FDA建立与申请人沟通的会议制度的经验对我国新药审批的.doc

I 46 摘要 新药的开发和审批是一个系统而复杂的科学过程 在此过程中 申办者和审评人 员对新药的安全性 有效性和质量等特性和审批要求的了解程度和方式以及角度是不 同的 这会导致新药研究开发进展缓慢 风险增大 审批结果不可预测及审批时间延 长等诸多问题 因此 建立有效的双方沟通交流渠道是必要而且重要的 FDA 从 1997 年实施的 PDUFA II 开始积极探索在新药研究开发和审批过程中建 立与申办者和 或申请人沟通交流的正式会议制度 并从法律和法规层面对正式会议制 度进行了规范 FDA 在其指南文件中对正式会议的类型 请求 评估 会议资料的要 求和提交 召开会议的程序 会议纪要的整理等均作了详细规定 申办者可以在 IND 提交前 I 期试验结束 IIa 期试验结束 II 期试验结束 NDA BLA 提交前等新药开 发的关键环节申请正式会议 调查数据表明 这些会议对提高新药开发的质量和上市 申请的质量是非常关键的 会议制度化加快了新药的开发 有效地缩短了新药审批时 间 节约了开发成本 同时也减少了无效浪费 国家食品药品监督管理局已建立了多种对申请人的咨询沟通途径 但现有的沟 通渠道还存在一定的局限性和问题 还未形成对新药开发和审批的有效促进作用 在 中国近期内实行 SFDA CDE 与申请人沟通会议制度化是非常必要的 而且是可行的 关键词 新药开发和审批 正式会议 FDA 沟通交流会议制度 国家食品药品监督管理局 II 46 FDA s Experience in Establishing Meeting System for Communication With Sponsors or Applicants and Its Illumination on Chinese New Drug Review and Approval System Abstract Development and review of a new drug is a systemic complicated and science based process The sponsors and reviewers comprehend the new drug s characteristics related to its safety efficacy and quality and technical requirements for approval with different approaches viewpoints and degree during this process These differences may lead to many problems such as slow progress of new drug development enlarged risks unpredictable review results and prolonged review process etc Therefore it is necessary and important to establish the efficient communication channel between sponsors applicants and reviewers With the implementation of PDUFA II in 1997 FDA explored to establish the formal meeting system to communicate with the sponsors during development and review process of a new drug and regulated it with law and regulations FDA prescribes the types of meetings procedures for requesting meetings content of information packages procedures for the conduct of meetings and documentation in details in the Guidance The sponsors can apply for the formal meeting at critical milestones in drug development such as pre IND end of phase 1 end of phase 2a end of phase 2 pre BLA or NDA etc Survey data showed that these meetings are critical for improving the quality of development and marketing application The systemic meeting sped up the new drug development shortened the review time saved the development cost and reduced