（优质课件）sepsis-脓毒症

脓毒症的诊断与治疗 1 概述 脓毒症 Sepsis 是危重患者最主要的死因之一 多器官衰竭 multiorgandysfunctionsyndromeMODS multipleorganfailureMOF 是脓毒症死亡的主要原因 2000多年前Hippocrates 提出了脓毒症的概念 当时它表示由组织破溃引起全身疾病 恶臭而最终死亡的这一过程 发现微生物是感染性疾病的病因后 脓毒血症则又作为严重微生物感染的同义词 而败血症则是指血循环中培养出细菌 上世纪90年代初 发现脓毒症的发生和发展并不一定依赖于细菌和细菌毒素 真正启动脓毒症的是大量参与炎症反应的炎症介质 于是将其明确定义为 感染所致的全身炎症反应 systemicinflammatoryresponsesyndromeSIRS 而临床上不一定存在阳性血培养和局部感染灶 近年来严重的脓毒症 脓毒性休克的死亡率仍高达30 50 特别是真菌菌血症病死率高达50 1 巴塞罗那宣言 2002年10月 欧洲危重病协会 ESICM 重症监护医学协会 SCCM 和国际脓毒症论坛提出 以期提高人们对脓毒症的重视 提高治愈率 争取在今后5年内将脓毒症的病死率降低25 2 2 发病机制 脓毒症的发病机制 非常复杂 不仅包括对患者的免疫状况 而且包括影响最终结果的各种细菌因子可能的协同拮抗作用 SIRS的实质是机体过多释放炎症引发的介质病 瀑布效应 也是机体对各种刺激失控的反应 引起脓毒症的病原体 以革兰阴性杆菌及其所产生的内毒素为主 也可由革兰氏阳性细菌所产生的外毒素 如葡萄球菌肠毒素 链球菌致热外毒素等引起 感染因素除外源性感染外 还包括咽部和肠道细菌移位引起的内源性感染 微生物分子信号或毒素的全身播散也可导致发病 3 定义及相关概念原有概念 菌血症 bacteremia 是指少量病原菌侵入血液循环 不繁殖或很少繁殖 迅即被机体防御系统清除 不引起或仅引起轻微全身炎症反应者 毒血症 toxemia 是指大量毒素或毒性物质进入血液循环并引起全身剧烈反应者 毒素或毒性物质可来自病原菌 也可来自严重损伤或感染后组织破坏分解的产物 如系感染所致 则病原菌留居局部病灶并不侵入血液循环 败血症 septicemia 是指病菌侵入血液循环 持续存在 迅速繁殖并产生大量毒素 引起全身严重症状者 脓血症 局部化脓性病灶的细菌栓子或脱落的感染血栓 间歇地进入血液循环 并在身体各处的组织或器官内 发生转移性脓肿者 4 1定义及相关概念 1991年美国胸科医师学会 ACCP 和危重病学会 SCCM 联席会上对脓毒症的本质作了阐述 并对脓毒症 严重脓毒症 脓毒性休克 感染性休克 和全身炎症反应作出明确定义 3 脓毒症 sepsis 是由感染引起的SIRS 临床上有许多病例具有脓毒症的临床表现 但血培养为阴性 也属于脓毒症的范畴 严重脓毒症 severesepsis 在上述sepsis的基础上病情加重 出现器官功能障碍 低灌注或低血压 低灌注可出现但不限于 乳酸中毒 少尿或精神状态的急性改变等 低血压指收缩压38 或90次min 呼吸 20次 min或二氧化碳分压 PaCO2 120 109 或0 10 具备其中两项以上即可认为是SIRS 5 SIRS与脓毒症和感染的关系 Infection Bacteremia SepsisSIRS Fungemia Parasitemia Viremia Other Other Trauma Burns Pancreatitis 6 SIRS定义的主要缺点 SIRS的定义过于宽泛 定义脓毒综合征的一些特征性表现并没有建立在对危重感染患者发病过程和临床流行病学研究的基上 SIRS的4个指标仅能体现疾病的一般严重程度 而并不能作为体内不断扩大的炎症反应的特异性标志物 未能阐明脓毒症时病人的感染状况 给健康志愿者注入大剂量内毒素后可以发生SIRS 但它也可以发生在运动 应激的情况下 7 修订意见2001年12月五个学术机构 SCCM ESICM ACCP ATS SIS 在华盛顿举行的国际会议上制定的脓毒症 感染引起的SIRS 诊断标准偏重于用作床边诊断 4 已证实或怀疑感染 加上以下临床表现 一般生命体征炎症指标血流动力学指标器官功能障碍的指标组织灌注 8 一般生命体征 发热 深部体温 38 3 或体温不升 深部体温90次 分或 年龄正常值2SD 呼吸急促 意识状态改变 显著水肿或液体正平衡 20ml kg d 无糖尿病史而出现高血糖 血糖7 7mmol 9 炎症指标 白细胞增多 WBC计数 12 109 白细胞减少 WBC10 血浆CRP水平 正常2SD 血浆PCT水平 正常2SD 10 血流动力学指标 低血压 收缩压70 心脏指数 3 5 min 2 11 器官功能障碍的指标 动脉血低氧 PaO2 FiO20 5mg dL 凝血异常 国际标准化比值INR 1 5或aPTT 60 肠梗阻 肠鸣音缺如 凝血物质减少 血小板计数70mmol 12 组织灌注 高乳酸血症 1mmol 毛细血管再灌注不足或皮肤花斑 13 修订意见 会议希望借鉴肿瘤的 分级 根据4方面 提供了一个概念性的分级标准 即PIRO 易患因素 predisposition 包括有否其他疾病 尤其是肿瘤或心血管疾患 年龄 性别 以及基因表型 例如TNF IL 10等位基因 对病人危重度及预后的影响 侵袭性感染 