糖尿病治疗新进展赛诺菲.ppt

糖尿病治疗领域新进展 胰岛素治疗篇 控制空腹血糖 推动A1C治疗达标 7 的核心 黑色 空腹高血糖的贡献率 白色 餐后高血糖的贡献率 50 线 Diabetescare2003 26 3 881 5 n 290 BHG PPHG 9 5 9 0 9 4 8 5 8 9 8 0 8 4 8 0 BaselineA1ccategory Riddle研究 空腹血糖对总体血糖的贡献率3 4以上 RiddleMC etal Diabetes 2010 59 Suppl 1 A171 6项治疗达标设计的研究 1699名应用OAD和饮食的T2DM患者 59 9岁 糖尿病病史9 6年 FBG193 48mg dL HbA1C8 7 0 9 采用基础胰岛素 glargine或NPH 治疗24 28周 平均A1c7 0 FPG7mmol L7点血糖谱 以 5 6mmol L作为高FBG标准 锁定FPG 5 6mmol L 100mg dl 可以促进HbA1c达标 HbA1c 4 78 0 49 0 40 0 082 FPG mmol L H Yki J rvinen etal Diabetologia 2006 49 442 451 时间 h 400 300 200 100 0 6 6 10 14 18 22 2 血浆葡萄糖 mg dL 2型糖尿病病人 未治疗 正常 进餐 进餐 进餐 20 15 10 5 0 血浆葡萄糖 mmol L 空腹血糖升高 餐后血糖 水涨船高 AdaptedfromPolonskyKSetal NEnglJMed 1988 318 1231 1239 空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 2型糖尿病病人 治疗后 治疗后空腹血糖下降 餐后血糖 水落船低 空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅 空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线的变化密切相关T2DM n 21 FPG7 4 2 4mmol L 总体而言 空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义 r 0 71 P 0 001 Diabetescare2002 25 7 1247 8 空腹血糖与胰岛素快速分泌反应 79 8990 99100 114115 149150 349 N24207312 胰岛素快速分泌反应 increase 时间 min AdaptedfromBrunzelletal JClinEndocrinolMetab 1976 42 222 FPG mg dL 空腹血糖受损 缺血性心脏病的危险因子 0 5 10 15 非糖尿病n 9973 6 3 9 2 20 1 IFGn 1258 未诊断糖尿病N 822 20 25 4 8 14 3 24 3 死亡率 AmHeartJ2001 141 3 485 490 P 0 001CHD45 74岁随访7 7年 空腹血糖 心血管死亡的危险因素 追访 年 空腹血糖每降低1mmol L 总的卒中风险降低21 缺血性心脏病风险降低23 心血管死亡风险降低19 DiabetesCare 2004 27 12 2836 42 根据基线空腹血糖水平 5 5 5 9 6 6 9 7mmol L 分为四组 亚太地区人群中 237468例 血糖和心血管疾病危险研究 1661卒中 816CHD 基础胰岛素 降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖输出 Yki J rvinenHetal AmJPhysiol 1989 256 6pt1 E732 E739 10 0 2 0 4 0 葡萄糖产生 P 0 005 umol kg min mmol L 5 0 血浆葡萄糖 P 0 001 mg dL 200 100 0 葡萄糖的消失 P 0 05 umol kg min 4 0 2 0 0 胰岛素治疗前 胰岛素治疗后 2 7 2 2 175 9 7 96 5 3 2 5 2 2 12 国内外指南推荐 口服药控制不佳 尽早加用基础胰岛素 OAD控制不佳 OAD治疗3个月 A1C 7 37原则 Diabetescare2006 29 1963 72 OAD 口服降糖药 正常人胰岛素分泌与血糖的关系 小时 进餐 进餐 进餐 25010070 基础胰岛素 0 10 20 30 40 50 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血清胰岛素 mU L 进餐时胰岛素 血糖水平 血浆葡萄糖 mg dL 基础胰岛素 控制空腹与非进食状态下的血糖 每小时均值 皮下注射后的时间 小时 观察期终点 葡萄糖利用率 mg kg min AdaptedfromLantus insulinglargine EMEASummaryofProductCharacteristics 2002 30 0 1 2 3 4 5 6 0 20 10 来得时 n 20 NPH胰岛素 n 20 来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳 无峰值 作用维持24小时 1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用 