the useless waste SFDA set up many channels to communicate with the applicants but there are some limitation and issues at current channels These communication channels didn t improve the development and review of new drugs yet It is necessary and feasible for SFDA actualizing meeting system for communication with the applicants in the near future Key Words Development and Review of New Drug Formal Meeting FDA Meeting System for Communication SFDA 目录目录 第第 1 1 章章 序言序言 1 第第 2 2 章章FDAFDA 建立会议制度的背景 法规依据和指南文件建立会议制度的背景 法规依据和指南文件 2 2 1 会议制度产生的历史背景 2 2 2 会议制度的法律和法规依据 3 2 3 与会议制度有关的指南文件 6 第第 3 3 章章FDAFDA 与申办者或申请人的正式会议制度介绍与申办者或申请人的正式会议制度介绍 7 3 1 会议类型 7 3 2 申办者或申请人提出会议请求 8 3 3 FDA 对会议请求的评估 10 3 4 会议调整和取消 10 3 5 会议资料包的内容和提交 11 3 6 预会议和与申办者或申请人的沟通 13 3 7 召开会议的程序 13 3 8 文件整理 14 3 9 对会议纪要的争议的解决 14 第第 4 4 章章FDAFDA 与申办者在新药开发的关键环节举行的会议与申办者在新药开发的关键环节举行的会议 14 4 1 IND 提交前会议 15 4 2 1 期结束时会议 18 4 3 2A期结束时会议 18 4 4 2 期结束会议 18 4 5 NDA BLA 提交前会议 19 第第 5 5 章章FDAFDA 实行的正式会议制度对新药审批的影响实行的正式会议制度对新药审批的影响 20 第第 6 6 章章中国中国 SFDASFDA 在新药审批过程中与申请人沟通的在新药审批过程中与申请人沟通的现状及影响现状及影响 25 6 1 SFDA 药品审评中心与注册申请人沟通的现状 25 6 2 现有的沟通渠道的局限性和存在的问题 26 6 3 现有的沟通方式和渠道对新药审评过程的影响 27 第第 7 7 章章我国在药品审批过程中建立与申请人沟通交会议制度的可行性探讨我国在药品审批过程中建立与申请人沟通交会议制度的可行性探讨 31 7 1 建立与申请人沟通交流会议制度的法规依据 31 7 2 建立沟通交流制度对审评资源的要求 32 第第 8 8 章章对我国建立与申请人沟通的会议制度的建议对我国建立与申请人沟通的会议制度的建议 33 8 1 沟通交流会议制度的适用范围 33 8 2 沟通交流会议的时机和内容 34 8 3 沟通交流会议的类型和流程 35 第第 9 9 章章结论结论 36 参考文献参考文献 38 附录附录缩略语缩略语 40 致谢致谢 42 1 46 第第 1 1 章章序言序言 保证公众健康是各国政府的一项重要使命 其核心首先是药品的可获得性 即能 否开发足够的安全 有效的新药满足患者的需要 因此政府主管部门不仅要制定政策 和程序鼓励与推动新药研究开发和早日上市 同时又要通过一系列的法规对新药进行 严格的审批以保证上市的药品安全 有效和质量可控 新药的研究开发是一门系统而复杂的科学 它包括药物的发现 作用靶点的建立 和验证 测定方法的建立和筛选 先导化合物的发现和结构优化 临床前研究 动 物安全药理 药效 毒理 急毒 长毒 三致 特殊毒性 药代动力学 临床研究 生物药剂学 I 期 IIa 期 IIb 期 III 期 上市审批和上市后研究与评价四个阶段 每一阶段又涉及到物理 化学 生物 药理 毒理 药学 医学等各种学科的知识与 技术 人们对一个新药的理解与认识是随着每一阶段研究和开发的深入逐渐由浅入深 由偏到全的过程 最终全面了解与把握其安全性 有效性及质量等特性 新药审批的 主要环节是药品主管部门根据申请人提交的研究数据和资料对新药的安全性 有效性 及质量可控性进行科学的评价 从而决定其进行下一步的研究或批准上市 这就决定 了新药审评只能是事后评价 由于审评人员并不参与到一个新药的研究和开发过程中 只通过申请人提交的资料对新药进行了解与评价 另一方面 参与新药研究和开发的 研究人员在研究过程中有多次失败和成功的经验 对新药有全面的理解和了解 但却 不能在申报资料中全部得以体现 而且从发达国家的经验来看 新药的研究开发上市 是一个长达十几年的漫长过程 申请人投入的资金成本超过十亿美元 几乎所有的研 究工作都围绕证明药品的安全 有效和质量可控开展 必须严格符合主管部门规定的 所有技术要求 任何失误都意味着时间和资金的巨大损失 正是认识到新药研究开发 的科学性 系统性 复杂性 高风险性以及研究开发人员和审评人员的信息不对称 很多发达国家的主管部门开始谋求审评部门早期介入新药研究开发过程 