第二十章-作用血液及造血器官药.ppt

第二十章作用于血液及造血器官药物第一节抗贫血药一 铁制剂 二 叶酸 三 VitB12第二节促白细胞增生药第三节止血药 促凝血药 和抗凝血药一 止血药 一 促进凝血因子生成药 二 促进血小板生成药 三 抗纤维蛋白溶解药 四 收缩血管药二 抗凝血药 一 抑制凝血过程药 二 促进纤维蛋白溶解药 三 抗血小板药第四节血容量扩充药 第一节抗贫血药1 定义 贫血是指循环血液中RBC和HB量低于正常值的一种病理现象 2 正常值RBCHB男4 5 5 5x1012 L125 160g L女4 0 4 5x1012 L115 150g L3 诊断标准成年男性血红蛋白 120g L红细胞 4 5x1012 L成年女性血红蛋白 110g L红细胞 4 0 x1012 L 贫血分类 1 缺铁性贫血血液损失后铁过多 铁盐吸收不足 红细胞呈小细胞低血色素性2 巨幼红细胞性贫血叶酸或维生素B12缺乏红细胞呈大细胞 高血色素性白细胞及血小板也有减少及形态异常 再生障碍性贫血因感染 药物 放疗等多种因素引起骨髓造血障碍 导致红细胞 粒细胞及血小板减少 治疗比较困难 铁是构成血红蛋白 肌红蛋白 细胞色素系统等不能缺少的成分 铁缺乏 会引起小细胞低色素性贫血 缺乏血红蛋白 红细胞内容物少 细胞变小 即缺铁性贫血 常用药物 硫酸亚铁 枸橼酸铁铵 右旋糖酐铁 富马酸亚铁等 一 铁制剂 1 吸收 1 口服铁剂以亚铁 Fe2 形式在十二指肠和空肠上段吸收 2 影响吸收因素促进吸收胃酸 促溶解 还原性物质维生素C 果糖 半胱氨酸等有助于Fe Fe 妨碍吸收胃酸缺乏 抗酸药 高磷 高钙 鞣酸使铁沉淀 四环素等与铁络合 体内过程 铁制剂 2 转运和分布 由转铁蛋白转运至肝 脾 骨供造血或储存 3 排泄 肠粘膜上皮细胞 胆汁 尿 汗 需要量 一般1mg 天 行经妇女2mg天 妊娠4 5mg 天 体内过程 铁制剂 作用用途 Fe3 与转铁蛋白结合复合物 再与胞浆膜上受体结合 通过受体介导的胞饮作用输送至造血组织 酸性环境下释出铁供造血或储存 而释放出的转铁蛋白恢复其转铁功能 原卟啉 Fe3 血红素 珠蛋白 血红蛋白 线粒体 当Fe3 缺乏时 血红蛋白合成障碍 导致缺铁性贫血 造成缺铁的原因 营养不良 需要量 摄入量 妊娠期 儿童生长发育期等 2 铁吸收障碍 如胃肠疾病胃Ca 胃酸缺乏 长期慢性腹泻等 3 长期病理性失血如钩虫病 疟疾 痔疮 月经过多等 铁制剂应用是治疗缺铁性贫血的特效药 可用于各种原因引起的缺铁性贫血 但要注意消除病因 治疗效果显著 P O铁剂一周 血液中的红细胞即可上升 10 14天达高峰 2 3W后HB明显上升 但达正常值需1 3个月 为使体内铁贮恢复正常 待HB正常后尚需减半量继续服用2 3月 制剂类型及选用 硫酸亚铁 片剂 吸收率高 适用于一般人的轻 中度缺铁性贫血 2 枸檬酸铁胺糖浆 吸收率低但刺激小 用于不能吞服片剂的小儿 3 右旋糖酐铁 针剂 适用重症患者或口服不能耐受者 不良反应 小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒 表现为坏死性胃肠炎 呕吐 腹痛 血性腹泻 休克 呼吸困难 死亡 急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃 并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁 对症处理等 l 胃肠道反应多见 饭后服可减轻 2 引起便秘 铁与肠腔中硫化氢结合 