糖尿病肾病的中西医诊治进展.ppt

糖尿病肾病的中西医诊治进展 唐爱华副主任医师 目前糖尿病患者的数量迅速增加 据世界卫生组织 WHO 1997年报告 10年前糖尿病患者约3000万人 至1998年已有约1 35亿 预计到2025年将突破3 0亿 其中在发展中国家增长的速度超过了发达国家 200 45 其死亡率居肿瘤 心血管病之后的第3位 与达国家相比 我国糖尿病患病率较低 但增长速度快 且我国人口较多 据中国流行病学调查结果 糖尿病的标准化患病率在1980 1981年为0 67 1995 1997年为3 21 增长了近5倍 预计到2010年将达到6300万 患者总数居世界第一 糖尿病的肾损害包括 肾小球硬化症 动脉 微小动脉硬化症 肾盂肾炎 肾乳头坏死 肾小管上皮细胞变性等 其中糖尿病性肾小球硬化症又称糖尿病肾病 DN 是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一 为糖尿病特有的肾脏并发症 近年来 DN的发病率逐年增高 据国外报道 糖尿病肾病在1型糖尿病中占35 2型糖尿病中占15 60 有10 20年病程的患者约有50 发生临床肾脏病 大部分DN患者最终会发展为晚期肾衰或提前死于心血管并发症 有蛋白尿的糖尿病患者死于心血管并发症的危险性增加了20 40倍 是糖尿病患者的主要死亡原因之一 一 发病机理 一 现代医学DN的发病机制尚未完全阐明 近年来的研究资料表明 DN的发病机制是多方面的 主要有以下几个方面 血液动力学改变DN的发生及发展 肾小球高灌注 高内压 高滤过 血液动力学异常起着重要的作用 甚至有可能是启动因素 糖尿病早期甚至新诊断的1型糖尿病和某些2型糖尿病病人 肾小球滤过率 GFR 比正常人增高 40 肾体积增大 糖尿病早期GFR增高者易患DN 引起GFR增高的原因主要是 1 高血糖 可能是高糖环境引起出球小动脉对血管收缩剂 如血管紧张素 血管加压素等的反应性增强 使肾小球内压升高所致 也有学者认为是触发了血管扩张物质前列腺素E的释放 肾血流量增加所致 2 胰高血糖素和生长激素水平升高 糖尿病常伴有胰高血糖素和生长激素水平升高 这两种激素也能使正常人 非糖尿病病人的GFR水平升高 但不及糖尿病病人的水平 3 高蛋白饮食 增加饮食中蛋白质的摄取也能使糖尿病病人的DFR升高 包括正常人及非糖尿病病人均如此 4 一氧化氮 NO 自由基活性改变 有认为DN早期NO活性增加 由于出 入球小动脉对其敏感性不一致 NO可使入球小动脉扩张 而出球小动脉则不灵敏 由此可引起肾小球内高灌注 高滤过 5 内皮素的不良作用 血浆内皮素 1可使肾小球毛细血管收缩 但对出球小动脉有更强的缩血管作用 可使肾小球内压及滤过率增高 还可刺激血管平滑肌细胞 肾小球系膜细胞增生 肥大 胶原合成增加等 2 蛋白非酶糖基化高血糖可引起循环蛋白发生非酶糖化 肾小球毛细血管基底膜中胶原蛋白的糖基化 可造成蛋白质沉积 肾小球毛细血管基底膜逐渐增厚及毛细血管和肾小球堵塞 此外 基底膜纤维粘连蛋白的糖基化 使胶原纤维之间的正常联合减少 造成肾小球滤过膜孔径增大 导致蛋白滤出增多 3 肾小球滤过屏障的改变糖尿病时 肾小球基底膜硫酸肝素降低 肾小球基底膜 GBM 阴电荷减少 肾小球滤过屏障改变 GBM通透性增加 尿蛋白增加 4 遗传因素据国外对1型糖尿病患者进行流行病学调查发现 有临床糖尿病肾病者其同胞出现微量白蛋白尿或临床肾病者占43 