各种法规介绍.doc

是白天的流星,无法显示璀璨美丽.黑夜,点缀了我,却给了人间太多的徘徊,我选择了做白天的流星, 时间的差错,背道而驰,不要可惜,不要悲伤.不同的轨道注定了走不同的方向 关于变更的讨论1、变更如果不影响产品质量，可以不向客户说明。感觉不对。个人认为如果是关键（参数、物料等）的变更，应该向客户说明，不知道各位是什么看法？2、变更FDA有专论：类别来说有：合成或半合成中间体或最终中间体变更指南；有已批准新药变变更指南；兽药变更指南（草案）。从内容化分有，生产地址变更，组份的变更，贴签变更，包装的变更，生产工艺变更。变更重要程度化分）以影响药品质量的程度平化分：有主变更，中等变更，一般变更。变更报告形式：待批准变更；待30天生效变更，变更生效，年报。变更都应报告。3、生产工艺的变更，一般什么情况算是待30天生效变更？4、这种变更可能对产品的特征，剂量，质量，纯度或效力有副作用的中等程度变更对原料药主要考虑变化前后杂质等效，物理性质的等效5、做变更很麻烦，要许多数据证明。我们的原则是能不改，就不改。省事6、其实在EDQM的FDA都允许变更,只要数据和理由充分,我认为变更是件好事,变更前做二这方面的等效性验证就可以了,一是杂质,二是物理性能.并分清主要,中等,轻微变更。7、听说变更有4种情况： 年报CBECBE30及PA这到底是什么？8、年报,微小变更CBE：变更后生效；CBE30：变更后30天生效以上二种可谓中等变更及PA：变更待批准。主变更关于CTD与DMF用CTD来编排DMF。CTD是文件格式，DMF是药品质量挡案。CTD可称作为人用药品注册常规技术文件 。CTD简介：CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。模块1：行政信息和法规信息本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。模块3：质量部分文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。模块4：非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块5：临床研究报告文件提供制剂在临床试验方面的内容。 在CTD文件中，需要原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（TheQualityOverallSummary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求。 做原料药DMF-CTD只需质量2，3模块部份。 第四部分：质量-M4Q模块2：质量概述模块3：质量CTD格式与内容要求 第二部分：质量总体概述MODULE2QUALITYOVERALLSUMMARY2.3质量总体概述简介INTRODUCTIONTOTHEQUALITYOVERALLSUMMARY2.3.S原料药DRUGSUBSTANCENAME,MANUFACTURER2.3.S.1总体信息GeneralInformationname,manufacturer2.3.S.2制造商Manufacturename,manufacturer2.3.S.3物理和化学特征Characterizationname,manufacturer2.3.S.4原料的生产控制程序ControlofDrugSubstancename,manufacturer2.3.S.5参照标准或参照品ReferenceStandardsorMaterialsname,manufacturer2.3.S.6包装/封闭系统ContainerClosureSystemname,manufacturer2.3.S.7稳定性Stabilityname,manufacturer2.3.A附件APPENDICES2.3.A.1设施和设备FacilitiesandEquipment2.3.A.2.