insultinfection 需要对感染的部位 微生物的种类以及感染的严重程度进行评估 机体反应 response 机体炎症反应 包括症状 体征和分子标记如PCT IL 6等器官功能障碍 organdysfunction 类似于肿瘤的转移 用于评估疾病的程度 该分级标准的建立将需要大量的国际合作和努力 加入实验室指标以提高SIRS标准的特异性 14 目前可供选择的实验室指标 IL 6 IL 1 TNF 可溶性CD14 巨噬细胞炎性蛋白 1 MIP 1 反应蛋白 CRP 和细胞外磷脂酶A2等 细胞因子半衰期很短 由于体液浓度的可靠性不高 很难用于实验室诊断 细胞因子血清游离受体如游离IL 2受体或游离TNF受体 sTNFRs 是较好的免疫系统指标 可用于诊断 血清降钙素原 procalcitonin PCT 新蝶呤 neopterin 15 血清降钙素原 procalcitonin PCT 5 正常健康人PCT100ng ml 给健康志愿者注射内毒素后 血PCT在3 4h内开始增高 6h达高峰平台 持续升高至少24h 半衰期为25 30h 随病情缓解而下降 16 新蝶呤 neopterin 6 由人单核 巨噬细胞系统受INF 刺激后产生 检测体液新蝶呤浓度可反映人体患病时细胞免疫的活性 其浓度升高高度提示免疫并发症 癌症患者新蝶呤浓度的升高与病程发展相平行 高浓度者常病程凶险 生存期短 感染患者新蝶呤浓度与感染的严重程度有关 可用于判断脓毒症患者出现脓毒性休克 多器官功能衰竭和死亡的危险性 17 2脓毒症的临床判断 2 1原发病与诱因 脓毒症是ICU危重病患者最常见的疾病 在其发生之前都有较重的原发病和诱因 如感染 炎症 窒息 中毒 低氧血症 低灌注和再灌注损伤等 2 2临床表现 由于SIRS定义过泛 国内外学者认为除体温 心率 呼吸和白细胞的变化外 还应具备低灌注 高代谢及及启动凝血功能异常的临床表现和诊断指标 至少包括以下6项中的2项 即 低氧血症PaO2 FiO2mmHg1mmol 血小板计数正常2s以上 空腹血糖 6 4mmol L 急性神志改变如兴奋 烦躁不安和嗜睡 18 2 3脓毒症中感染的诊断问题 任何人出现发热 寒战 体温不升 白细胞升高 嗜中性粒细胞核左移 中性粒细胞减少症以及难以解释的器官功能障碍如肾功能衰竭或血流动力学障碍等临床表现 怀疑有脓毒症时 无论感染源在何处 均高度提示需作血培养 建议在抗生素使用前 开始寒颤或发热时立即连续采集三套血培养 不主张间隔时间太长 以免耽误治疗 采血部位以外周静脉为宜 每个接种瓶内的血量不少于10mL 如怀疑厌氧菌 真菌感染 同时作厌氧菌 真菌培养 尽量不从留置导管采血以避免污染 如怀疑导管引起感染或休克病人无法从外周静脉采血可例外 对于急性发作且已知感染病灶者 应收集适当的病灶处标本如痰液 尿液 脓液 胸腔积液 皮肤病灶切片及深静脉导管等送检 这样可增加检测阳性率 培养前先做涂片找细菌 血培养一般在72 内有阳性结果 而脓毒症休克患者的血培养只有50 60 阳性 虽然炎症级联反应在严重脓毒症的发病过程中是密不可分的 但炎症介质如 反应蛋白 降钙素原 细胞因子 如白介素 6 白介素 8 都不能作为脓毒症的特异性标记物 19 3脓毒症的治疗 3 1早期目标治疗3 2血管收缩药物的应用3 3抗生素的应用3 4控制感染源3 5关于肾上腺皮质激素问题3 6机械通气策略3 7重组人活化蛋白 的应用3 8血制品的应用3 9脓毒症的辅助治疗3 10其他支持治疗3 11脓毒症抗细胞因子和抗炎治疗的进展和缺陷 20 3 1早期目标治疗 7 在严重脓毒症和脓毒性休克时 常表现为血容量不足 外周血管扩张 心肌抑制和高代谢状态 适当的早期治疗能提高患者的生存机会 液体复苏 8 液体复苏对于抗休克治疗非常重要 其目的在于维持静脉血容量 保持组织的有效灌注 恢复和维持组织供氧和需氧的平衡 充足的血容量可显著增加脓毒性休克患者的心输出量和组织氧供 9 一旦临床诊断脓毒症或脓毒症诱发的组织低灌注 应尽快进行液体复苏 Rivers 10 等经随机对照研究发现严重脓毒症和脓毒性休克的病人中 早期目标治疗组的死亡率为30 5 标准治疗组的死亡率为46 5 早期目标治疗组在第一个6h内接受更多的补液 5vs3 5L P 0 001 和更多的红细胞输注 64 vs18 5 P 0 001 21 液体复苏的方法 第一个6 内复苏目标 中心静脉压 CVP 达到8 12mmHg 平均动脉血压 65mmHg 尿量 0 5mL kg 1 h 1 中心静脉或混和静脉血氧饱和度 SvO2或ScvO2 0 70 首先可进行快速补液试验 即在30min内输入500 1000mL晶体液或300 500mL胶体液 观察血压 心率 尿量及肢体温度等指标 注意肺水肿的征象 应用晶体液或胶体液维持血浆胶体渗透压和血浆容量 关键是保证能够迅速补充足够的液体 Choi 11 等的研究提示 应用晶体液和胶体液的脓毒症休克患者在死亡率 ICU治疗时间以及肺水肿的发生率之间并无显著性差异 Schierhout和Roberts 12 报道补充胶体液患者的死亡率高于补充晶体液者 评价液体复苏的指标是 动态观察混合静脉氧饱和度 乳酸盐浓度 平均动脉压 尿量 皮肤灌注和意识状态 如果第一个6h复苏后中心静脉压达到8 12mmHg ScvO2低于70 或SvO2低于65 予输注浓缩红细胞直至红细胞压积 