硫化氢对肠壁的刺激减少而致便秘 3 肌注可致局部刺激疼痛 4 过量可致铁中毒 二 叶酸属于水溶性B族维生素 广泛存在动 植物中 肝 绿色蔬菜含量高 少量可由结肠细菌合成 人体必须从食物中获得叶酸 吸收部位 12指肠和空肠上部 需要量 50 200 g 日 孕妇300 400 g 日作用 食物中的叶酸进入体内 在二氢叶酸还原酶作用下形成有活性的四氢叶酸 作为甲基 甲酰基等一碳基团的传递体 参与嘌呤 嘧啶等物质的合成 叶酸缺乏则一碳基团缺乏 影响核苷酸的合成 最明显的是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻 导致DNA合成减少 细胞分裂与增殖抑制 由于对RNA和蛋白质合成影响较少 使细胞DNA RNA比值下降 出现细胞增大 胞浆丰富 细胞核中染色质疏松分散 红细胞最为明显 数量减少 发育 成熟停滞 表现为巨幼红细胞性贫血 而其他增殖迅速的组织 如消化道 细胞增生也受抑制 出现胃炎 舌炎 腹泻等症状 5 甲基四氢叶酸 叶酸 vitB12的代谢及它们的关系 B12 叶酸 还原酶 胸腺嘧啶脱氧核苷酸 临床应用 1 巨幼细胞性贫血 用于各种原因引起叶酸缺乏所导致的巨幼红细胞性贫血 1 营养不良或妊娠 婴儿期 叶酸为主 辅以VitB12 促进四氢叶酸的循环利用 2 叶酸拮抗药所致巨幼红贫血 甲氨喋呤 乙胺嘧啶 甲氧苄氨嘧啶等 需用甲酰四氢叶酸钙治疗 2 恶性贫血 以VitB12为主 叶酸只能纠正血象 不能改善神经症状 为辅助治疗 叶酸 三 维生素B12 为一类含钴的维生素 广泛存在于动物内脏 牛奶 蛋黄中 植物不含B12 人体本身不能合成 因此完全依赖食物来源 需要量 1 2 g 日 孕妇 哺乳期3 g 日 体内过程 维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即 内因子 结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收 胃粘膜萎缩所致 内因子 缺乏可影响维生素B12吸收 引起 恶性贫血 VitB12缺乏主要见于 肠道吸收不良 缺乏内因子 肠粘膜吸收功能障碍 机体需要量增加 没能及时补充 药理作用 作为辅酶 参与多种生化反应 1 促进四氢叶酸循环利用缺乏B12四氢叶酸利用 进而DNA合成 致巨幼红细胞性贫血 2 参与神经髓鞘脂质合成 维护神经功能5 脱氧腺苷B12 甲基丙二酰辅酶A 琥珀酰辅酶A 进入三羧酸循环 合成脂蛋白 保持有髓鞘神经纤维结构和功能的完整 缺乏B12影响神经 中枢 外周 正常发育 临床应用 1 主要治疗恶性贫血 2 也用于巨幼红细胞性贫血 3 用于神经炎 神经萎缩 神经痛等 4 辅助治疗肝脏疾病 白细胞减少症 再生障碍性贫血 小儿生长发育不良等 不良反应 本身无毒 偶见过敏反应 甚至过敏性休克 第二节促细胞增生药 用于治疗各种细胞减少症 尤其是粒细胞减少症 血液白细胞正常4 0 109 L 低于即可确诊 引起白细胞减少的原因很多 常见有苯中毒 使用抗癌药 放射线 解热镇痛药 感染 过敏反应等 促进细胞增生药临床疗效多数不佳 治疗应以祛除病因治疗为主 合用促进细胞增生药 目前临床常用促细胞增生药 除维生素B4 鲨肝醇外 红细胞生成素来源 由肾脏近曲小管管周细胞产生的一种糖蛋白 临床应用的是重组人红细胞生成素 作用 与红系干细胞表面受体结合 细胞内磷酸化及 Ca2 红细胞增生和成熟 并促使网织细胞从骨髓中释出 应用 静注或皮下注射 治疗慢性肾性贫血 化疗 艾滋病药物引起的贫血 不良反应 血压升高 