外来体安全性评估AdventitiousAgentsSafetyEvaluation2.3.A.3新型辅料NovelExcipients2.3.R各国药监部门要求的内容REGIONALINFORMATION第三部分：质量部分的具体要求MODULE3:FORMATOFTHEQUALITYSECTIONOFTHECTD.3.1目录MODULE3TABLEOFCONTENTS3.2数据BODYOFDATA3.2.S原料药DRUGSUBSTANCENAME,MANUFACTURER3.2.S.1总体信息GeneralInformation3.2.S.1.1学术名称Nomenclature3.2.S.1.2结构Structure3.2.S.1.3一般特征GeneralProperties3.2.S.2制造商Manufacture3.2.S.2.1制造商Manufacturers3.2.S.2.2制造工艺及生产过程中的控制描述DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls3.2.S.2.3材料的控制ControlofMaterials3.2.S.2.4关键工艺环节和中间体的控制ControlsofCriticalStepsandIntermediates3.2.S.2.5工艺验证或评估ProcessValidationand/orEvaluation3.2.S.2.6生产工艺开发状况ManufacturingProcessDevelopment3.2.S.3产品特征Characterization3.2.S.3.1结构和其它特征的描述ElucidationofStructureandotherCharacteristics3.2.S.3.2杂质Impurities3.2.S.4原料药生产的控制ControlofDrugSubstance3.2.S.4.1参数Specification3.2.S.4.2分析程序AnalyticalProcedures3.2.S.4.3分析程序的验证ValidationofAnalyticalProcedures3.2.S.4.4批化验BatchAnalyses3.2.S.4.5参数的和理性论证JustificationofSpecification3.2.S.5参照标准或材料ReferenceStandardsorMaterials3.2.S.6包装密封系统ContainerClosureSystem3.2.S.7稳定性Stability3.2.S.7.1稳定性概括和结论StabilitySummaryandConclusions3.2.S.7.2批准后的稳定性方案及对稳定性的承诺PostapprovalStabilityProtocolandStabilityCommitment3.2.S.7.3稳定性数据StabilityData3.2.A附件APPENDICES3.2.A.1设施和设备FacilitiesandEquipment3.2.A.2外来体安全性评估AdventitiousAgentsSafetyEvaluation3.2.A.3新型材料NovelExcipients3.2.R各国要求的信息REGIONALINFORMATION3.3文献资料索引LITERATUREREFERENCESGMP分析 关于OOS的讨论转LDF的几个帖子，并提出我的几个问题，大家踊跃发表自己的意见呦！OOS中先要对RSD做统计分析,叫假设检验(H0),RDS平均值是否小于你预先设定值,如果小于说明你相对偏差是可以接受,而从数值上表现的绝对值大于预先设定值,可能是检验产生的误差,所以要做统计分析.H0不接受就要查明原因. 调查一，做假设检验H0：RDS均值小于2。0%，构造一个统计量T，均值X，标准差S。样本个数n，临界值T、，检验水平。T=（X-2）nST、，成立说明RDS无偏差。可以接受。说明是偶然因素造成。如果有偏差：分析是检验误差，还系统误差，应从人（人员素质），机（设备），料（物料），法（方法），环（环境）五个因素开展调查。分清原因后重新设计验证方案，重点注意造成偏差项目的验证，此时就可以加倍验证批数，并考虑极限验证。原因分析摘自FDA-OOS(译文不一定正确):存在色谱分析问题吗？例如：a) 普通/期望基线（无干扰），b) 普通/期望峰值消退，c) 普通/期望结合体再生能力，d) 普通/期望再生和鉴别峰值，e) 没有可影响峰值综合的污点痕迹，f) 同样的注射量g) 同样的温度h) 同样的结合体？关于欧洲MDF注册COS适应性证书。