30 或输注多巴酚丁胺 最大量可达20 g kg 1 min 1 22 3 2血管收缩药物的应用 13 在休克期间 建议尽早置入动脉导管以准确检测血压 经过充分的液体复苏 如果不能恢复动脉血压和组织灌注 需要应用血管收缩药物 以保持组织灌注 维持生命 多巴酚丁胺是 1和 2肾上腺素能受体激动剂 使用剂量2 28 g kg 1 min 1 增强心脏收缩力 增加心排出量 增加心率并可降低肺毛细血管楔压 是抗脓毒性休克的一线用药 用于充分液体复苏的病人 如果使用后仍有低血压存在 须同时使用血管收缩药 23 血管收缩药物1 多巴胺或去甲肾上腺素都可以作为抗脓毒性休克的一线升压药物 多巴胺是具有剂量依赖的药理作用 10 g kg 1 min 1时主要表现为 肾上腺素能激动效应 导致动脉血管收缩 血压升高 多巴胺通过增加每搏排出量和心率来提高平均动脉压和心排血量 多数研究认为小剂量多巴胺可以增加内脏血流 但对肾功能没有明显的保护作用 不推荐小剂量多巴胺用用于严重脓毒症 24 血管收缩药物2 去甲肾上腺素通过收缩血管来提高血压 但对心率和心输出量影响较小 在逆转顽固性低血压方面比多巴胺更有效 Martin 14 研究表明 去甲肾上腺素纠正低血压的成功率高于多巴胺 去甲肾上腺素治疗脓毒症性休克存活率率较多巴胺高 以往由于担心使用去甲肾上腺素会减少肾脏和消化道的血流量 去甲肾上腺素不作为抗休克的一线用药 最近的研究发现脓毒性休克病人使用去甲肾上腺素在升压的同时可以改善肾功能 15 去甲肾上腺素使用的平均剂量是0 2 1 3 g kg 1 min 1 初始剂量可以从0 01 g kg 1 min 1开始 最大量据报道可达5 0 g kg 1 min 1 去甲肾上腺素仅用于维持适当的平均动脉压 以维持足够尿量时的最低平均动脉压为准 约为60 65mmHg 过高的血压增加心脏后负荷 25 血管收缩药物3 肾上腺素减少内脏血流 增加胃粘膜Pco2 降低pHi值 16 苯肾上腺素是选择性的 肾上腺素能激动剂 减少内脏血流和氧供 17 不推荐肾上腺素和苯肾上腺素作为脓毒性休克的一线用药 血管加压素在脓毒性休克中的作用目前仍不确定 磷酸二酯酶抑制剂如安力农和米力农在脓毒性休克中应用不多 未发现补充钙剂能持续改善血流动力学 18 但在动物模型中增加死亡率 19 地高辛在脓毒症病人中可以改善心功能 20 26 3 3抗生素的应用 21 27 3 3 1病原菌和感染部位 80年代中期以前 脓毒症主要由革兰阴性菌引起 现在 革兰阳性菌 主要是金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肠球菌和链球菌 的发病率与革兰阴性菌 主要包括肠杆菌科 尤其是肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌 相当 最近美国和欧洲的流行病学资料显示 革兰阳性菌引起的脓毒症发病率已超过革兰阴性菌 22 约5 脓毒症由真菌感染引起 大多数真菌性脓毒症来源于念珠菌感染 其发病率位于美国医院血行感染病原体第四位 在所有血行感染死亡率中位居第一位 40 23 从1979年至2000年 真菌性脓毒症的发病率增长了3倍 严重脓毒症和脓毒性休克最常见的感染部位是肺部 血液 未发现其它感染源 腹部 尿道和皮肤 软组织 28 3 3 2用药原则 对严重脓毒症病人最初的经验性抗感染治疗应该选用一到两种覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌的药物 单药治疗和联合应用 内酰胺类和氨基糖甙类同样有效 联合用药条件 1 扩大抗菌谱 2 具有协同作用 3 减少耐药性 应根据当地病原菌流行病学和抗生素敏感性进行选药 单药治疗可选用三代或四代头孢类 碳青霉烯类 加 内酰胺霉抑制剂的羧基青霉素或脲基青霉素 29 3 3 4抗革兰阳性菌抗生素的经验用药 在严重脓毒症或脓毒性休克病人对 内酰胺类药物过敏 或感染革兰阳性耐药菌 如耐甲氧西林的葡萄球菌 耐青霉素的肺炎球菌或耐氨苄青霉素的肠球菌 时 无论是社区感染还是院内感染 可选用糖肽类抗生素 万古霉素 替考拉宁 噁唑烷酮类Oxazolidinone 利奈唑胺Linezolid 或链阳性菌素Streptogramin 奎奴普丁Quinupristin 达福普汀Dalfopristin 30 抗真菌药的经验性使用 经验性的抗真菌治疗不作为严重脓毒症和脓毒性休克的常规治疗 但在侵袭性念珠菌病的高危病人可使用 脱氧胆酸二性霉素B是广谱真菌杀菌药 没有证据表明二性霉素脂质体疗效优于脱氧胆酸二性霉素B 前者耐受性更好 但价格昂贵 氟康唑和卡泊芬净治疗念珠菌血症疗效与脱氧胆酸二性霉素B相当 但毒性更小 耐受性更好 27 31 3 4控制感染源 28 脓毒症病人的6个最常见感染性疾病是 肺炎 血行性感染 包括感染性心内膜炎 血管内导管相关性脓毒症 腹腔内感染 尿脓毒症和外科伤口感染 29 控制感染源的基本原则 1 脓液引流 2 清除感染或坏死的固体组织 取出感染的异物或装置 3 纠正引起微生物污染的不正常解剖结构 恢复正常功能 感染源控制要点 1 每例严重脓毒症病人都应找出感染源 以尽早采取相应的治疗措施 2 措施可能会导致更多的并发症 尽量采取对病人损伤小的方法 3 快速处理感染源是提高严重脓毒症生存率的关键 