并形成了行 之有效的与申请人或申办人沟通交流的会议制度 对缩短新药研究开发和审批时间 促进早日上市起到了举足轻重的作用 本文拟通过收集公开发表的文章 研究报告或来自权威网站的信息 分析美国 FDA 在新药审批过程中建立正式会议制度的背景 法规依据 操作程序 实施情况以 及对新药的研究开发和审批时间的影响 并讨论我国在新药审评过程中建立与申请人 2 46 沟通的会议制度的可行性和必要性 通过探讨美国 FDA 的经验对我国的借鉴意义 提出改进或提高的建议 第第 2 2 章章FDAFDA 建立会议制度的背景 法规依据和指南文件建立会议制度的背景 法规依据和指南文件 2 12 1 会议制度产生的历史背景会议制度产生的历史背景 在上世纪九十年代以前 美国 FDA 面临审评资源短缺 审批结果不可预测以及进 度缓慢等诸多问题 一方面 FDA 缺乏足够的审评人员对新药申请进行及时的审评 建立流程和标准使审评程序更加严谨 一致和可预测 另一方面 其他国家的药品监 管部门却能快速审批新药 美国患者得到新药的机会落后了 1992 年开始实施的 处方药用户付费法案 以下简称 PDUFA 解决了 FDA 审 评人员短缺 审批管理信息系统落后等问题 使 FDA 能够着手研究制定适用于药品 研究开发和审批的技术指导原则体系 改进审批管理程序和制度 从而达到加快新药 开发和宿短审批时间的目标 1 FDA 在实施 PDUFA 的过程中发现 单纯靠制定并发 布技术指导原则 增加审评人员数量并提高工作效率并不能完全满足加快新药研发 缩短审批时间的要求 因为申请人不明确 FDA 的具体要求 许多 NDA 申请送交 FDA 审查后才发现不符合要求 只有通过在新药研发和审批过程中审评专家与申办人 研究者 之间的有效沟通 才能提高研究工作的质量 少走弯路 使申办者提交的 数据和资料更加充分和完善 具有可评价性 从而达到缩短新药研发和审批时间 实 现早日上市的目标 1997 年开始实施的 PDUFA II 强调在药品开发过程中加强 FDA 与 申请人之间的沟通 确定了在临床前和临床开发阶段安排与申办人正式会议的时间框 架 以评价和解决与新药有关的具体问题 2 2000 年 FDA 正式出台了会议制度的指南文件 行业指南 与申办者和申请人 就 PDUFA 产品的正式会议 该指南文件是 FDA 实施 药品审评管理规范 GRP 的重要组成部分 2002 年 美国国会通过了 生物恐怖主义法案 3 该法案包括将 PDUFA 延期 五年 2003 2007 的授权 PDUFA III FDA 在 PDUFA III 的框架下制定了针对审 评人员和制药行业的指南文件 药品审评管理原则和实践规范 GRMPs 应用于 新药和新生物制品上市申请和新适应症申请的第一轮审评 该指南于 2005 年 3 月开 3 46 始执行 4 FDA 同时还设定一个测试目标 通过对选定的新药申请提早审评 在开发 过程中为选定的产品提供更多的反馈信息和建议等措施是否可以缩短新药开发和审批 的时间 2009 年 FDA 出台了新的会议制度的指南文件 在会议的形式和适用范围方面 都有所扩展 研究表明 FDA 实行的正式会议制度对新药的研究开发和审批起到了积 极的促进作用 2 22 2 会议制度的法律和法规依据会议制度的法律和法规依据 2 2 12 2 1 美国联邦食品 药品和化妆品法案 美国联邦食品 药品和化妆品法案 FFDCAFFDCA 对会议有如下规定 对会议有如下规定 5 505 b 4 B 505 b 4 B 如果申办者或申请人为就临床试验的设计和规模达成一致意见的目的 提出合理的书面的会议请求 而该临床试验是为主张的有效性提供基本依据 主管负 责人就应根据本节或公共卫生服务法第 351 节的规定与临床研究的申办者或药品许可 的申请人开会 申办者或申请人应提供必要的资料支持就临床试验的设计和规模进行 讨论并达成一致 任何此类会议的纪要由主管负责人准备 并根据要求提供给申办者 或申请人 505 b 4 C 505 b 4 C 主管负责人与申办者或申请人之间达成的任何有关本节所涵盖的新药 的临床试验的设计和规模参数的协议都应有书面记录 并由主管负责人归入行政文档 此协议在试验开始后不得改变 除非 i 由申办者或申请人书面同意 或 ii 服从由审评部门主任依据 D 项条款作出的决定 在试验开始后发现了对于确 定药物的安全性和有效性至关重要的实质性科学问题 505 b 4 D 505 b 4 D C ii 条款中由主任作出的决定应该以书面的形式 主管负责人要 给申办者或申请人提供会议的机会 在会上主任要书面证明有关的科学问题 2 2 22 2 2 美国联邦法规 美国联邦法规 21CFR21CFR 对会议的规定 对会议的规定 6 7 2121 CFRCFR 10 310 3 会议是指任何形式的口头讨论 无论是通过电话还是当面讨论 2121 CFRCFR 10 65 a 10 65 a 除了本部分以及本章其他节段建立的公开听证和程序外 FDA 代 表和外部感兴趣的人之间可以开会和互相通信 在局长执行的法律权限内对一些事情 进行讨论 会议和通信不构成最终的行政行为 不必接受 21 CFR 10 45 规定的司法 审查 4 46 2121 CFRCFR 10 65 c 10 65 c 每一个联邦政府以外的人都可以请求与 