4 6hr峰值 2 3hr达到稳定 14 16hr 24hr 胰岛素篇 优化来得时 治疗三步曲 未使用过胰岛素 0 2IU kg从预混转换过来 总剂量的60 2 4 6 8方案维持剂量推荐为 0 4IU kg 3个月后FPG达标AIC未达标 按基础 基础追加 基础餐时调整 适量起始 积极调整 加用餐时 FirstFixingFasting首先锁定空腹血糖 FPG 5 6mmol L 胰岛素篇 基础 多次餐时胰岛素 基础追加1次餐时胰岛素 基础加用基础胰岛素 并锁定空腹正常化目标足量使用 基础胰岛素构建A1C达标新模式 生活方式调整 二甲双胍 其他口服药 NathanDM etal DiabetesCare 2009 32 1 193 203 细胞功能进行性衰竭 3个月后 FPG不达标A1C不达标 3个月后 FPG达标A1C不达标 Diabetologia2008 51 8 11 HbA1C 7 如果FBG达标 则选定餐前高血糖加一次餐时胰岛素 增加剂量仍不能控制 则再加一次餐时胰岛素 还可递加第三次餐时胰岛素 2008ADA EASD共识开始及调整胰岛素治疗方案 监测餐前血糖避免低血糖 简便的基础胰岛素优化法则 对于2联或者3联口服治疗无效的成年2型糖尿病患者 甘精胰岛素 逐渐加量的谷赖胰岛素或甘精胰岛素 1针谷赖胰岛素与每日2次的预混胰岛素方案 预混门冬胰岛素30 相比64周 多中心 随机 平行对照研究 研究1 AllToTarget研究 RiddleMC etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0409 PPRosenstockJ etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0073 ORPolonskyWH etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 2316 PO 基础胰岛素控制空腹血糖后 某餐餐后血糖仍较高的T2DM患者追加餐时胰岛素 基础 追加治疗方案 预混胰岛素治疗方案 Vs RiddleMC etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0409 PPRosenstockJ etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0073 ORPolonskyWH etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 2316 PO 研究目的 小结 与预混胰岛素相比 基础 追加方案 在基础胰岛素和口服降糖药物控制不佳的T2DM患者中 基础 追加方案对体重的影响52周 多中心 随机研究 RaccahD etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 1059 P 研究2 OSIRIS研究 OpposingStep by stepInsulinReinforcementtoIntensifiedStrategy 的亚组分析 在52周内 以血糖达标为目标 依次追加谷赖胰岛素次数 研究设计 451名T2DM基础胰岛素 6个月 追加胰岛素1次 天 1X n 114 追加胰岛素2次 天 2X n 128 追加胰岛素3次 天 3X n 209 对于使用基础胰岛素 OADs血糖控制仍不理想的T2DM患者 观察在甘精胰岛素 二甲双胍的基础上分别加用1 3次谷赖胰岛素的疗效 患者初始接受 1针谷赖胰岛素 几个月后对于餐后血糖 160mg dl的患者加用2针 3针谷赖胰岛素 RaccahD etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 1059 P 结论 总结 空腹血糖达标具有非常重要的临床意义基础胰岛素是控制空腹高血糖的有效措施长效胰岛素类似物来得时能较好模拟生理性基础胰岛素分泌模式 是理想的基础胰岛素积极调整甘精胰岛素剂量可获得更佳疗效 可根据患者特征 个体化确定甘精胰岛素起始剂量和剂量调整方法 基础追加方案可以有效控制血糖 胰岛素剂量小 并且不增加低血糖和体重增加的风险 胰岛素治疗的肿瘤安全性问题 胰岛素治疗与肿瘤 临床研究进展 ACCORD研究5年数据分析明确使用任何胰岛素或者某类胰岛素是否与癌症相关的住院或者癌症死亡的复合结果独立相关荟萃分析采用随机效应模型对5项观察性研究 2项随机研究和1项病例对照研究进行荟萃分析 评估接受甘精胰岛素治疗中癌症的发生风险 HamatyM etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0365 OR BoyleP etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 1297 P 研究一 ACCORD试验5年数据分析研究设计和方法 目的 明确使用任何胰岛素或者某类胰岛素是否与癌症相关的住院或者癌症死亡的复合结果独立相关ACCORD研究入选了10 251例心血管高危受试者 受试者随机接受强化或标准的降糖治疗基线时平均年龄62 7岁 BMI32 2 5 5kg m2强化和标准治疗组中胰岛素的使用率分别为79 和61 平均随访5年我们预期达到300例事件即可提供80 的强度 并通过Cox回归分析检测出 