控制措施应紧随早期复苏进行 32 3 5关于肾上腺皮质激素问题 肾上腺皮质激素在脓毒症中的应用一直是争论不休的问题 大多数脓毒性休克病人存在肾上腺皮质功能相对不足 50 75 30 短期内 1 2天 使用大剂量糖皮质激素 通常指甲基强的松龙30mg kg或相当剂量的其它糖皮质激素 不能改善病人预后小剂量糖皮质激素 氢化可的松200 300mg 天 使用7 10天可以逆转休克 阻止多脏器功能衰竭的进展 降低死亡率 31 单纯脓毒症未出现休克表现时不主张使用糖皮质激素 在血压不能维持正常或脉压差缩小50 尿量明显减少 1mL kg 1 1 持续2 脑脊髓膜炎 严重的伤寒热 晚期呼吸窘迫综合征和肾上腺皮质功能不全时 可应用小剂量肾上腺皮质激素 不主张大剂量使用 32 用药后期可改口服 每3天减半量 直至停药 33 3 6机械通气策略 33 接近50 的严重脓毒症病人会发生急性肺损伤 ALI 和急性呼吸窘迫综合征 ARDS 几乎90 的严重脓毒症患者需要应用机械通气进行生命支持 但过高的通气压力会导致肺损伤 34 近年来提出肺保护性通气策略 表格1 即采取小潮气量 6ml kg人体干重 控制平台压 吸气末平台压58 60mmHg或血氧饱和度 90 可允许一定的CO2潴留 PaCO2上限未定 建议控制在pH 7 2 7 5 这一策略降低了病死率 缩短了呼吸机使用的时间 但不适用于合并代谢性酸中毒及颅内压增高的病人 35 机械通气的其他问题 无创正压通气在脓毒症诱发的ALI ARDS中的作用目前还不确定 可用于神志正常 估计病情可在48 72小时内缓解的病人 不适用于休克 神志不清或呼吸道分泌物潴留的病人 ALI ARDS病人吸入一氧化氮可以降低肺动脉压 改善通气功能 34 35 但未显示能降低死亡率 35 36 只限于在传统方法治疗无效且危及生命的低氧血症病人中短期使用 36 高频振荡通气和压力释放通气在ARDS中的作用目前尚不确定 插入气管导管的病人如果一般情况稳定 处于清醒状态 不需要高通气 高PEEP支持 经面罩或鼻导管吸氧可获得足够的氧流量 可考虑同步呼吸试验 SpontaneousBreathingTrial 以评价病人能否脱机 表格2 36 3 7重组人活化蛋白 的应用 37 严重脓毒症病人的凝血功能严重失调 生理情况下 人体经3条途径抑制凝血过程 组织因子抑制剂 抗凝血酶和蛋白C proteinC PC 系统 这三条途径同时具有抗炎作用 可以调节细胞信号 细胞因子分泌 细胞或淋巴细胞的凋亡以及白细胞 上皮细胞的相互作用 蛋白C是维生素K依赖蛋白 由肝脏合成 转化为活化状态 APC 后 不可逆地抑制凝血因子Va和VIIIa 是血栓形成的强力抑制剂 此外 还抑制血小板激活 抑制中性粒细胞聚集及抑制肥大细胞脱颗粒 直接阻断单核细胞产生细胞因子及阻断细胞间的黏附 减轻炎症反应 具有抗凋亡作用 临床研究表明严重脓毒症和脓毒性休克病人蛋白C活性下降 38 重组人活化蛋白 rhAPC 目前用于治疗有生命危险的患者 急性生理功能和慢性健康状况评分 AcutePhysiologyandChronicHealthEvaluationIIscore APACHEII 25分 脓毒性休克 脓毒症引起的多器官功能衰竭 脓毒症诱发的急性呼吸窘迫综合征且没有出血的绝对禁忌症 或rhAPC治疗的获益大于相对禁忌症带来的风险 DIC存在与否不影响rhAPC的使用 rhAPC的主要副作用是出血 在使用rhAPC期间应停用肝素 37 3 8血制品的应用 39 脓毒症病人常常需要输入血液制品 如浓缩红细胞 新鲜冰冻血浆等 但应掌握好指征 红细胞输入 一旦组织低灌注已纠正 排除其他诱因 如冠心病 急性出血或乳酸性酸中毒等 使血红蛋白浓度升至7 9g L 以提高氧输送能力 改善缺血情况 促红细胞生成素 不推荐脓毒症病人贫血时常规使用 新鲜冰冻血浆 仅于因凝血因子缺乏 凝血酶原时间 国际正常比率或部分凝血活酶时间延长 伴活动性出血以及手术或侵袭性操作前使用 抗凝血酶 仅用于罕见的先天性抗凝血酶缺乏的脓毒症病人 40 血小板 血小板计数 5x109 L时 必须输入血小板悬液 血小板计数在5 30 x109 L时 具有高度出血风险 可以考虑输入血小板 如果病人需要进行外科手术或侵袭性操作 血小板计数应 50 x109 L 38 3 9镇静剂 止痛剂和神经肌肉阻断剂的使用 41 研究发现 42 疼痛 激惹 焦虑可以引起应激反应 导致心肌耗氧量增加 高凝状态 免疫抑制 与呼吸机不同步以及自行拔管等副作用 镇静剂 止痛剂消除应激反应 使脓毒症病人更舒适 更能配合治疗 一般根据起效时间 是否易于维持镇静所需的药物浓度 药物副反应 苏醒时间以及协助撤机的作用等方面来评价镇静药 对机械通气的病人一般选择起效快 镇静时间短的药物 以便在用药间歇时让病人苏醒 观察神志改变 使用镇静剂的同时往往需要神经肌肉阻断剂保证病人制动 呼吸与呼吸机同步 减少耗氧量 其副作用主要是骨骼肌无力 如同时使用激素可能加重这一症状 39 3 9脓毒症的辅助治疗 43 血糖控制 以往高血糖是脓毒症的一种适应性反应 为脑组织 红细胞 伤口愈合提供葡萄糖 最近 VandenBerghe 44 等发现 在重病人中通过强化胰岛素控制血糖可显著降低死亡率和发病率 使血行感染减半 无论患者是否有糖尿病病史 强化胰岛素治疗可减少多器官衰竭所致的死亡 