文件准备，第一部份：提供样品；申请药品名称；持有人；产品历史，符合生产国药政（药品生产许可证）；声明：GMP证书；原意接受欧盟检查；质量标准；每二部分：化学和药学信息：总论，生产方法；起始物料，市场能得到的商品；中间体，成品结构；工艺流程，代控制点；工艺反应原理，所用的溶剂，生产过程可能产生的杂质，可以摘相关文献；经验证的最大批量；如果起始物质是药典收载的AIP则要提供相关的COS；发酵产品提取（精制）如何除去杂质；重新加工说明对物质规格不发其他变化；发酵产品要说明不携带动物海绵体脑病风险（疯牛病类）；第三部份：生产过程中的质量控制1。从起始物料的质量标准，包含检验方法；2。中间体质量标准及检测方法；第四部份：发展化学：1。分析方法（含药典外的方法）验证（适应性验证的方法学验证）；2。杂质，已知杂质来源（含降解产物）及残留溶媒的限度；3。残留溶剂类别（I、II、III）。第五部份；批检验分析1。二批完整成品检验报告；2。产品的技术特性；3。杂质分析结果；4。药品晶型；5。稳定性资料；以上介绍了原料药化学纯度和微生物质量评估的文件。COS需要做的第二类文件是原料TSE风险评估文件（携带动物海绵体脑病）如是一般原料权做引一部份文件。关于如何避免FDA警告信的讨论FDA检查可能发出警告信的问题点讨论本问题点摘自流程工业2003/41.没有手续或者手续不充分，或者手续没有被批准；2.没有管理审计；对于质量控制单位的责任没有明确定义或者质量控制单位没有依照正常手续；3.没有内在的审计；4.没有职员培训或者培训不够充分；5.制造工艺流程没有经过验证；6.实验室控制管理不够充分；7.没有设备维护和清洁或者这方面不够充分；8.环境保护监控不够充分；9.验证和分析方法不够充分；10.没有稳定性测试或者测试不够充分；11.确认和计算机系统不够完备；12.原始数据没有保存；13.没有安全保障程序或者程序不够充分；14.没有程序来应付突发情况或者手续没有被通过；15.没有纠正和预防性的行动的程序来避免类似问题再次发生； 让我们对这15个问题进行探讨： 其中1.没有手续或者手续不充分，或者手续没有被批准； 我理解有二层意义:当企业进行工艺或质量特性调整时，一是没有企业批准;二是没有被FDA批准（与DMF不一致）。 如果有企业批准，而没有向FDA提交或正在FDA备案受查，就开始执行，行吗？当然通过验证。FDA对企业工艺改变受理后很难给回复，只是企业在年度报告中提交，也得不到FDA的回执。2.没有管理审计；对于质量控制单位的责任没有明确定义或者质量控制单位没有依照正常手续； 后者可理解为有规程没有照规程做，叫质量部门失控，没有经检查或审核就出厂或交下工序。3.没有内在的审计审计包括质量体系审计，工序审计，产品质量审计。年度审核包括哪些内容？一是质量体系审核（GMP），分人员与机构，设备与厂房，物料，生产与卫生，质量与用户，验证与文件，销售；二是产品审核，包括不合格品，产品质量评价；三是工序能力评价值。4.没有职员培训或者培训不够充分； 培训工作对FDA检查比国内GMP认证检查更重要，国外是教育为前题，达到提高人员素质，不要你再犯。国内培训是与经济挂钩，形势比较多。所以在做检查不要在中写上犯了错误是罚款，要培训！5.制造工艺流程没有经过验证:工艺验证注意点5.1工艺验证至少要五至六个批号；5.2在相同的工艺条件下，质量特性具有重现性和稳定性；5.3工艺验证要明确工艺条件及控制质量特性；5.4接收的标准；5.5工艺条件有工艺规定的标准，验证中实际操作值，控制质量特性（中间体质量标准，实测值）。6.实验室控制管理不够充分实验室数据真实；按药典的工艺要求做检验项目；检验原始记录编页码；原始记录要代标准；使用仪器要校验和做适应性验证；质量检验管理制度能有效执行；质量检验履行取样留样检验报告职责；成品放行按相关定执行等。7.没有设备维护和清洁或者这方面不够充分；要建立设备维护和清洁规程及相关记录；设备状态明确；设备使用记录-相对时间；累计时间；设备保养检修记录齐全；设备维护人员培训到位。试生产验证不是3批吗？偏差在年度质量审核里如何描述，是归在哪一类？工艺验证可以是三批也可以大于三批，偏差写入年度质量审核报告，写入产品质量审核中。可分可接受的偏差，不可接受的偏差。8.环境保护监控不够充分未按规定监测洁净参数；测试结果超标，未跟踪原因，对在不合格的洁净参数下生产的产品没有加倍取样；测试洁参数包含人的手指菌落，洁净衣菌等；五大洁净参数（98修定GMP要求），尘埃粒子，沉降菌（浮游菌），温度，湿度，压差。