FDA 的代表在机构的办公 室召开个人会议讨论事情 FDA 将尽力安排这样的请求 1 请求会议者可能由一定数量的的雇员 顾问或其他有商业安排的人伴随 在本 章 20 81 a 款规定范围内 未经会议请求者的同意 无论 FDA 还是任何其他人均不 得要求不是联邦政府执行机构的人员参加会议 任何人只有经过会议请求者和 FDA 双 方同意才能参加会议 2 FDA 将决定谁代表机构参加会议 会议请求者可请求 但不得要求或排除特定的 FDA 工作人员参加 2121 CFRCFR 10 65 e 10 65 e 总结本节所述的任何会议内容的正式手稿 记录 或备忘录将由 FDA 的代表准备 如果机构确定这样的文件是有用的话 2121 CFRCFR 10 65 f 10 65 f FDA 要及时将 FDA 代表准备的会议备忘录 所有的通信 包括来自 参会者的任何书面会议总结存入适当的行政文档 2121 CFRCFR 10 65 g 10 65 g FDA 的代表可以在局长管辖的法律框架内就任何问题举行会议或进 行通信 除非法律另有规定 FDA 可以决定公开会议或非公开会议 2121 CFRCFR 10 70 b 10 70 b 负责处理事件的 FDA 工作人员有责任确保与该事件有关的行政文 档的完整性 文档包括 1 适当的决定依据文件 包括相关的审评 评价 备忘录 信件 顾问的意见 会议纪要以及其他有关的书面文件 2121 CFRCFR 10 70 d 10 70 d 由机构工作人员准备的备忘录或其他文件 如果未归入行政文档 是不予承认或无效的 2121 CFRCFR 312 47 a 312 47 a 申办者和机构之间开会讨论解决在临床研究过程中出现的问题常 常是有用的 在会议有助于药物的审评 可以解决药物有关的科学问题以及 FDA 资源 允许的情况下 FDA 鼓励这样的会议 举行这样的会议的一般原则是对临床开发中提 出的任何科学或医学问题进行自由 充分和开放的沟通 这些会议应按照第 10 部分 的规定进行和文档管理 2121 CFRCFR 312 47 b 312 47 b 2 期结束 会议和上市申请提交前会议 在药物开发过程中的 特定时间 FDA 与申办者之间召开会议对于最大程度地减少时间和资金的浪费 加快 药物开发审批的进程可能会特别有帮助 特别是 FDA 已发现临床研究过程中 2 期结 束时的会议对于计划后续的研究有相当大的帮助 3 期接近完成时和在上市申请提交 5 46 前举行的会议对于上市申请资料的提交和建立资料陈述的方法是有帮助的 可以促进 审评并方便 FDA 及时回复 1 2 期结束会议 i 目的 2 期结束会议的目的是确定继续进行 3 期试验的 安全性 评价 3 期试验计划和方案 现有的研究是否足够 儿科应用的安全性和有效 性评价的计划 确定支持上市申请所需的任何其它信息 ii 会议的适宜性 虽然 2 期结束会议主要是针对处于临床研究开发阶段的创新药 或已上市产品的新适应症 但任何新药临床研究的申办者都可以请求并获得 2 期结束 时会议 iii 时间 为了最有利于申办者 2 期结束会议应该在决定投入主要精力和物力开 展具体的 3 期临床试验之前举行 但是 2 期结束会议的时间安排不要耽搁临床研究从 2 期过渡到 3 期 iv 预告 在 2 期结束会议召开前至少一个月 申办者就应提交 3 期临床计划的背 景资料 包括 1 期和 2 期临床研究综述 3 期临床研究的方案 其他任何非临床研究 的计划 儿科研究的计划 包括方案定稿 病例入选 完成 数据分析的时间表 或 请求免除试验或推迟儿科研究的支持资料 以及暂定的药品标签和说明书 建议提交 的内容在 FDA 员工手册指南 4850 7 中有更全面的说明 该指南在 FDA 信息公开规定 第 20 节可以得到 v 会议的举行 2 期结束会议由 CDER 或 CBER 负责 IND 审评的部门安排 FDA 会把 会议安排在双方都合适的时间 申办者和 FDA 都可以带顾问参加会议 会议主要讨论 双方约定的议题 3 期研究的全部计划和特殊研究的目的和设计 支持 3 期研究和 或 上市申请的技术资料是否充分也可以进行讨论 届时 FDA 会充分判断需要进行的儿科 研究是否可以推迟到批准上市以后提交 在会议上就这些议题达成的一致意见由 FDA 按照本法规第 10 65 条款的规定进行记录 并以会议纪要的形式提供给申办者 提供 给申办者的会议纪要以及其他任何书面材料都将被看作是达成的一致意见的永久记录 除非由于科学上的重大进展而有新的要求 按照达成的一致意见进行的 以获得药物 的上市许可为目的研究 其目标和设计应该被认为是充分的 2 NDA 提交前 和 BLA 提交前 会议 FDA 发现 上市申请的首次审评的时间 延误可以通过有关上市申请的信息的交流来降低 这类交流的主要目的是揭示一些主 要的悬而未决的问题 确定申办者赖以建立药物的有效性的充分的 良好对照的研究 确定正在进行的或者需要进行的足以评价儿科安全性和有效性的研究 向 FDA 审评员 6 46 说明上市申请 包括技术资料 拟提交的总体资料 讨论用于数据统计分析的合适的 方法 讨论安排上市申请资料格式和陈述的最佳方法 这种会议的安排在申办者和负 责 IND 审评的部门之间进行 为了方便 FDA 给申办者就如何准备上市申请提供最有用 