而正常白蛋白尿患者的同胞有肾脏异常者仅13 有肾病的同胞比无肾病的同胞发生肾病的危险性高5倍 近年来还观察发现DN具有家庭群集性 5 其他 1 细胞因子异常肾小球系膜细胞可分泌多种细胞因子如白细胞介素 肿瘤坏死因子 转化生长因子等 这些细胞因子可通过自分泌或旁分泌作用促使系膜细胞和血管内皮细胞增殖 细胞外基质合成增加 降解减少等一系列病理改变 最终导致肾小球硬化 2 胰岛素抵抗近年来已有较多报道认为 糖尿病患者胰岛素抵抗与肾病有关 其参与DN形成的机制可能与在胰岛素抵抗的状态下 胰岛素介导的扩血管作用减弱 肾小球出球小动脉过度收缩 导致肾小球内高滤过 高灌注状态 以及胰岛素能刺激多种细胞因子如胰岛素样生长因子 加重了肾小球高滤过及肾小球肥大的发生等 二 中医学糖尿病肾病属中医学中 消渴 虚劳 水肿 等范畴 多数人认为本病属 虚实夹杂 本虚标实 之证 兼夹证多 可病及气 血 经络 五脏六腑 本虚为气阴两虚 渐至阳虚 标实为痰湿 浊毒 瘀血 病位主要在肾 脾 肝 以肾为主 其病机特点是 禀赋有亏 气阴两虚 痰热郁瘀 聚积络脉 肾 肝 脾 肺 心逐渐受损 1 发病之初 病在肝肾 气阴两虚 络脉瘀结 2 病程迁延 阴损及阳 脾肾虚衰 3 病变晚期 肾体劳衰 肾用失司 浊毒内停 五脏受损 气血阴阳衰败 二 肾脏病理改变 一 结节性肾小球硬化 又称毛细血管间肾小球硬化 其病理改变对DN诊断具有特异性 约见于48 的DN病人 病理表现为肾小球小叶中央有特殊的玻璃样物沉积 结节可随年龄或病程而增大 二 弥漫性肾小球硬化 又称弥漫性毛细血管间肾小球硬化 约见于75 的DN病人 比较多见 但非特异性 病理表现是在肾小球毛细血管壁和系膜内PAS染色阳性的物质增多 受累的肾小球基底膜普遍增厚 系膜基质大量增加 压迫毛细血管腔使其变窄 最后完全闭锁 基膜病变是DN临床上造成大量蛋白尿的病理基础 三 渗出性病变 最少见 且无特异性 类似的病变还可见于肾小动脉硬化和各种类型的肾小球肾炎 多见于严重的结节型或弥漫型损害的DN病人 出现于DN进展时 是DN的晚期表现 病理改变可见两种 1 纤维素帽 2 肾小囊滴 四 肾小管一间质损害肾小管上皮细胞可见颗粒样和空泡样变性 晚期发生小管萎缩 基底膜增厚 肾间质损害包括水肿 淋巴细胞 单核细胞 浆细胞及变形核白细胞浸润 晚期出现纤维化 糖尿病肾损害多数是动脉硬化 可累及所有肾血管 特别入球和出球小动脉壁均有玻璃样变性及增厚 三 临床表现及分期DN的临床表现主要有蛋白尿 浮肿 高血压 肾功能减退及肾小球滤过率改变等 因在不同阶段其表现有所不同 故分期论述 目前 期分类法较为合理 得到了国内外学者的公认 一 期又称肾小球高滤过期 以肾小球滤过率增高和肾体积增大为特征 在新诊断的1型糖尿病病人就可以有这种改变 与高血糖水平一致 是可逆的 经胰岛素治疗可以恢复 这一期没有病理组织学损害 尿微量白蛋白检查多为阴性 二 期即正常白蛋白尿期 其尿白蛋白排出率 UAE 20 g min或 3Omg 24h 运动后UAE增加 休息后可恢复 这一期开始出现肾小球结构的损害 即GBM增厚和系膜基质增加 肾脏体积增大及肾血流量增多 高滤过状态依然存在 GFR多高于正常 15Oml min 血压多正常 三 期也叫早期糖尿病肾病 其临床特征为持续性微量白蛋白尿 且在运动激发试验时有较大幅度增加 主要表现为UAE持续高于20 200 g min 相当于30 3OOmg 24h 