主要有与红细胞快速增加 血粘度增高有关 血凝增强 粒细胞集落刺激因子 G CSF 来源 1 生理 由血管内皮细胞 单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白 2 药用的是由大肠杆菌产生的重组人G CSF药品名 非格司亭 重组人粒细胞集落刺激因子 作用 刺激 并促使中性粒细胞成熟 从骨髓释出 增强其趋化和吞噬功能 对巨噬 巨核细胞影响小 应用 粒细胞缺乏症 包括骨髓移植 化疗引起 及骨髓发育不良或骨髓损害引起 不良反应 可产生轻 中度骨痛及局部反应 粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 来源 药用的是从酵母菌产生的重组人GM CSF 作用 刺激粒细胞 单核细胞 巨噬细胞和巨核细胞集落形成和增生 对红细胞增生也有影响 药品名 沙格司亭 重组人粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 应用 用于骨髓移植 化疗 骨髓造血不良 再障或艾滋病有关粒细胞缺乏症 血小板减少 不良反应 引起骨痛 流感样症状 发热 腹泻及呼吸困难等 第三节止血药和抗凝血药 止 凝 血药 使出血停止 治疗各种出血性疾病 抗凝血药 阻止血液凝固 治疗血栓性疾病 血液能在血管中正常流动 有赖于机体的凝血系统和纤溶系统保持动态平衡 如果动态平衡被打破则可导致出血或血栓形成 凝血过程 是由众多凝血因子参与的生化反应过程 包括内源性和外源性凝血 纤溶过程 凝血过程中形成的纤维蛋白的溶解过程 凝血过程和纤溶过程示意图 一 促凝血药 一 促进凝血因子生成药维生素K 基本结构为甲萘醌 包括 K1 存在于植物中K2 来自肠道细菌合成K3 人工合成 水溶性 可口服 也可肌注 K4 人工合成 水溶性 口服 脂溶性 需要胆汁协助吸收 快 久 常注射给药 作用 VitK作为羧化酶的辅酶 参与肝内凝血因子 合成 促使上述因子的谷氨酸残基 羧化过程 这些因子只有被羧化后才具有凝血活性 缺乏维生素K 在肝内只能形成这些凝血因子的前体物质 而无抗凝活性 造成凝血障碍 导致出血发生 维生素K 维生素K缺乏引起的出血 1 维生素K吸收障碍 梗阻性黄疸 胆瘘 肝病 慢性腹泻所致出血 2 维生素K合成障碍 早产儿 新生儿出血 合成不足 长期应用广谱抗生素应作适当补充 以免维生素K缺乏 3 使用维生素K对抗剂引起的出血 香豆素类 水杨酸钠等所致出血 临床应用 维生素K 1 K1注射过快可出现 潮红 呼吸困难 胸痛 血压下降 虚脱 2 胃肠道反应 K3 K4口服易引起 3 溶血 新生儿 早产儿 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏者 大量K3 K4易引起病人溶血 不良反应 维生素K 二 促血小板生成药酚磺乙胺 止血敏 作用机制 1 促进血小板生成 聚集和黏附2 促进血小板释放凝血活性物质3 增强毛细血管抵抗力 作用特点 止血迅速 长4 6h 弱 对严重者疗效不佳 应用 用于防治手术出血 内脏出血血小板减少性紫癜及过敏性紫癜等 三 抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸 氨甲环酸 药理作用 纤溶酶原 纤溶酶 纤溶酶原激活物 氨甲苯酸氨甲环酸 临床应用 1 主要用于纤维蛋白溶解亢进所致出血 如肝 脾 肺 胰 甲状腺 肾上腺 前列腺等外伤或手术后出血 产后出血 2 尿激酶和链激酶过量引起的出血 不良反应 过量可引起血栓形成 诱发心肌梗死 