的建议 申办者至少应在开会前一个月向 FDA 审评部门提交以下资料 i 拟在申请中提交的临床研究的简短综述 ii 建议组织提交资料的格式 包括陈述数据的方法 iii 需要进行的或正在进行的儿科研究的情况的信息 iv 任何其他拟在会上讨论的资料 2121 CFRCFR 312 82312 82 早期咨询 对于拟用于治疗危及生命或致身体严重衰弱的疾病的药 物 申办者可以在药物开发过程的早期要求与 FDA 审评官员开会 对所需的临床前和 临床研究的设计进行评价并达成一致意见 如果可能 FDA 会邀请一个或多个外部专 业科学顾问或顾问委员会的成员与会 只要资源允许 FDA 的审评官员都会同意举办 这样的会议 a IND 提交前会议 首次 IND 提交前 申办者可以请求与 FDA 审评官员开会 会议 的主要目的是对支持首次人体试验所需的动物研究的设计进行评价并达成一致意见 会上也可能有机会讨论 1 期临床试验的范围和设计 药物在儿科人群进行研究的计划 在 IND 申请资料中安排数据的格式和陈述的最佳方式 b 1 期结束会议 当取得一期临床试验的数据时 申办者可以再次请求与 FDA 审评 官员开会 这次会议的主要目的是评价 2 期对照临床试验的设计并达成一致意见 目 标是 2 期临床试验要提供有关药物的安全性和有效性的充分数据来支持上市申请可以 批准的决定 同时也要讨论对儿科病人进行药物研究的必要性 设计和时间框架 对 于危及生命的疾病 FDA 届时将对是否要求进行儿科研究以及该研究是否可以推迟到 批准后提交进行最佳判断 本法规第 312 47 b 1 条所概括的有关 2 期结束会议的程 序 包括达成协议的文件准备 也适用于 1 期结束会议 2 32 3 与会议制度有关的指南文件与会议制度有关的指南文件 FDA 药品审评与研究中心 CDER 于 1996 年 3 月首次建立了与外部机构的会 议的政策和程序 MAPP4512 1 CDER 与外部机构的正式会议 2000 年 2 月 FDA 在 PDUFA2 的框架下 对原有的政策和程序进行扩展和完善 建立了会议制度的指南 文件 行业指南 与申办者和申请人就 PDUFA 产品的正式会议 8 2009 年 5 月 7 46 FDA 在长期执行 PDUFA 范围产品正式会议积累的经验基础上 发布并开始执行新的正 式会议指南文件 行业指南 FDA 与申办者或申请人的正式会议 9 新的指南文 件取代了原来的指南文件 涉及的产品范围不再限于 PDUFA 产品 但不包括简略新药 申请 ANDA 正式会议包括申办者或申请人要求的任何形式的会议 如面对面会议 电话会议或视频会议等 第第 3 3 章章FDAFDA 与申办者或申请人的正式会议制度介绍与申办者或申请人的正式会议制度介绍 FDA 药品审评和研究中心 CDER 和生物制品审评和研究中心 CBER 每年 与临床研究的申办者和上市许可的申请人召开很多的正式沟通会议 这些会议通常代 表新药开发和审批过程中的关键时间点 FDA 认为通过程序来保证这些会议的及时 有效地召开是非常必要的 2009 年 5 月最新发布的指南文件 9 反映了 FDA 会议管理 规范的原则 GMMPs 指出正式会议可以是申办者或申请人要求的任何形式的会议 包括面对面会议 电话会议和视频会议 规定了正式会议的申请 准备 时间安排 进行 和文件整理等标准程序 而且说明本指南文件的一般原则可以用于与外部机构 的非申请相关的会议 3 13 1 会议类型会议类型 FDA 与申办者或申请人之间召开的正式会议有三种类型 A 类 B 类和 C 类会议 不同的会议类型适用不同的程序 3 1 13 1 1 A A 类会议类会议 A 类会议主要是帮助不然就会陷于停顿的产品开发项目继续进行下去 即关键途 径会议 A 类会议一般适用于 解决争议的会议 21 CFR 10 75 312 48 314 103 以及行业指南 正 式争议解决 部门以上水平的请求 中所描述的解决争议的会议 讨论临床试验暂停的会议 申办者已向 FDA 提交了对临床试验暂停通知 的答复 但 FDA 和申办者或申请人都同意暂停开发 讨论下一步的新思 路 特殊方案评估会议 在 FDA 根据 行业指南 特殊方案评估 所规定的 特殊方案评估程序对提交的方案进行评价后 申办者或申请人提出会议 8 46 请求 如果申办者或申请人考虑提出 A 类会议请求 则在提交请求前应与 CDER 或 CBER 的审评部门联系并讨论请求是否适当 A 类会议一般安排在 FDA 收到书面请 求的 30 日内召开 如果申办者或申请人要求的会议日期在 FDA 收到请求之日起的 30 日以后 FDA 将与申办者或申请人讨论确定最早可以召开的日期 3 1 23 1 2 B B 类会议类会议 B 类会议包括如下这些会议 IND 提交前会议 21 CFR 312 82 某个 1 期临床试验结束时的会议 21 CFR 312 82 2 期临床试验结束和 3 期临床试验开始前的会议 21 CFR 312 47 NDA BLA 提交前会议 21 CFR 312 47 B 类会议一般安排在 FDA 收到书面会议请求之日起的 60 日内召开 如果申办者 或申请人请求的会议日期在 FDA 收到请求之日起的 60 日以后 FDA 将与申办者或申 请人协商确定最早可以召开的日期 