微量白蛋白检测可作为临床期DN早期预测的指标 四 期又称临床期DN或显性DN期 其持点是大量白蛋白尿 UAE 200 g min 或持续尿蛋白 每日 0 5g 病人可出现低蛋白血症和水肿 约30 的病人有典型的糖尿病性肾病 三联征 大量尿蛋白 3 0 24h 水肿和高血压 GFR呈进行性降低 而蛋白排泄率并不减少 这是本病的特点之一 五 V期即肾功能衰竭期 是DN的终末阶段 氮质血症是本期的开始 GFR多 4Oml min 随着肾脏病理及GFR的进一步恶化 血肌酐和尿素氮明显增高 出现严重的高血压 贫血 水肿以及氮质血症引起的胃肠道症状 并可继发严重的高血钾 低血钙 代谢性酸中毒 尿毒症性心肌病和神经病变 四 诊断 一 诊断要点1 有糖尿病史 2 出现微量白蛋白尿或持续性蛋白尿 O 5g 24h 3 同时伴有糖尿病视网膜病变者 4 排除其他原因或肾脏疾病引起蛋白尿 二 分期诊断依据第 期主要为功能性改变而且一般是可逆的 还不能就此确定诊断 目前临床医生对糖尿病肾病的诊断 主要是依据尿蛋白及肾功能的改变而诊断为早期糖尿病肾病 期 临床糖尿病肾病 期 和终末期糖尿病性肾病 期 1 早期糖尿病性肾病即微量白蛋白尿期 目前已公认UAE是DN早期诊断方法 诊断主要依据是UAE20 200 g min或30 3OOmg 24h 判定时要求在6个月内至少连续查UAE2 3次 取平均值达到20 200ug min才可诊断 其他早期诊断指标 晨尿测Alb cr 同时测定尿肌酐 以排除尿量对尿白蛋白排泄的影响 微量白蛋白尿者为30 300mg g cr 即比值 O 03 提示尿蛋白 30mg d 即微量白蛋白尿阳性 微量转铁蛋白尿 MTFU MTFU在尿中浓度较尿白蛋白浓度低 约为其1 20 二者分子量相近 均属中分子量蛋白质 但其负电荷明显少于白蛋白 因而可能更易通过带阴电荷的肾小球滤过膜 尤其在DN早期 肾小球滤过膜阴电荷已减少 而裂孔尚无变化 文献报道DM患者MTFU出现较早 MTFU Ucr比值较Alb Ucr比值变化更为敏感 显著 其对DN的早期诊断可能较MAU更加敏感 肾组织学检测 行微针肾脏穿刺为糖尿病肾病早期诊断主要手段 尿免疫球蛋白 IgG 血 尿 2 微球蛋白 2 MG 尿内皮素 ET 等 IgG是血液中主要免疫球蛋白 多数以单体形式存在 主要由脾和淋巴结合成 不经肾小球滤过 故正常人尿液中含量极低 尿中IgG升高 与肾小球破坏程度呈正相关 2 MG分子质量小 可自由通过肾小球滤过 并仅由肾脏排泄和分解 而且体内产生速度恒定 不受年龄 性别 机体肌肉组织多少的影响 因此测定血 2 MG比血肌酐能更好地反映肾小球滤过率的变化 DM患者肾小球滤过率降至80ml min时 2 MG已开始增高 血 尿 2 MG与血糖控制情况及病程非常平行 治疗后随病情控制 血 尿 2 MG明显下降 肾小球的血管内皮细胞 系膜细胞 肾小管上皮细胞合成和释放ET DM患者24h尿ET排泄量显著高于正常人 反映了肾脏合成和分泌ET增多 在DN出现时 尿ET排泄量较正常人显著增加 尿ET排泄量与尿 2 MG排泄量呈显著性相关 提示尿ET可作为DN的早期诊断指标 2 临床糖尿病性肾病即大量尿蛋白期 UAE持续 200ug min 3OOmg 24h 或常规尿蛋白定量 0 5 24h 除外引起蛋白尿的其他原因 注意 尿蛋白对诊断糖尿病性肾病不具持异性 因此 糖尿病人出现尿蛋白诊断糖尿病性肾病时 