1 38的风险率 已确诊了304例事件 101例患者因癌症住院但未死亡 203例患者死亡 所有的模型包括可变的基线特征 如年龄 性别 BMI 胰岛素的应用 吸烟 饮酒和心血管事件病史 后续分配的降糖治疗组 血压或血脂试验 或强化降压或贝特类治疗 以及经治疗的平均A1c HamatyM etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0365 OR ACCORD试验5年数据分析研究结果 HamatyM etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0365 OR 暴露于任何胰岛素或基础胰岛素 尤其是甘精胰岛素 与癌症发生风险增加无关暴露于餐时胰岛素可能与癌症发生风险增加相关 研究2 荟萃分析 甘精胰岛素并不升高肿瘤发生风险 目的 评估接受甘精胰岛素治疗中癌症的发生风险采用随机效应模型进行荟萃分析 5项观察性研究 自国家数据库 德国 瑞典 苏格兰 英格兰和中国台湾 收集的报告了接受甘精胰岛素治疗的患者中癌症风险的观察性研究1项甘精胰岛素的随机试验的荟萃分析1项主要评估视网膜进展的甘精胰岛素的随机对照试验1项小型的在意大利进行的病例对照研究 BoyleP etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 1297 P 甘精胰岛素并不升高肿瘤发生危险 荟萃分析 BoyleP etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 1297 P 最新发布的临床研究 Accord研究5年数据分析及荟萃分析 进一步证实甘精胰岛素并不增加肿瘤发生风险 体外研究的进展如何 甘精胰岛素在1型及2型糖尿病患者中的主要代谢产物甘精胰岛素 人胰岛素与AspB10代谢途径的差异 甘精胰岛素皮下注射后在体内迅速转变为代谢产物 在1型和2型糖尿病患者 皮下注射甘精胰岛素后 原型及其代谢产物M1和M2浓度究竟如何 血浆中主要存在形式与代谢效应是否具有相关性 M1和M2完全保留了胰岛素代谢方面的活性 但与人胰岛素在下列方面并无不同 IGF 1结合力促有丝分裂 KuerzelGU etal CurrMedResOpin 2003 19 34 40 AginA etal DiabetesMetab 2007 33 3 205 12 SommerfridMR etal PloSOne 2010 5 e9540 T1DM患者中甘精胰岛素及其代谢产物的血浆浓度及代谢效应 研究设计 目的 在1型糖尿病患者中 定量分析甘精胰岛素皮下注射后转化为代谢产物M1和M2 并明确胰岛素和血糖动态效应的相关性一项单中心 随机 正糖钳夹试验纳入了34例T1DM男性患者 分别皮下注射单剂量0 3 n 12 0 6 n 11 或1 2U kg n 11 的甘精胰岛素后进行持续30h的正糖钳夹试验药效学参数 葡萄糖输注率 GIR 曲线下面积 AUC0 24h mg kg 药代动力学参数 采用免疫亲和性管柱和液相 串联质谱 LC MS MS 定量测定甘精胰岛素 原形 M1 M2 BolliG etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0071 OR 皮下注射后 甘精胰岛素在血浆中几乎全部以M1形式存在 BolliG etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0071 OR 定量下限 33pmol L 甘精胰岛素的代谢产物M1的浓度与注射剂量及降糖效应均呈正相关 BolliG etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0071 OR M1血浆浓度与其代谢效应呈正相关 甘精胰岛素 M10 3U kg 甘精胰岛素 M10 6U kg 甘精胰岛素 M11 2U kg GIR AUC0 24h 1313 94 AUC0 24 0 55 BolliG etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0071 OR GIR AUC0 24h 24小时内葡萄糖输注率 曲线下面积 在T1DM患者血浆中 甘精胰岛素皮下注射后主要以M1形式存在 甘精胰岛素血浆中存在形式几乎均为M1 21A Gly 人胰岛素 注射后 仅在1 3受试者中 且仅在极少的时间点可检测出甘精胰岛素和M2 可检测出甘精胰岛素和M2时 其血浆浓度不随剂量的增加而提高 BolliG etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 0071 OR T2DM患者中甘精胰岛素治疗剂量皮下注射后的代谢 研究设计 目的 在T2DM患者中皮下注射0 4U kg甘精胰岛素后 特异性检测甘精胰岛素生物转化为M1和M2的一项单中心 持续32小时的正糖钳夹试验纳入了18例T2DM患者 在达到稳态 每日用药持续1周 后给予皮下注射单剂量甘精胰岛素0 4U kg本报告的数据来自9例受试者和31小时葡萄糖钳夹试验采用免疫亲和柱和特异性的液相色谱串联质谱法萃取并定量检测甘精胰岛素 M1 M2的血浆浓度 LucidiP etal ADA71stScientificSessions AbstractNo 1092 P 在不同T2DM患者中 皮下注射后甘精胰岛素原型及M1的血浆浓度 L