为促进正式会议的有效管理 FDA 要求申请人尽可能预估未来的需要和更广泛的 实践 将产品开发中的问题合并到尽可能少的会议中 一般来说 对于一个申请 如 IND NDA BLA 或同一申办者或申请人的关联产品 如同时开发同一活性成份的 不同剂型 的合并申请 FDA 对每种 B 类会议只接受一次请求 但如果是讨论不相 关的问题 分别召开会议更有利的话 FDA 可能接受一次以上的某种 B 类会议请求 对于同一个产品的不相关的多个适应症的同时开发 FDA 也可能接受一次以上的某种 B 类会议请求 3 1 33 1 3 C C 类会议类会议 除 A 类和 B 类会议外 CDER 或 CBER 与审办者或申请人之间的任何有关产品 开发或审评的其他会议都属于 C 类会议 但不适用于行销广告和上市后安全性评价会 议 C 类会议一般安排在 FDA 收到书面会议请求之日起的 75 日内召开 如果申办者 或申请人要求的会议日期在 FDA 收到请求之日起的 75 日以后 FDA 将与申办者或申 请人协商确定最早可以召开的日期 9 46 3 23 2 申办者或申请人提出会议请求申办者或申请人提出会议请求 申办者或申请人应向 FDA 提交书面的会议请求书 如果申办者或申请人从未提 交过 IND 或 NDA BLA 申请 则请求书应提交给 CDER 或 CBER 相应审评部门的主 任 在通过传真或电子邮件提交这样的会议请求前 申办者或申请人应与相应的审评 部门联系 以确定请求书提交给谁 如何提交 请求书的正确格式 如何确认 FDA 收到请求书等 这样可以避免传真或电子邮件请求因 FDA 工作人员每日的巨量传真 和电子邮件而被忽略 传真或电子邮件请求应在东部时间工作日的早上八点至下午四 点半期间发送 如果事先未安排好接收确认 则对请求的处理和接受可能会延迟 在提交会议请求时 FDA 要求申办者或申请人同时提交足够的资料以使 FDA 对 会议的潜在作用进行评估 并确定必要的人选讨论会议的日程 资料的要求如下 1 产品名称 2 申请编号 如果已提交 IND NDA BLA 申请 3 药物的化学名称和结构式 4 建议的适应症或产品开发的过程 5 请求的会议类型 即 A 类 B 类或 C 类会议 如果请求 A 类会议 则应当包 括理由 6 简要说明会议的目的和目标 包括议程中所列问题的简要背景 也可包括申 办者或申请人想在会上讨论的 已完成的或计划进行的研究和临床试验或数 据的简要总结 要问的关键问题的一般性质 以及此次会议在整个开发计划 中处于哪个阶段 虽然说明资料不要求提供试验设计或已完成的研究和临床 试验的详细文件 但应提供足够的信息以方便对问题的理解 比如应用小的 表格将主要结果进行总结等 7 建议的会议议程 每个议题所需的时间 指定的发言人 8 按学科分组列出建议讨论的问题 如化学 药学 CMC 和微生物学 药理 学和毒理学 临床药理学和生物药剂学 临床微生物学 临床 生物统计学 管理和法规 每一问题均应有相应的过程和目的简单解释 9 列出申办者或申请人方拟参加会议人员以及他们的职位和隶属关系 10 列出要求参加会议的 FDA 工作人员名单 如果知道的话 或学科专业 10 46 11 建议会议的日期和时间 上午或下午 并注明是在所请求会议类型的时间框 架之内或之外 12 会议的形式 即面对面会议 电话会议或视频会议 申办者或申请人在准备会议请求时 要弄清楚是需要与 CDER 还是 CBER 的具体 领域的人员开会 准备充分的会议请求有助于 FDA 理解和评估会议的作用和所需的 时间 在正式会议开始之前 参会人员名单可以调整 因此申办者或申请人在正式会 议开始前应将最新的人员名单连同会议资料包一起提交给 FDA 联系人 3 33 3 FDAFDA 对会议请求的评估对会议请求的评估 接到会议请求的 CBER 或 CDER 审评部门负责人或指定人决定是否召开会议 并 在接到 A 类会议请求 14 日内 B 类和 C 类会议请求 21 日内答复申办者或申请人同意 或拒绝会议 3 3 13 3 1 拒绝会议请求 拒绝会议请求 如果 FDA 拒绝会议请求 它就会通知申办者或申请人并解释拒绝的原因 拒绝 必须是基于真正的原因 而不仅仅是缺乏最小限度的会议元素或者提交的会议资料原 因 例如 一个会议请求可能由于其所处的产品开发阶段太早而被拒绝 而后来再次 提交的会议请求将被看作是一个新的请求 3 3 23 3 2 同意会议请求 同意会议请求 如果 FDA 同意会议请求 CDER 或 CBER 就会通知申办者或申请人会议的类型 日期 时间 长短 地点以及 FDA 参加人员 所有的会议安排信息都会在 PDUFA 规 定的时间框架内尽快告知申办者或申请人 3 43 4 会议调整和取消会议调整和取消 如果偶尔由于某种情况需要调整会议 FDA 就会在原定日期之后尽快确定新的日 期 申办者或申请人不必提交新的会议请求 也不必设定新的时间框架 但如果会议 需要取消 FDA 会把再次提交的会议请求当作新的会议请求 申办者或申请人和 FDA 都应采取合理的措施避免会议的调整或取消 在下列情况下会议可能被调整 这里只是举一些代表性的例子 并不是列举全部 的情况 11 46 申办者或申请人延迟提交会议资料包 申办者或申请人应与 CDER 项目 负责人或 CBER 的适当人员联系并解释其为什么不能按时提交 