必须仔细排除其他可能引起尿蛋白的原因 如心功能不全 尿路感染 肾小球肾炎等 五 治疗目前DN尚无特效的治疗方法 糖尿病肾病早期 经合理治疗一般是可逆的 一但进入临床蛋白尿期则不可逆 在治疗上较为困难 应提倡早期诊断 早期治疗 一 饮食治疗宜优质低蛋白饮食 目前主张对糖尿病性肾病病人早期就应限制蛋白质摄入量 以每日0 8g kg体重为宜 对已有大量尿蛋白 水肿和肾功能不全的病人 宜采取限量保质的原则 按每日每千克体重0 6g动物蛋白为主 避免用粗蛋白 如豆类植物蛋白 为保证足够的热量 可适当地增加碳水化合物的摄入量 脂肪宜用植物油 钠的摄入无论有无糖尿病肾病 每日氯化钠的摄入应限制在6g以下 对已有高血压和水肿者应严格限制钠的摄入 二 中医辨证论治1 分型辨证论治 1 肝肾阴虚主症 腰膝酸软 头晕耳鸣 两目干涩 视物模糊 心烦少寐 咽干口燥 大便干结 舌红 苔黄 脉弦细或细数 治则 滋补肝肾方药 归芍地黄汤加减 当归12g 山萸肉15g 生地20g 山药20g 丹皮15g 茯苓15g 首乌12g 白芍15g 泽泻10g 金樱子15g 芡实15g 2 气阴两虚主症 腰膝酸软 疲乏无力 体重倦怠 纳呆腹胀 口干 便干 手足心热 舌淡胖 苔白 脉细弱 治则 健脾补肾 益气养阴方药 生脉散合六味地黄汤加减 党参15g 黄芪30g 白术15g 生地15 山药20g 茯苓15g 丹皮12g 山萸肉15g 首乌15g 桑寄生30g 金樱子15g 益智仁15g 3 阴阳两虚主证 腰膝酸疼 神疲乏力 纳少腹胀 面足水肿 畏寒肢冷 大便溏 夜尿多 舌淡胖有齿印 脉沉细无力 治则 健脾补肾 滋阴壮阳方药 金匮肾气丸加减 黄芪30g 茯苓20g 丹皮15g 泽泻15g 猪苓20g 生地15g 山萸肉12g 制附子10g 先煎 仙灵脾15g 覆盆子15g 桑螵蛸15g 4 阳衰湿浊瘀阻主症 腰膝酸疼 神疲乏力 面色黧黑或咣白 心悸气短 甚则喘憋不能平卧 尿少浮肿 纳呆呕吐 口唇舌淡暗无华 脉沉细数 治则 滋肾助阳 降浊化瘀 方药 真武汤合温胆汤加减 制附子12g 先煎 白术15g 陈皮6g 法半夏12g 茯苓30g 猪苓30g 淫羊藿15g 泽泻15g 首乌15g 益母草15g 桃仁15g 大黄6g 常见证候加减 火旺 口干 口苦 舌红 苔黄 脉数 加黄连 知母 黄柏等 阳亢 头晕头痛 舌红 苔黄 脉弦 加钩藤 石决明 僵蚕 地龙等 湿热 腹胀 不欲饮食 时有恶心 呕吐 舌苔黄腻或白腻 加茵陈 佩兰 苍术 陈皮 制半夏 竹茹等 血瘀 四肢麻木 刺痛 口唇色暗 舌暗有瘀斑瘀点 脉沉涩 加丹参 川芎 莪术 益母草 地龙等 便秘 加大黄 枳实 玄参 生地等 2 基本方或基本方加减治疗主要治法 补肾活血 健脾补肾 活血化瘀 益气养阴 活血清利 3 单味中药研究黄芪 不仅能减少尿蛋白 改善肾功能 还可使肾病患者血浆蛋白合成增加 分解减少 有利于提高患者的血浆蛋白水平 此外对机体有免疫调节作用及抗氧化作用 从而减能轻肾损害 丹参 川芎嗪 能改善微循环 增加肾血流 有抗纤维化的作用 因此能改善肾功能 延缓肾小球硬化的进展 冬虫夏草 虫草菌丝体制剂能刺激肾小管增殖 加速肾细胞修复 降低尿蛋白 大黄 可有效抑制肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞的增生 以及残余肾单位的肥大 改善肾小球滤过 降低微量蛋白尿 并能改善脂质代谢紊乱 降低血粘度 改善肾功能 