98修定GMP没有提换气次数和风速了，这是设计部门考虑的指标。监测频率：尘埃粒子1万级每月一次，10（30）万级每季一次；沉降菌（浮游菌）100级每班，1万级每天，10万级每周；压差，温度，湿度每日上午，下午各一次对在不合格的洁净参数下生产的产品没有加倍取样？为何要加倍取样？常规是取3倍量的样品，现在要6倍？目的为何？ 在洁净度不合格的情况下生产出来的样品，经检测合格，可以放行吗？主要是考虑无菌药品，加取样的目的是无菌是否合格。加倍量是一次全检量，而不是留样量。经确认合格的产品可以放行，要对不合格洁净参数不合格原因要进行分析，制定相关的措施。测试洁参数包含人的手指菌落，洁净衣菌等？如何理解？衣服已经经过消毒，是否可以只做相关的验证就可以了？环境监控包括手指菌落吗？ 其实我觉得对内/外包的消毒才是关键的，他们是最容易引菌的源头。（尤其是原料药的外包/桶）手指菌落指无菌产品，洁参数据是指环境，而无菌生产卫生就要包含人的卫生（手、衣服），只有人与环境符合要求，无菌才能保证。衣服的灭菌相对的，也要控制微生物量，当然验证是你制订标准的依据。USP规定了手与衣服微生物数。9.验证和分析方法不够充分.9。1验证报告缺乏分析数据的支撑，或数椐不完整；比如工艺验证，要说明验证条件，控制特性，往往缺乏工艺条件，或验证数据未做统计分析，只把样本用为为结论。9。2验证方法不完整，无取样方法，未规定再验证周期；9。3无建议与评价；9。4验证报告与原始数据分开存放，不便查读和检查；方法验证的内容在ICH,USP,ChP,FDA指南上已经讲了很多，无外乎以下几个部分：专属性（选择性）精密度准确度线形与范围LOD与LOQ耐用性工艺验证:是在设备,环境满足生产条件下的验证:1.批号与批量;2.确定验证的工序(应从投料到成品入库);3.说明每个工序的工艺条件及控制质量特性,工艺和质量特性的标准;4.实际操作工艺条件和质量特性结果;与标准的比较;5.对工序质量和评价,统计分析,说明工序稳定性和重现性;6.成品质量全检,对成品质时关键项目的统计分析.我曾发表过工艺验证一篇文章,大概内容就是这些,我一时找不到电子版.只有手稿还在我本子上,需要找时间打印出来.我们在这开展一下方法学的验证讨论：专属性：鉴别，含量和杂质检查（可得杂质与不可得到杂质）。含量的检查：Q7A要求做分离度，对气相和液相用二个洗脱程度最接近的化合物的分离度不证明其专属性。我在做这个验证一般采用已知含量的对照品及纯样品，加入辅料的样品，测试他们的含量，其测试值在规定范围来说明其专属性。分离度接收标准？不可得到杂质，专属性可以通过将一定含量的杂质或降解产物的样品测定结果与另一种成熟的方法测定结果比较。问题？一定含量的杂质或降解产物的样品-一定含量的杂质乍确定？如果是用药典方法测定，成熟方法又在哪？一位老工程师给年轻人的“十大忠告1、好好规划自己的路，不要跟着感觉走；根据个人的理想来安排自己的生活，绝大部分人并不指望成为什么院士或教授，而是希望活得滋润一些，痛快一些，那么就需要慎重安排自己的的轨迹，从一个行业入手逐渐对该行业深入了解，不要频繁跳槽，特别是不要为了一点工资而转移阵地，从长远看，这点钱根本不算什么，当你对一个行业有那么几年的体会以后，钱根本不是问题，频繁地动荡不是上策，最后你对哪个行业都没有摸透，永远是新手。 2、可以做技术的，切不可沉湎于技术；千万不可一门心思钻营技术，给自己造成很多压力，如果你的心思全部放在上面那么注定你将成为孔乙己一类的人物，适可而止为之，因为技术只不过是你今后前途的支柱之一，而且还不是最大的支柱，除非你只愿意到老，还是个工程师。 3、不要去做技术高手，只去做综合素质高手；在企业里工作，我们时常瞧不起某人，说他“什么都不懂，凭啥拿那么多钱，凭啥升官，”这是普遍的、典型的工程师的迂腐之言，你想想，老板搞经营那么多年难道见识不如你这个新兵？人家或许善于管理，善于领会老板意图，善于部门协调等等等，因此务必培养自己多方面的能力，包括，管理，亲和力，公关能力等要成为最综合素质的高手则前途无量，技术以外的技能才是更重要的本事，从古到今，一律如此。 4、多交“三教九流”的朋友；不要只和工程师交往，认为有共同语言，其实更重要的是和其他类人物交往，如果你希望有朝一日当老板或高层管理者，那么你整日面对的就是这些人。了解他们的经历，思维习惯，爱好，学习他处理问题的模式，了解社会各个角落的现象和问题，这是以后发展的巨大本钱，没