严重脓毒症病人情况初步稳定后 应维持血糖 8 3mmol L 使用输液泵持续静脉注射胰岛素 0 04units kg 1 hr 1 同时摄取葡萄糖9g hr和热量19kcal kg 1 day 1 开始使用胰岛素时每30 60分钟测血糖一次 血糖稳定后每4小时测一次血糖 避免低血糖 肾脏替代治疗 ICU中有58 79 与脓毒症相关的ARF需要肾脏替代治疗 45 对于脓毒症或脓毒性休克 对血液滤过更容易耐受 有认为后者可以除去部分炎性介质和细胞因子 逆转相关的炎症反应 强调脓毒症早期应用血液滤过的价值 46 代谢性酸中毒 不主张使用碳酸氢盐改善血流动力学 减少血管收缩药的使用 47 48 40 3 10其他支持治疗 从循环衰竭或其它气管衰竭存活下来的脓毒症病人可能罹患肺栓塞或应激性溃疡出血 可使用肝素 或低分子肝素预防深静脉血栓形成 所有脓毒症患者均应给予保护措施预防应激性溃疡 H2受体拮抗剂在减少出血方面比硫糖铝有效 质子泵也可选用 尽早恢复胃肠道进食 41 3 11脓毒症抗细胞因子和抗炎治疗的进展和缺陷 49 人体对微生物侵袭的反应可以看成是促炎反应和抗炎反应之间的平衡 如果促炎反应不足 强烈的抗炎反应可以导致感染扩散甚至病人死亡 相反 强烈而失控的促炎反应表现为大量促炎介质释放 可引起微血管栓塞和多器官功能衰竭 内毒素通过激发不同介质如肿瘤坏死因子和白介素 1的释放 激活补体和凝血系统 释放黏附分子 前列腺素 白三烯 活性氧簇和一氧化氮 引起脓毒症 其它与脓毒症有关的介质包括白介素 6和白介素 8 花生四烯酸代谢产物 血小板激活因子 组织胺 缓激肽 血管紧张素II 补体成分 肠道血管活性肽 白介素 10可以对抗这些促炎反应 大多数针对促炎反应中的不同介质的研究最终失败 准确理解脓毒症的病理生理机制可以帮助我们选择更好的治疗措施 最近凝血及免疫方面的研究表明 DIC与炎症级联反应在严重脓毒症的发病过程中是密不可分的 凝血功能异常 炎症网络及微生物的直接细胞毒性作用 共同构成严重脓毒症复杂的病理生理过程 以凝血系统为标靶的抗凝剂包括活化蛋白C和组织因子途径抑制剂 tissuefactorpathwayinhibitorTFPI 抗凝血酶和TFPI不太成功 而活化蛋白C在严重脓毒症的双盲 对照III期国际评估 PROWESS 50 结果显示可以显著降低死亡率 抗细胞因子治疗效果令人失望 原因主要有4点 首先 应激病人的生理反应很复杂 不可能通过单一的干预产生很好的临床效应 其次 重病人的异质性 某些重要因素如年龄 相关的并存病 原发病的性质以及隐匿的病灶均可能影响脓毒症的治疗 第三 难以统一治疗时机 导致治疗结果不一致 机体损伤后同时存在促炎反应和抗炎反应 在这个架构中很难选择一个适当的时机进行干预 第四 人群的遗传多态性决定同一人群接受同样的应激原可以产生不同的生理反应 42 结语 脓毒症的发病率仍在上升 51 虽然经过干预和治疗 脓毒症的死亡率下降 但以往没有一项措施象心肌梗塞病人那样 在循证基础上进行干预治疗 从而有效降低死亡率 2002年欧洲危重病协会提出 巴塞罗那宣言 发起拯救脓毒症运动 Survivingsepsiscompaign 通过多中心协作 在互联网上共享资源 http www survivingsepsis org或http www ihi org IHI Topics CriticalCare Sepsis 希望通过循证医学的方法建立一整套切实可行 证据充分 方便临床一线人员实际操作的诊断和治疗方法 提高脓毒症的治愈率 52 这项措施对于习惯于经验性或依靠专家主张施治的我国急危重症医学工作者无疑将有很大帮助 希望国内有更多的医疗中心能参加这项全球运动 共同提高脓毒症的治愈率 43 参考文献 1ShapiroNI HowellM TalmorD Ablueprintforasepsisprotocol AcadEmergMed 2005 12 4 352 9 2SladeE TamberPS VincentJL TheSurvivingSepsisCampaign raisingawarenesstoreducemortality CritCare 2003 7 1 1 2 3BoneRC BalkRA CerraFB etal Definitionsforsepsisandorganfailureandguidelinesfortheuseofinnovativetherapiesinsepsis TheACCP SCCMConsensusConferenceCommittee AmericanCollegeofChestPhysicians SocietyofCriticalCareMedicine Chest 1992 101 6 1644 55 4LevyMM FinkMP MarshallJC etal 2001SCCM ESICM ACCP ATS SISInternationalSepsisDefinitionsConference CritCareMed 2003 31 4 1250 6 5AikawaN FujishimaS EndoS etal Multicenterprospectivestudyofprocalcitoninasanindicatorofsepsis JInfectChemother 2005 11 3 