延缓肾脏损伤的进程 三 西药治疗近年来大量临床和实验研究证明 慢性高血糖在糖尿病性肾病的发病机制中起重要作用 因此尽早和尽可能地严格控制好血糖 力争将餐后血糖控制在9 Ommol L以下 是预防和治疗糖尿病性肾病的关键 1 降糖药物的选择对轻度肾功能不全者可选用 原则上应选用不加重肾脏损害的降糖药物 1 口服降糖药 宜首选糖适平 此药为磺脲类降糖药 持点是口服吸收快 主要在肝脏代谢 其代谢产物95 通过胆汁由粪便排出 只有5 由肾脏排出 且无活性 因此对肾影响较小 诺和龙 为餐时血糖调节剂 作用快而短暂 属短效 主要在肝脏代谢 通过胆汁排出 6 经肾脏排出 美吡达 是吸收迅速 降血糖作用明显而产生低血糖的危险较小 对老年糖尿病人的降血糖作用较好 其半衰期短 仅2 4小时 虽然部分代谢产物经肾脏排出 但活性弱 不易引起低血糖 拜糖平 为 葡萄糖苷酶抑制剂 主要在胃肠道降解或以原型随大便排出 DN患者可用 其它口服降糖药 优降糖 其代谢产物50 由肾排出 且尚有活性 故肾功能不良者易发生严重的低血糖反应 合并有糖尿病肾病者最好不用 尤其是老年病人 双胍类降糖药 原则上不选用 尤其是老年或肾功能不全的患者 否则易引起乳酸性酸中毒 其中主要是降糖灵 二甲双胍虽然副作用较小 但也应慎用 2 胰岛素对单纯饮食和口服药控制不好或已有肾功能不全的病人 应尽早使用胰岛素 但对伴有肾功能不全的病人 最好选用半衰期短的制剂 初用剂量宜偏小 且应根据对血糖的监测情况及时调整胰岛素剂量 3 降压治疗 DN的高血压不仅是糖尿病人群发生冠心病 脑卒中的危险因素 而且是使肾病进一步恶化的主要因素之一 降压治疗对DM病人的肾脏可提供良好的保护作用 理想的抗高血压药物能有效地降低尿白蛋白排泄 降低GFR下降速度 减慢或阻止肾病进展 延缓肾衰的发生 而且不增加胰岛素抵抗 对糖 脂肪代谢无不良影响 1 降压治疗标准抗高血压治疗在糖尿病肾病早期可减少尿蛋白和延缓GFR的下降 要求尽可能将血压控制在18 7 I2kPa 140 90mmHg 以下 2 药物选择 目前首选血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 常用制剂 卡托普利 开搏通 依那普利 悦宁定 培垛普利 雅施达 及贝那普利 洛丁新 等 特点 ACEI对DN的保护作用除安全有效地降血压外 还能阻滞肾内血管紧张素 的生成 相对优势地扩张肾小球出球小动脉 降低肾小球内高压 改善GFR 减低肾小球滤过膜孔径 减少血浆大分子物滤出及防止毛细血管基底膜增厚的作用 因此能减少尿白蛋白的排出 此外 还能增加骨骼肌对胰岛素的敏感性 血管紧张素 受体拮抗剂为新开发的制剂 现有氯沙坦 科素亚 缬沙坦 代文 及厄贝沙坦 伊泰青 等 其与血管紧张素 受体1亚型特异性结合 因而具有与ACEI同样的降低血管紧张素 活性的降压作用等 且不干扰缓激肽的降解 故缓激肽不升高 因而无咳嗽等副作用 科素亚尚能促进尿酸排泄作用 临床疗效尚有待进一步验证 钙通道阻滞剂 近年也被推荐为治疗DN高血压的一线用药常用制剂 硝苯吡啶 心痛定 尼群地平 拜心通等 它能扩张血管增加肾血流量和减少钠潴留 与ACEI合用对糖尿病性肾病高血压 有明显的降压和减少尿蛋白的效果 尽管理论上钙通道阻滞剂可抑制Ca2 通过细胞膜进入胰岛 细胞而影响胰岛素的分泌 但实际应用中 该药小剂量即能起降压作用 而不影响胰岛素分泌及糖代谢 受体阻滞剂和噻嗪类利尿药二