糖尿病的他汀治疗新进展.ppt

2013 11 12 2013ACC AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病胆固醇治疗指南 更新背景 围绕降低ASCVD风险的胆固醇治疗致力于更大程度降低ASCVD事件风险基于 最高质量 循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs 系统性回顾或荟萃分析观察性研究 随访时间 18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外 血脂指南更新内容 不再将LDL C目标值纳入ASCVD一级和二级预防降低ASCVD事件是来自于最大耐受剂量他汀强化治疗 而不是逐步滴定到特定LDL C或非HDL C目标值不清楚更低的治疗目标值与另一较高目标值相比 能获得的ASCVD风险降低的幅度大小为了实现特定的目标 非他汀药物的过度治疗他汀治疗的强度取代LDL C目标值明确四类人群的一级和二级预防在可耐受范围内接受最高强度治疗所能达到的水平就是患者治疗的最适目标值明确谁应该接受哪类药物的何种强度的治疗 四类获益人群 确诊临床动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 急性冠脉综合征心肌梗死病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA 新增 动脉粥样硬化源性周围动脉疾病 新增 原发性LDL C 190mg dl 4 9mmol L 临床无ASCVD的糖尿病 40 75岁 LDL C70 189mg dl 1 8 4 9mmol L 临床无ASCVD或糖尿病 但LDL C70 189mg dL 但其10年ASCVD风险 7 5 者 应用推荐 ASCVD二级预防临床已诊断ASCVD的患者 若年龄 75岁 且无用药禁忌 无论性别 均应启动并长期服用大剂量他汀类治疗 I A 不能耐受强效他汀类药物治疗或出现他汀类药物相关性不良反应 可尝试中等强度他汀类治疗 I A 对于75岁以上的老年患者 启动强效或中效他汀类治疗时需权衡心血管获益与药物不良反应风险 药物之间相互作用 患者依从性 a B 不同剂量他汀类药物强度 应用推荐 强效他汀类治疗 年龄 21岁 LDL C 4 9mmol L患者的一级预防LDL C 4 9mmol L或甘油三酯 TG 5 6mmol L的患者需除外继发性高脂血症 I B 年龄 21岁 LDL C 4 9mmol L的患者不需评估10年ASCVD风险 I B 无禁忌需启动强效他汀类治疗不能耐受 则可使用所能耐受的最大强度他汀类治疗 使LDL C水平至少下降50 IIa B 最大强度的情况下血脂仍无法达标 在充分考虑降低ASCVD风险获益 不良反应 药物之间相互作用及患者依从性后加用非他汀类类降脂药物强化降脂治疗 IIb C 应用推荐 中等强度他汀治疗 1 8mmol L LDL C 4 9mmol L糖尿病患者的一级预防年龄在40 75岁之间的上述患者需启动或长期服用中等强度的他汀类药物治疗 I A 评估10年ASCVD风险 7 5 时则要增加他汀类药物治疗强度 a B 而对于年龄 40岁或 75岁的糖尿病患者 在决定服药初始剂量 维持剂量或治疗强度时应综合考虑潜在ASCVD获益 药物不良反应 药物之间相互作用及患者依从性 a C 应用推荐 1 8mmol L LDL C 4 9mmol L非糖尿病患者的一级预防需评估10年ASCVD风险 以指导他汀类药物治疗强度 I B 年龄在40 75岁之间 若10年ASCVD风险 7 5 需用中到高强度的他汀类药物治疗 I A 10年ASCVD风险 7 5 中等强度他汀类即可 IIa B 医生与患者之间应充分沟通 尤其是不在上述4组患者之内的LDL C 4 9mmol L者或经定量风险评估后风险较大时 IIb C 医生应向患者详细解释他汀类药物降低潜在ASCVD风险方面的获益 药物不良反应 药物之间相互作用 了解患者的治疗意向 IIa C 总结 糖尿病患者合并动脉粥样硬化疾病 ASCVD 患者若无禁忌需启动强效他汀类治疗 即可定20mg 立普妥80mg 使LDL C水平至少下降50 充分考虑降低ASCVD风险获益 单纯糖尿病患者 LDL C 4 9mmol L强效他汀治疗 LDL C 4 9mmol L中等强度的他汀类药物治疗 即可定10mg 立普妥20mg 什么原因让2013ACC AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病胆固醇治疗指南 如此关注糖尿病患者呢 糖尿病患者的主要死亡原因是大血管并发症 冠心病 卒中和外周血管病其它 67 33 AlexanderCM AntonelloSPractDiabet2002 21 21 28 MorrishNJetal Diabetologia2001 44 suppl2 s14 21 2型糖尿病病人52 死于心血管并发症 11 死于糖尿病肾病 1型糖尿病病人44 死于心血管并发症 21 死于糖尿病肾病 糖尿病患者的死亡原因构成 UKPDS研究显示 LDL C HDL C分别是糖尿病患者冠心病危险的第一位和第二位预测因素 多因素分析后危险因素模式 AdaptedfromTurnerRCetalBMJ1998 316 823 828 LDL C每降低1mmol L 糖尿病患者血管事件发生风险显著降低 LDL C每降低1mmol L 血管事件发生风险降低的程度 CholesterolTreatmentTrialists CTT Collaborators Lancet 2008 371 117 25 糖尿病患者血脂代谢异常特点 4S研究证明 混合血脂异常患者中同时存在 LDL C TG HDL C 者冠心病风险更高 LDL C TG HDL C 患者没有主要冠脉事件的比例最低 LDL C TG HDL C 患者者安慰剂组主要冠脉事件为35 9 单纯LDL C升高安慰剂组主要冠脉事件为20 8 BallantyneCM etal Circulation2001 104 3046 3051 混合血脂异常患者同时存在 LDL C TG HDL C 者发生冠心病风险更高 LDL C TG HDL C 的患者 与单纯LDL C升高的患者相比 主要冠脉事件的发生率增加了15 1 LDL C TG HDL C 的患者 与接受他汀治疗组的患者和单纯LDL C升高未接受他汀治疗组相比 