152 9 6Kubler KielbJ AdamikB Prognosticmarkersofsepsisandsepticshock PostepyHigMedDosw 2000 54 2 119 32 7RhodesA BennettED Earlygoal directedtherapy anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S448 50 8VincentJL GerlachH Fluidresuscitationinseveresepsisandsepticshock anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S451 4 9HauptMT GilbertEM CarlsonRW Fluidloadingincreasesoxygenconsumptioninsepticpatientswithlacticacidosis AmRevRespirDis 1985 131 6 912 6 10RiversE NguyenB HavstadS etal Earlygoal directedtherapyinthetreatmentofseveresepsisandsepticshock NEnglJMed 2001 345 19 1368 77 11ChoiPT YipG QuinonezLG etal Crystalloidsvs colloidsinfluidresuscitation asystematicreview CritCareMed 1999 27 1 200 10 12SchierhoutG RobertsI Fluidresuscitationwithcolloidorcrystalloidsolutionsincriticallyillpatients asystematicreviewofrandomisedtrials BMJ 1998 316 7136 961 4 13BealeRJ HollenbergSM VincentJL etal Vasopressorandinotropicsupportinsepticshock anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S455 65 14MartinC PapazianL PerrinG etal Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock Chest 1993 103 6 1826 31 15DesjarsP PinaudM BugnonD etal Norepinephrinetherapyhasnodeleteriousrenaleffectsinhumansepticshock CritCareMed 1989 17 5 426 9 16LevyB BollaertPE CharpentierC etal Comparisonofnorepinephrineanddobutaminetoepinephrineforhemodynamics lactatemetabolism andgastrictonometricvariablesinsepticshock aprospective randomizedstudy IntensiveCareMed 1997 23 3 282 7 17ReineltH RadermacherP KieferP etal Impactofexogenousbeta adrenergicreceptorstimulationonhepatosplanchnicoxygenkineticsandmetabolicactivityinsepticshock CritCareMed 1999 27 2 325 31 18WooP CarpenterMA TrunkeyD Ionizedcalcium theeffectofsepticshockinthehuman JSurgRes 1979 26 6 605 10 19MalcolmDS ZalogaGP HoladayJW Calciumadministrationincreasesthemortalityofendotoxicshockinrats CritCareMed 1989 17 9 900 3 20NasrawaySA RackowEC AstizME etal Inotropicresponsetodigoxinanddopamineinpatientswithseveresepsis cardiacfailure andsystemichypoperfusion Chest 1989 95 3 612 5 21BochudPY BontenM MarchettiO etal Antimicrobialtherapyforpatientswithseveresepsisandsepticshock anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S495 512 22MartinGS ManninoDM EatonS etal TheepidemiologyofsepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000 NEnglJMed 2003 348 16 1546 54 23EdmondMB WallaceSE McClishDK etal NosocomialbloodstreaminfectionsinUnitedStateshospitals athree yearanalysis ClinInfectDis 1999 29 2 239 44 24NiedermanMS MandellLA AnzuetoA etal Guidelinesforthemanagementofadultswithcommunity acquiredpneumonia Diagnosis assessmentofseverity antimicrobialtherapy andprevention AmJRespirCritCareMed 2001 163 7 1730 54 25MoelleringRC Linezolid thefirstoxazolidinoneantimicrobial AnnInternMed 2003 138 2 135 42 26WunderinkRG RelloJ CammarataSK etal Linezolidvsvancomycin analysisoftwodouble blindstudiesofpatientswithmethicillin resistantStaphylococcusaureusnosocomialpneumonia Chest 2003 124 5 1789 97 44 参考文献 27BlauIW FauserAA ReviewofcomparativestudiesbetweenconventionalandliposomalamphotericinB Ambisome inneutropenicpatientswithfeverofunknownoriginandpatientswithsystemicmycosis Mycoses 2000 43 9 10 325 32 28MarshallJC MaierRV JimenezM etal Sourcecontrolinthemanagementofseveresepsisandsepticshock anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S513 26 29CalandraT CohenJ Theinternationalsepsisforumconsensusconferenceondefinitionsofinfectionintheintensivecareunit CritCareMed 2005 33 7 1538 48 30AnnaneD SebilleV TrocheG etal A3 levelprognosticclassificationinsepticshockbasedoncortisollevelsandcortisolresponsetocorticotropin JAMA 2000 283 8 1038 45 31GoodmanS SprungCL TheInternationalSepsisForum scontroversiesinsepsis corticosteroidsshouldbeusedtotreatsepticshock CritCare 2002 6 5 381 3 32KehD SprungCL Useofcorticosteroidtherapyinpatientswithsepsisandsepticshock anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S527 33 33SevranskyJE LevyMM MariniJJ Mechanicalventilationinsepsis inducedacutelunginjury acuterespiratorydistresssyndrome anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S548 53 34RossaintR GerlachH Schmidt RuhnkeH etal EfficacyofinhalednitricoxideinpatientswithsevereARDS Chest 1995 107 4 1107 15 35RossaintR FalkeKJ LopezF etal Inhalednitricoxidefortheadultrespiratorydistresssyndrome NEnglJMed 1993 328 6 399 405 36GerlachH KehD SemmerowA etal Dose responsecharacteristicsduringlong terminhalationofnitricoxideinpatientswithsevereacuterespiratorydistresssyndrome aprospective randomized