何时才 能提交 审评团队认为会议资料包不全 或者需要其他资料支持申办者或申请人 要讨论的问题 但可以确定所需要的资料并安排提交 尽管在规定的时节间框架内提交了会议资料包 而且内容适当 但由于 会议资料包内容太多 审评人员没有足够的时间评价 由于出现紧急情况 必须参加的人员在确定的日期和时间不能出席 在会议资料包提交后 申办者或申请人又向 CBER 或 CDER 提交了其他 问题或资料想要在会上讨论 而这些问题和资料需要额外的评价时间 FDA 确定有其他机构的人员参加 与申办者或申请人当初期望的或要求 的人员不一致 例如首席法律顾问办公室 而当初设定的会议日期对他 们不合适 3 53 5 会议资料包的内容和提交会议资料包的内容和提交 会前准备对于富有成效的会谈和信息交换非常关键 准备会议资料包可以帮助申 办者或申请人集中说明其感兴趣的主要领域 会议资料包应当提供与讨论主题有关的 资料 使 FDA 能够充分地准备会议 另外 及时提交会议资料包可以保证有充分的 时间准备会议 调整会议议程 以及安排适当的会前沟通 3 5 13 5 1 提交会议资料包的时间提交会议资料包的时间 会议资料包应当提交给合适的审评部门 以便在下列时间框架内收到 A 类会议 至少在正式会议前 2 周 B 类会议 至少在正式会议前 4 周 C 类会议 至少在正式会议前 4 周 3 5 23 5 2 提交多少套资料 提交到什么部门 提交多少套资料 提交到什么部门 会议资料包应当提交到相应的审评部门 资料包上写明日期 时间 会议的主题 用于存档的一套资料包应提交至相应的申请档案 如 IND NDA BLA 如果未建 立申请档案 如 IND 提交前会议 审评部门内的联系负责人会指导申办者或申请人 如何提交会议资料包 FDA 鼓励申办者或申请人按照电子提交的格式要求电子提交存 12 46 档的会议资料包 会议资料包的套数依不同的会议而不同 审评部门的联系负责人会根据参会者人 数建议资料的套数 为了使会议顺利进行 FDA 强烈建议申办者同时提交电子和纸质 会议资料包 3 5 33 5 3 会议资料包的内容 会议资料包的内容 会议资料包应提供与相应产品的综述资料以及对申办者或申请人或审评部门所提 出的问题给予回复所需的补充资料 完整的研究或试验报告是不合适的 综述资料最 好给出相关的研究或临床试验的量化的结果 说明试验终点 同时也说明终点是否发 生了改变或者分析发生了改变 而且 只用 有意义 来描述试验结果是不够的 审 评部门没有足够信息来给出好的建议 或者发现申办者或申请人可能忽视的重要问题 关键是会议资料包的内容要支持想要达到的会议目标 会议资料包的内容依产品 适 应症 产品开发的不同阶段以及所要讨论的问题而异 FDA 和 ICH 指导原则确定和说明了许多与产品开发有关的问题 在计划 建立 和提供支持会议所需的资料包时应予以考虑 如果产品开发计划与现行的指导原则相 违背 或者与目前的实践相违背 则应指出背离的情况并进行解释 已知的比较困难 的设计和证据问题应提出来讨论 如替代终点的采用 单一研究应用非劣效性设计 适应性设计等 为方便 FDA 评价 会议资料包的内容应按照建议的议程来组织 标明连续页码 并设置目录 适当的索引 附录 参照 以及区分不同节段的空格 会议资料包一般 来说应包括下列资料 1 产品名称和申请编码 如果适用 2 化学名称和结构式 3 建议的适应症 4 剂型 给药途径 和剂量方案 给药频度和治疗时间 5 最新的申办方或申请人方参加者名单 隶属关系和职位 6 背景信息部分包括以下资料 a 简要介绍开发项目的历史以及导致召开此次会议的事件 b 产品开发的状况 如目标适应症 7 简单总结说明会议的目的 13 46 8 建议的议程 9 按学科分组列出最后要讨论的问题 并对每一个问题进行简短的总结说 明 解释问题的需求和前后关系 10 按学科和问题组织的支持讨论的资料 临床资料综述 临床前资料综 述 药学资料综述 如果适用 例如 对于一个 2 期结束时的会议 本部分应包括下列资料 进行的对照试验的结果以确定剂量 反应信息 对计划的 3 期临床试验确定主要试验特征 如试验人群 主要排除标准 试验设计 如随机化 盲法 对照组的选择 如果运用非劣效性设计的 话解释非劣效性把握度确定的依据 剂量选择 主要和次要试验终点 以及主要分析 包括计划的中期分析和适应性特征 以及主要的安全性 担忧 3 63 6 预会议和与申办者或申请人的沟通预会议和与申办者或申请人的沟通 CBER 和 CDER 会召开内部会议讨论会议资料包 以达成初步答复申办者或申请 人问题的一致意见 FDA 可能就这些初步答复在会前与申办者或申请人进行沟通 这 一沟通可以是会上讨论的基础或者可能成为最终的会议答复 但是 不能把会前沟通 当作是最终答复 除非申办人或申请人与 FDA 都同意不需要进一步的讨论 FDA 不 希望申办者或申请人因初步答复而提交新的会议议程或问题 如果申办者或申请人仍 然提供了新的资料或修改后的建议或新的建议 FDA 就不能对新的资料给出评论 或 者需要申办者提交新的会议请求 3 73 7 召开会议的程序召开会议的程序 会议由 FDA 工作人员主持 一开始先签到 介绍 指定会议记录和控制时间的 人员 并说明会议议程 一般不需要申办人或申请人作陈述 因为评价和讨论所需的 