未发生主要冠脉事件的比例最低 在糖尿病个体中LDL C颗粒变成小而密LDL C 小而密LDL C数量增加 AdaptedfromAustinMA EdwardsKLCurrOpinLipidol1996 7 167 171 AustinMAetalJAMA1988 260 1917 1921 SnidermanADetalDiabetesCare2002 25 579 582 小而密的LDL C水平升高 更易导致动脉粥样硬化 小而密LDL颗粒水平升高的个体通常HDL C水平降低 TG水平升高 apoB浓度增加 apoB是最强的致动脉粥样硬化的组分 富含TG的脂蛋白促进小而密LDL的形成 AdaptedfromSyv nneM TaskinenM RLancet1997 350 SI20 SI23 TaskinenM RetalAnnMed1996 28 335 340 TG 甘油三酯 CE 胆固醇酯 HL 肝脂酶 GGE 梯度凝胶电泳 CETP 胆固醇酯转运蛋白 2型糖尿病患者中的混合型血脂异常构成 McFarlaneSI etal JClinEndocrinolMetab 2001 86 713 718 ReuschJEB AmJCardiol 2002 90 5A 19G 26G 糖尿病患者的血脂治疗 优先考虑LDL C HDL C TG为次要矛盾 HaffnerSM DiabetesCare 2003 26 suppl1 S83 86 GarveyWT etal Diabetes 2003 52 453 462 动脉粥样硬化疾病与LDL的关系 LDL LDL 内皮细胞 管腔 单核细胞 巨噬细胞 泡沫细胞 内膜 氧化修饰LDL PDGFFGFM CSFEF 1 细胞增殖 退化 RossR NEnglJMed1999 340 115 126 MCP 1 穿越 VCAM 1ICAM 1 粘附 SR A LDL C在动脉粥样硬化形成中的作用 炎症加剧 脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔 引起急性血栓 不稳定斑块 破裂斑块 并发症 持续的LDL C进入在动脉粥样硬化启始 进展 并发症等阶段均起重要作用 进展 持续的LDL进入 氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心 LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与 引发炎症内皮功能降低 起始阶段 内膜增厚 动脉粥样化的形成 正常动脉 内皮功能不全 斑块破裂 血栓形成 正常血管 脂质沉积 动脉粥样斑块进展 他汀治疗可否延缓 阻断斑块进展 甚至逆转斑块呢 LDL C LDL C保持在100mg dL以下 胆固醇不易流入斑块 粥样病变体积百分比 PAV 的变化 病变进展 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 50 60 70 80 90 100 110 120 A Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVERSAL5 普伐他汀 REVERSAL5 阿托伐他汀 平均LDL C mg dl 病变减退 PERISCOPE 吡格列酮 LDL C 100mg dL时胆固醇酯能够流入斑块 JAMA 2008 299 13 1561 73 CAMELOT4placebo 1 25 0 75 0 25 0 25 0 75 1 25 1 75 60 70 80 90 100 110 ILLUSTRATE6Atorvastatin torcetrapib ASTEROID3rosuvastatin A Plus2placebo ACTIVATE1placebo REVERSAL5pravastatin REVERSAL5atorvastatin ILLUSTRATE6Atorvastatin 动脉粥样斑块体积改变的百分比 PAV 平均LDL C mg dL 进展 逆转 406080100120140160180 MARS PLACI LCAS PLACI CCAIT LCAS MAAS MARS ASTEROIDrosuvastatin CCAIT LDL C mg dL MAAS 每年管腔直径狭窄改变的百分比 DS IVUS 2006ACCpublished QCA 2008ACCpublished ASTEROID研究证实 IVUS及QCA测定的结果一致 NissenSetal JAMA2006 295 13 1556 1565 BallantryneCM Circulation 2008 117 19 2458 66 ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg 瑞舒伐他汀40mg未在中国注册 瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5 10mg 瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症 处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息 ASTEROID和REVERSAL研究了他汀类药物治疗的有效性 A PLUS ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀类药物的疗效 但这些研究中含安慰剂对照组 包括既往应用他汀类药物治疗的患者 分别为62 80 和84 ASTEROID和REVERSAL中用PAV变化的均值表示 A PLUS ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV变化的均值表示 动脉粥样病变体积百分比 的变化 1NEnglJMed2006 354 1253 1263 2Circulation2004 110 3372 3377 3JAMA2006 295 13 1556 1565 4JAMA2004 292 2217 2225 5JAMA2004 291 1071 1080 病变进展 1 0 0 5 0 0 5 1 0 1 5 2 0 50 60 70 80 90 100 110 120 ASTEROID3 瑞舒伐他汀 A Plus2 安慰剂 ACTIVATE1 安慰剂 CAMELOT4 安慰剂 REVE