氨甲环酸作用强 效果好 但不良反应多 氨甲苯酸氨甲环酸 四 收缩血管的促凝血药垂体后叶素主要含有缩宫素与加压素 作用与应用 1 缩宫素收缩子宫平滑肌小剂量催产引产 大剂量产后止血 2 加压素收缩血管平滑肌直接作用平滑肌 小动 静脉及毛细血管收缩 尤其对肺 肠系膜显著 用于肺出血和门脉高压引起的上消化道出血 抗利尿作用 治疗尿崩症 垂体后叶素 不良反应 1 过敏 猪牛羊脑垂体后叶提取 具抗原性 2 静滴快 血压升高和诱发心绞痛等 高血压 冠心病 心衰禁用 安特诺新 安络血 降低毛细血管通透性 促进血管断端收缩 止血 主要用于血管通透性增加所致出血 过敏性紫癜 鼻衄 视网膜出血 二 抗凝血药 一 抑制凝血过程药肝素 来源及体内过程 肝素最早是从动物肝脏提得 药用肝素由动物 猪 牛等 小肠粘膜和肺提取一种多糖硫酸酯 分子量大 5000 30000 有大量硫酸根 大量阴电荷 呈强酸性 口服无效 分子量大 不易跨膜转运 肌注引起局部血肿 皮下注射吸收差 一般多采用静脉给药 主要在血管 分布少 肝内代谢 极少以原型从肾排泄 抗凝活性T1 2随剂量增加而延长 肝素 药理作用 1 抗凝血作用 作用复杂 对凝血过程的多环节都有抑制作用 产生强大的抗凝作用 抗凝血机制 增强抗凝血酶 AT 活性 抗血小板聚集和粘附 作用特点 快 强 短 体内 外均有作用 2 调血脂 分解甘油三酯 加速乳靡微粒和VLDL分解 提高HDL 3 抗炎 抗血管内膜增生作用 抗凝血酶 AT 与凝血酶 a 及 a a a a等凝血因子结合 形成复合物并使其丧失凝血活性 当肝素与AT 后 使AT 构形改变 活性部位充分暴露 与上述凝血因子的结合反应速度提高1000倍 加速灭活凝血因子的作用也提高1000倍 临床应用 1 防治血栓栓塞性疾病 用于防治脑血栓 肺血栓 静脉血栓 心肌梗死等 防止血栓的形成 扩大 无溶血栓作用 使用越早越好 对血栓无效 2 弥漫性血管内凝血早期使用 可避免过度消耗凝血因子 致继发出血 并防止微血栓形成 改善微循环血液供应 后期 低凝 不用 3 用于体外循环 血液透析 心导管操作等 不良反应 1 过量自发性出血 皮肤粘膜出血 伤口出血等 经常监测 凝血活素时间 是正常值1 5 2 5倍为宜 出血轻者停药 不需处理 重者停药 并注射鱼精蛋白对抗 低分子 强碱性 与酸性肝素形成复合物 1mg中和肝素100u 每次 50mg 2 过敏 偶见 药热 哮喘 寻麻疹 3 长期使用可脱发 骨质疏松 禁忌 出血性疾病 孕妇 死胎 肝 肾功不全 华法林 苄丙酮香豆素 新抗凝 醋硝香豆素 同属香豆素类 为人工合成的口服抗凝血药 体内过程 华法林 口服吸收完全 全身分布 生物利用度 95 99 以上和血浆蛋白结合 1 1 5h血药浓度达高峰 t1 240h 药理作用 化学结构与VitK相似 为其拮抗药 拮抗维生素K依赖性凝血因子 X的羧化过程 使这些凝血因子无法活化 仅停留在前体阶段 无活性 而产生抗凝的作用 抗凝血特点 体内抗凝 体外无效 起效慢 作用持续时间长 肝脏合成的凝血因子 的前体物质必须在氢醌型VK存在下 经羧化酶作用 使谷氨酸的残基 羧化 上述凝血因子才能活化 羧化反应后 氢醌型VK转变为环氧型VK 环氧型VK再经环氧还原酶作用 还原成氢醌型VK 继续参与羧化反应 华法林抑制肝脏环氧还原酶 阻止Vit K的环氧型转变为氢醌型 打断了Vit K的再利用 影响凝血因子的活化 产生抗凝血作用 对已经合成的具有活性的凝血因子无拮抗作用 需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方能显效 