制药用水系统微生物学控制....ppt

制药用水系统的微生物学控制与监测 2012年9月 1 本次培训的内容 制药用工艺用水定义 用途 GMP的要求 水系统基本构造水系统微生物污染的来源及控制水系统验证 2 制药用水的分类与定义 中国药典2010年版附录 水是药物生产中用量大 使用广的一种辅料 用于生产过程及药物制剂的制备 广义分类原料水与产品水 3 制药用水的种类 饮用水为天然水经净化处理所得的水 其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准标准 生活饮用水卫生标准 纯化水为饮用水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水 不含任何附加剂 其质量应符合二部纯化水项下的规定 4 制药用水的种类 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水 应符合细菌内毒素试验要求 注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产 贮藏及分装 其质量应符合注射用水项下的规定 灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得 不含任何添加剂 其质量符合灭菌注射用水项下的规定 5 制水系统的构成 按照前后工序 由两部分组成 制备系统 即水机 储存和分配系统 去除杂质 水质达标 储存输送 维持水质 预处理 纯净化 后处理 贮罐 输配系统 6 制药用水系统的组成 7 典型纯化水系统示例 8 典型注射用水系统示例 9 制药用水的质量构成 化学质量纯化阶段决定微生物学质量更注重从设计到运行和监测的整个过程 10 制药用水的CQA 关键质量属性 制药用水的质量标准 电导率总有机碳微生物数量细菌内毒素浓度 11 水中的杂质 影响水质的主要因素颗粒物 胶体 SDI TSSSSS悬浮物 三价铁离子COD BOD细菌 有机物 TOC 金属离子钙 镁 二价铁 钡 铜等等Si硅氯 游离氯 氯离子 其它 12 水系统微生物污染的来源 原料水外源性污染内源性污染 13 外源性污染 外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染 系统未与外界空气隔绝管道的连接泄漏储罐上的呼吸口未使用过滤器过滤器泄漏倒流污染 如出水口污染后发生倒流维护和维修后 如更换活性炭和树脂的颗粒残留 14 内源性污染 内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成的微生物污染设备对微生物的吸附并形成生物膜 如活性炭 离子交换树脂 过滤器膜等配水管道的内表面 阀门等附着微生物 15 生物膜的形成 1 水系统中的浮游生物自由游动通常可以被检测到2 水系统深部的微生物附着在管壁或罐壁上不易被检测到 16 生物膜的形成 水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在管壁或罐壁上 附着在管壁或罐壁上时称其为生物膜 它能持续脱落微生物自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖 17 FDA 高纯水系统检查指南 水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在管壁或罐壁上 附着在管壁或罐壁上时称其为生物膜 它能持续脱落微生物 因此 系统污染呈不均匀性 样品也就有可能不能代表污染的类型或数量 一个样品中细菌数为10CFU mL 而另一个样品为100甚至1000CFU mL 这样的结果是没有实际意义的 18 细菌性热原污染 热原是指可能致热的微生物的代谢产物外源性和内源性污染都可能导致热原污染革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒素 磷脂多糖与蛋白质的复合物 是热原反应的主要因素 19 水系统微生物控制的手段 杀灭物理消毒法热消毒法 巴氏消毒 蒸汽灭菌 紫外辐照化学消毒法一般采用氧化剂次氯酸钠 二氧化氯臭氧 过氧化氢 高锰酸钾 过氧乙酸预防设计建造日常运行 20 利于微生物生长的条件 存在停滞状态或低流速区域利于微生物生长的温度 15 55 21 水系统的微生物污染控制 水系统的微生物污染控制 设计要素 循环方式循环流速和压力运行温度灭菌 消毒方式材料材质和抛光组件卫生型设计 避免死角通气过滤器焊接工艺管道坡度清洗和钝化自控系统 22 巴氏消毒 80 处理1小时适用于活性炭过滤器 软化器和储存循环管路 23 蒸汽灭菌 杀灭所有存活的微生物体高温 高压 如121 0 2MPa 适用于耐压容器和管道 如WFI储存分配系统 24 紫外线消毒 200nm 300nm的紫外线有较强的杀菌能力可与热消毒法或化学消毒法配合使用有利于过氧化氢和臭氧的降解 25 臭氧消毒 臭氧 O3 是强氧化剂不产生副产品和残留物适用于纯化水管道的消毒 26 储存分配系统的微生物控制 以预防为主 消毒 灭菌为辅强调设计 材质 建造和日常监控微生物控制是储存分配的核心问题 27 贮罐 基本设计原则能完全排空 高且窄通气口可灭菌所有表面都能由流水冲洗 28 分配管路 水泵热交换器阀门管道连接设计管道内表面流速能完全放空无过滤器 29 其它关注点 零死水段 滞流点长度 30 其它关注点 隔膜阀的原理及应用 阀盖横隔膜阀体隔膜 31 水系统微生物控制要点 回顾材质流速温度死角卫生管道和连接表面光滑度消毒 灭菌措施 32 水系统微生物控制要点 注意在系统设计时 尽可能应用这些原则现有设备缺少一个或几个要素时 仍有可能较好地控制系统的微生物日常运行也是关键因素 33 水系统验证 原则上与其它设备 系统的验证相同 URS DQ IQ OQ PQ etc 需要将水系统看作是一整体进水 预处理 纯化 贮存 分配 使用等验证程序分成几个阶段应包括季节变动 最少12个月 建立行动或警戒限度 消毒频率 日常取样点建立日常监控规程 随后进行维护 变更控制 34 安装确认的测试项目 制备系统组件检查信号回路测试压力测试转向测试管道标示文件检查 校验 材质证明 35 运行确认的测试项目 制备系统组件测试报警功能 过程测试操作面板删除和装载软件校验 36 运行确认的测试项目 分配系统组件测试报警功能 过程测试操作面板删除和装载软件校验 37 水系统的性能确认 三阶段法 第一阶段 密集取样测试 持续2 4周 按固定计划进行化学和微生物检测每日检验 原水 各纯化步骤后的水 各个使用点以及其他必要的取样点水样确定合适的操作范围确定操作 清洁 消毒和维护规程证明产水 供水质量和数量符合要求使用并完善运行 维护 消毒以及故障检修的SOP确认暂定的警戒水平和纠偏水平适用性制订并完善产水质量不合格处理程序 38 水系统的性能确认 三阶段法 第二阶段 进一步密集取样测试 取样方案与第一阶段一致证明在确定的范围内系统持续稳定的运行证明系统按照SOP运行 其产水 供水质量和数量能够持续稳定地符合要求 39 水系统的性能确认 三阶段法 第三阶段 持续50周证明系统长期可靠性 评估季节性变化根据通过第一 第二阶段所建立的SOP 可将取样点 取样频率和检验项目调整降低至日常监控模式 40 已有水系统的验证 回顾性验证回顾性验证不允许有严重的缺陷或失控回顾的主要内容 整个系统的设计和构造运行规程 运行 清洁 消毒 维护 偏差处理取样计划培训文件的完整性 41 水系统的日常监控 取样环节 基本要点应该制订取样规程应确保样品的完整性取样培训取样点取样量 42 水系统的日常监控 取样频率 频率设计 来自PDA第13号技术报告 43 水系统的日常监控 检测环节 USP34的水质微生物限度检测通用要求 44 水系统的日常监控 检测环节 EP7的水质微生物限度检测通用要求 45 水系统的日常监控 评价环节 USP34建议的限度标准 46 水系统的日常监控 评价环节 EP7建议的限度标准 47