controlledstudy AmJRespirCritCareMed 2003 167 7 1008 15 37FourrierF RecombinanthumanactivatedproteinCinthetreatmentofseveresepsis anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S534 41 38FijnvandraatK DerkxB PetersM etal Coagulationactivationandtissuenecrosisinmeningococcalsepticshock severelyreducedproteinClevelspredictahighmortality ThrombHaemost 1995 73 1 15 20 39ZimmermanJL Useofbloodproductsinsepsis anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S542 7 40WarrenBL EidA SingerP etal Caringforthecriticallyillpatient High doseantithrombinIIIinseveresepsis arandomizedcontrolledtrial JAMA 2001 286 15 1869 78 41VenderJS SzokolJW MurphyGS etal Sedation analgesia andneuromuscularblockadeinsepsis anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S554 61 42FraserGL PratoBS RikerRR etal Frequency severity andtreatmentofagitationinyoungversuselderlypatientsintheICU Pharmacotherapy 2000 20 1 75 82 43CariouA VinsonneauC DhainautJF Adjunctivetherapiesinsepsis anevidence basedreview CritCareMed 2004 32 11Suppl S562 70 44vandenBergheG WoutersP WeekersF etal Intensiveinsulintherapyinthecriticallyillpatients NEnglJMed 2001 345 19 1359 67 45GroeneveldAB TranDD vanderMeulenJ etal Acuterenalfailureinthemedicalintensivecareunit predisposing complicatingfactorsandoutcome Nephron 1991 59 4 602 10 46HoffmannJN HartlWH DeppischR etal Effectofhemofiltrationonhemodynamicsandsystemicconcentrationsofanaphylatoxinsandcytokinesinhumansepsis IntensiveCareMed 1996 22 12 1360 7 47MathieuD NeviereR BillardV etal Effectsofbicarbonatetherapyonhemodynamicsandtissueoxygenationinpatientswithlacticacidosis aprospective controlledclinicalstudy CritCareMed 1991 19 11 1352 6 48CooperDJ WalleyKR WiggsBR etal Bicarbonatedoesnotimprovehemodynamicsincriticallyillpatientswhohavelacticacidosis Aprospective controlledclinicalstudy AnnInternMed 1990 112 7 492 8 49MinnichDJ MoldawerLL Anti cytokineandanti inflammatorytherapiesforthetreatmentofseveresepsis progressandpitfalls ProcNutrSoc 2004 63 3 437 41 50BariePS WilliamsMD McCollamJS etal Benefit riskprofileofdrotrecoginalfa activated insurgicalpatientswithseveresepsis AmJSurg 2004 188 3 212 20 51DellingerRP CarletJM MasurH etal SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock IntensiveCareMed 2004 30 4