资料已作为会议资料包的一部分预先提交 如果申办者或申请人打算作陈述 应该提 前与 CDER 或 CBER 会议联系人协商并得到准许 而且会前要尽可能把陈述材料提交 给 CDER 或 CBER 所有的陈述都要简短 以便留出足够的时间进行讨论 会议的时间不会因为安排陈述而延长 如果陈述资料超出了会议资料包所提交的 内容 FDA 工作人员就不能对新的资料给予评价 在会议结束前 FDA 和申办者或申请人会一起总结讨论的所有要点 决定 建议 14 46 达成的一致意见 不一致的意见 需要进一步讨论的问题和行动措施 一般来说 FDA 会要求申办者或申请人陈述会议总结以保证对会议结果和行动措施有共同的理解 FDA 工作人员也会补充或进一步澄清总结中遗漏的要点 总结会在会议结束时或在讨 论完每一个问题后完成 3 83 8 文件整理文件整理 对会议的结果 达成的一致意见 异议 行动措施进行整理 使与会者能够保存 这些信息并用于未来参考是非常重要的 FDA 的会议纪要是会议的正式记录 正式的 最终的会议纪要会在会后 30 天内发给所有 FDA 与会者及申办者或申请人 3 93 9 对会议纪要的争议的解决对会议纪要的争议的解决 争议指的是对会议纪要的准确性和完整性有异议 而不是指会议纪要由 FDA 来 发布是否正确 后者要执行标准申诉程序 21 CFR 10 75 21 CFR 312 48 和 314 103 申办者或申请人如果要求对 FDA 发布的会议纪要进行进一步的澄清 应该与 FDA 指定的联络人联系并获得指导 这一程序仅适用于会议纪要本身的问题 如果申 办者或申请人需要讨论会议未涉及的其他问题 就应写信或请求新的会议 如果按照上述程序进行了处理 但对正式会议纪要的内容理解仍有明显分歧 申 办者或申请人就应将异议以书面的形式通知 FDA 通知函应提交至申请文档 如果没 有申请文档 则应提交给相应审评部门的主任 同时抄送给 FDA 指定的联系人 并 说明问题所在 如果办公室主任也出席了会议 审评部门及办公室主任会慎重考虑申办者或申请 人提出的问题 如果确认会议纪要准确地反映了会议讨论的结果 指定的联系人将把 这一决定传达给申办者或申请人 会议纪要就成为会议的官方文件 如果经过与申办 人或申请人讨论 FDA 认为有必要对正式纪要进行修改 则修改的部分将以附录的形 式附在正式纪要的后面 附录也会记录申办者或申请人的异议 第第 4 4 章章FDAFDA 与申办者在新药开发的关键环节举行的会议与申办者在新药开发的关键环节举行的会议 15 46 在新药开发过程中 申办者通过早期向 FDA 咨询 在投入巨额资金进行临床试验 前申办者就可以发现他们的方案是否符合 FDA 证明药物安全性和有效性的要求 申办 者根据 FDA 的建议进行早期检查 在开始试验前修改方案 可以更好地服务于受试者 并避免在 NDA 阶段因 FDA 发现试验设计不当要求追加试验而导致的开发延误和资金损 失 图 4 1 显示了 FDA 与申办者在新药开发的关键环节的沟通会议 图 4 1 FDA 与申办者在新药开发的关键环节的相互沟通 a 4 14 1 INDIND 提交前会议提交前会议 在提交 IND 申请之前 申办者通常会要求与 FDA 开会来讨论在临床前研究阶段的 发现并评价其临床开发计划 在新药临床前开发阶段 申办者的主要目标是确定 1 药物是否具备可以用于人体的一定的安全性 2 在化学检定试验或动物模型中对 目标疾病是否充分有效 值得商业开发投资 当产品被确认为是可行的候选药物时 申办者就会把研究重点放在证明药物的有效性并收集安全性数据和剂量信息方面 这 a 图 4 1 引自参考文献 1 U S Food and Drug Administration White Paper Prescription Drug User Fee Act PDUFA Adding Resources and Improving Performance in FDA Review of New Drug Applications U S FDA Website 11 July 2009 http www fda gov IND 提交 前会议 提交 IND 申请 IND 提交 2a 期结 束会议 2 期结 束会议 提交上 市申请 安全信 息更新 新药开发过新药开发过 程中程中 FDA 与申办者的与申办者的 相互沟通相互沟通 基础研究药物发现临床前开发 1 期3 期 资料提交 批准和上 市准备 NDA BLA 提 交前会议 临床开发 2 期 IND 审评阶段NDA 审评阶 段 1 期结束会议 16 46 些数据和信息可以说明当药物用于有限的 早期阶段的人体临床研究时不会对人体产 生不合理的风险 4 1 14 1 1 适合适合 INDIND 提交前会议的情形提交前会议的情形 10 FDA 会尽力把 IND 提交前会议限定在针对创新药物或独特的开发情况 一般包括 新的化学实体药物 一类药物 新的作用机制或适应症 现有的指导原则未涵盖的情况 快速通道审批的加速审批的药物 孤儿药 法规机制 如 505 b 2 有问题的药理 毒理信号 严重或危及生命的目标疾病 新的申办者或者申办者对药品开发领域陌生 重大的申办者问题 4 1 24 1 2 会议资料包的格式和内容会议资料包的格式和内容 FDA 要求申办者将会议资料包以通