因片段的HPV病毒活疫苗，癌基因在体内扩增产生特异的MHC I应答。另外，过继转移HPV-16阳性树突状细胞冲洗的自体肿瘤碎片和扩增HPV刺激特异CTL是目前在宫颈癌前期患者实验性治疗的两个选择方向。因此，宫颈癌患者通过注射疫苗诱导特异的CTL应答是可行的。重组HPV-DNA有希望成为一种抗宫颈癌的DNA疫苗。Smalmel等的研究证实pRb结合位点诱变能明显增强HPV-16 的免疫源性，而诱导恶变的能力降低，为抗宫颈癌疫苗的研究提供了新方向。值得一提的是，目前已有两种HPV预防性疫苗上市，分别是Merck公司的四价疫苗“Gardasil”及GSK公司的双价疫苗“Cervarix”。“Gardasil”是第一个上市的宫颈癌疫苗，临床III期试验表明该疫苗安全性良好。GSK公司的双价疫苗“Cervarix”在16000例以上的妇女中进行的临床II期和III期表明，疫苗能够预防HPV-16和-18的相关病毒感染以及宫颈上皮内增生病变。目前国内多家公司也在进行预防性疫苗的临床前研究。2.DNA甲基化的研究此外，对宫颈癌肿瘤抑制基因DNA甲基化的广泛研究也为更好地开展早期诊断和治疗开辟了一条新的道路，可能在3个方面发挥其临床实用性：产生新的肿瘤标记物，为宫颈癌的早期诊断提供特异敏感的生物标记。实验已证实，不同类型的肿瘤有着其不同的特异的甲基化模式，这些甲基化模式上的差异有可能为宫颈癌的诊断提供新的标记物。提供新的宫颈癌筛查技术。癌细胞能够向外周血及其累及器官的分泌物中释放DNA，Apostolidou等对HSIL及正常宫颈液基细胞进行甲基化分析，证实基因的甲基化分析对区分HSIL和正常宫颈具有高度敏感度和特异度。这些研究为宫颈癌的筛查方案提供了多种新的候选技术。为宫颈癌的治疗提供了新的思路。DNA甲基化是一个可逆的过程，采用脱甲基化处理能够恢复甲基化DNA的功能。研究发现，通过去甲基化因子的治疗，FHIT基因的肿瘤抑制功能可能被修复并再次活化。因此，肿瘤抑制甲基化研究很可能为未来宫颈癌的治疗提供一条崭新的道路。3.中医中药近年来众多研究表明，中药对于促进宫颈癌细胞凋亡，减少化放疗的副作用有较好的效果。目前，中医药治疗宫颈癌主要通过两条途径：一是针对病邪的直接作用，如调节肿瘤细胞周期、抑制增殖、加快凋亡、促进分化等。西医的多种放化疗药物也主要是通过影响肿瘤细胞周期和诱导凋亡来达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，但与此同时对于机体的正常细胞也具有一定杀伤作用，从而引发一系列不良反应。因此，寻找疗效确切的天然药物具有重要的意义。在这个方面，我国研究人员已作出一些重要发现。譬如，研究发现，白花蛇舌草可通过诱导肿瘤细胞凋亡起到抗肿瘤作用，并且肿瘤细胞端粒酶活性呈下降趋势，诱导凋亡率达16.4%；由中药温莪术挥发油中分离出的榄香烯乳能抑制人宫颈癌Hela细胞的生长,协调转录因子ELK1的磷酸化水平，抑制c-fos的表达，从而发挥抗癌作用；山茱萸的重要生物学活性成分山茱萸多糖能通过上调Bax蛋白的表达来诱导Hela 细胞凋亡从而抑制宫颈癌细胞的异常增殖。二是通过提高机体免疫力从整体发挥其抵御病邪的间接作用。其中，尤其重视调理气血，通过扶助正气达到祛邪外出、治病求本的目的。但目前多数的中药实验研究多显示作用效果与时间、剂量相关，具体关系则仍有待继续深入探索。此外，中药相关基础研究仍较薄弱，许多中药的有效成分及发挥作用的机制不甚明了，复方的研究缺乏大样本研究，这些都有待改进。五、结语综上所述，宫颈癌的致病因素很多，其发生发展是一个相当复杂的生物学过程，往往是多因素、多步骤、长时间作用的结果。其中，HPV感染是造成宫颈癌的主要原因，此外，还有其他协同因子的辅助作用。对宫颈癌发生发展机制的研究为宫颈癌的基因诊断和基因治疗提供了新的思路和方法，HPV疫苗及DNA甲基化的研究在当前宫颈癌的预防和治疗中具有广阔的前景，中医中药对宫颈癌治疗方法的探索也在不断深入。我相信，随着科技发展，终有一天，宫颈癌能够完全被人类战胜。参考文献：1徐艳红.宫颈癌的致病因素及预防的研究综述.中国实用医药.Sep 2009,Vol.4,No.25.2张三泉、赵彤、曾抗.HPV E6癌基因诱导宫颈癌发生机制研究进展.肿瘤防治杂志.Feb 2005,Vol.12,No.4.3黄立东.宫颈癌及其癌前病变的研究进展.右江医学.May 2008,Vol.5,No.4.4马丁，奚玲.宫颈癌流行病学及病因学研究进展.实用妇产科杂志.Feb 2009.Vol.17,No.2.5张三泉等.HPV-16 E6/E7在宫颈癌发生机制及疫苗中的研究进展.中国肿瘤临床.2004,Vol.31,No.16.6Duensing S,Lee LY,Duensing A,et al.The human papillomavirus type 16E6 and E7 oncoproteins cooperate to induce mitotic defects and genomic instability by uncoupling centrosome duplication from the cell division cycleJ.Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(18):10002-10007.7刘洋，胡越，凌志强.肿瘤抑制基因DNA甲基化与宫颈癌研究进展.国际妇产科学杂志.Oct 2010,Vol.37,No.5.8孙玲玲、陈伟、张松灵、王丽娜.HPV 相关性宫颈癌治疗性疫苗研究进展.实用医学杂志.2012,Vol.28,No.6.9Apostolidou S;Hadwin R;Burnell M DNA methylation analysia in liquid-based cytology