体外无效 显效慢 停药后需合成新的凝血因子才具有作用 而恢复正常水平需一定时间 作用持续时间长 应用 用途与肝素类似 1 用于防治血栓栓塞性疾病 可防止血栓的形成和发展 起效慢 开始时先与肝素合用 经1 3d华法林产生药效后停用肝素 2 预防手术后血栓形成 用于心肌梗死 风心病 心瓣膜手术 关节固定术等 防止血栓形成 扩大 不良反应 作用持久不易控制 导致自发性出血 5 每日监测凝血酶原时间 控制在25 30s 如有自发性出血 停药 大量VitK对抗 严重者还要输血 以补充凝血因子 枸橼酸钠体外抗凝剂 不能用于体内抗凝 作用 枸橼酸根离子与血浆Ca2 形成一种难以解离的可溶性络合物 降低血中Ca2 妨碍Ca2 的促凝作用而使凝血过程受阻 主要作为库血保存的抗凝剂 2 5 枸橼酸钠10ml抗100ml血不凝 大量输血 1000ml 或输入速度过快 机体不能通过氧化作用及时消除枸橼酸根 可引起血Ca2 降低 导致手足抽搐 心功不全 血压降低等 二 促进纤维蛋白溶解药 溶栓药 链激酶 尿激酶纤溶酶原纤溶酶溶解血栓作用无特异性 易致出血 促纤维蛋白溶解药 溶栓药 纤溶酶原 纤溶酶纤维蛋白降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物 促纤维蛋白溶解药使纤溶酶原 纤溶酶 降解纤维蛋白和纤维蛋白原 限制血栓增大和溶解血栓 也称溶栓药 氨甲苯酸 血液激活物 尿激酶 链激酶 链激酶 溶栓酶 SK 1 来源 由 溶血性链球菌培养液中提得的蛋白制剂 目前也能DNA重组技术生产 具有抗原性 2 作用 SK 纤溶酶原 复合物 纤溶酶原 纤溶酶 溶解血栓 对形成已久 并已机化的血栓难已发挥作用 因此 治疗越早溶栓效果越好 对6h以内应用疗效最佳 3 应用 急性血栓栓塞性疾病 如急性肺动脉栓塞 脑栓塞 急性心肌梗死和深部静脉血栓形成等 急性心肌梗死 静点或冠状动脉内注射 在血管再通后再持续滴注1小时 停用链激酶后再用抗凝治疗或抗血小板药物 如阿司匹林 等治疗 不良反应 1 过量出血 皮肤 粘膜出血 偶见颅内出血 严重者可注射氨甲苯酸对抗 2 链激酶可致过敏反应 皮疹 发热等 甚至过敏性休克 3 IV过快可致低血压 禁忌症 有出血倾向 胃 十二指肠溃疡 分娩未满4周 严重溶血 新近创伤 严重高血压 癌症患者 尿激酶1 来源 肾细胞合成 人尿中提取 无抗原性 不引起过敏反应 2 作用 用途与链激酶相同 作用弱 仅用于链激酶过敏者 不良反应和禁忌症同链激酶 蝮蛇抗栓酶1 来源 蝮蛇毒中分离的一种酶制剂 2 作用 抗凝血 抑制血栓形成和溶栓作用 3 应用 主要用于脑血栓 也用于急性心肌梗死 静滴 脉管炎 视网膜血管栓塞等 三 抗血小板药血小板被多种因子如凝血酶 AD 5 HT PG 血小板活化因子等激活 发生与血管壁胶原粘附 释放ADP 导致聚集 促进血栓形成 血小板还合成 释放花生四烯酸 参与形成血栓素 TXA2 促进形成血栓 抑制血小板粘附 聚集等可产生抗凝血左右 乙酰水杨酸 阿司匹林 1 50 75mg d 抑制环加氧酶 在血小板 对酶不可逆性抑制 TXA2生成 抗血小板聚集 在血管内皮 对酶的抑制作用小 对前列环素 TXA2对抗物 影响不明显 2 应用 防治血栓栓塞性疾病 如急性心肌梗死 不稳定性心绞痛 一过性脑缺血 复发率 再梗死率 死亡率 双嘧达莫 潘生丁 1 作用 环磷腺苷 cAMP 1 抑制血小板磷酸二酯酶 使cAMP降解 2 抑制腺苷摄取 激活腺苷环化酶 AC 使cAMP 抗血小板粘附 聚集 作用弱 2 应用