第二十四章-抗病毒药物.ppt

第23章抗病毒药 主要内容抗病毒药物的分类及作用环节抗流感病毒药物抗疱疹病毒药物抗艾滋病病毒药物抗肝炎病毒药物 第一节抗病毒药物概述 简介 病毒感染 特别是 非典 的肆虐 已成为现代社会人们关注的一个沉重话题 有数据显示 约60 的流行性传染病是由病毒感染引起的 20世纪80年代医学家发现的人免疫缺陷病毒 HIV 所致艾滋病是危害性极大 死亡率很高的传染病 简介 1991年至今新发现的人类传染性病毒有庚型肝炎病毒 人疱疹7 8型病毒 引起成人呼吸窘迫综合征的SinNombre病毒 巴西出血热Sabia病毒和委内瑞拉出血热Guanarito病毒等 2008年流行的禽流感 2009年甲型H1N1流感在全球范围内流行 引起了各国政府及世界卫生组织高度重视 迄今 全世界已发现的病毒超过3000种 而且新的病毒还在不断被发现 2002年8月在巴黎召开的世界病毒学大会上 由国际病毒分类委员会提出的第7份报告收录了3600多种病毒 其中使人类致病的病毒有1200多种 分为29个科 7个亚科 53个属 简介 对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物 抗病毒药物的研究与开发 自然成了医药界投资的热点 乙肝免疫球蛋白 齐多夫定 拉米夫定 单克隆抗体 干扰素等一系列抗病毒药品已成新宠 抗病毒药的作用环节 作用于病毒的复制 生活周期吸附并穿透 侵入易感细胞 脱壳 合成核酸多聚酶 合成核酸 合成蛋白质及翻译后修饰 各部分组装成病毒颗粒 从宿主细胞释放出更多的病毒体 抗病毒药的分类 按病毒所致疾病分类 抗疱疹病毒药 抗艾滋病病毒药 抗流感病毒药 抗肝炎病毒药等 按病毒种类分类 广谱抗病毒药 抗RNA病毒药和抗DNA病毒药 按药物来源和化学结构与性质分类 化学合成药物 生物制剂 按作用机制或靶点分类阻止吸附穿透药 抗体 干扰脱壳药 金刚烷胺 抑制核酸合成药 嘌呤或嘧啶核苷类似药 反转录酶抑制药 抑制蛋白质合成药 干扰素 干扰蛋白质合成后修饰药 蛋白酶抑制药 干扰组装药 干扰素 金刚烷胺 抑制病毒释放药 神经酰胺酶抑制药 等 常用抗病毒药物的作用机制 抗病毒药物的作用机制就是通过阻断病毒复制过程中的某个环节 达到抑制病毒繁殖 控制病毒感染的发生和发展之目的 常用抗病毒药物的类型 临床上常用的药物主要有如下几类 抑制病毒复制的抗病毒药 增强机体免疫功能的免疫调节剂 针对临床症状的止咳 镇痛 解热和消炎等治疗药 防止继发感染的抗感染药 预防病毒感染的疫苗及阻断病毒传播的消毒药等 第二节抗流感病毒药物 流感病毒有甲 乙 丙型 流行的主要是甲型和乙型 金刚烷胺和金刚乙胺只对甲型流感病毒有抑制作用且疗效相似 轻症甲型流感早期用药可降低热度 缩短病程 作用机制 本品为鸟苷类似物 进入细胞后磷酸化为三氮唑核苷单磷酸 能竞争性地抑制多种细胞酶 阻断鸟苷单磷酸的合成 因而抑制多种RNA DNA病毒的复制 临床应用广谱抗病毒作用 体外对甲 乙型流感病毒 腺病毒 呼吸道合胞病毒 麻疹病毒 乙型脑炎病毒 流行性出血热病毒等均有抑制作用 利巴韦林 病毒唑 ribavirin virazole 作用机制能特异性地抑制甲型流感病毒 干扰病毒进入细胞 阻止病毒核酸的释放和抑制病毒装配 从而影响病毒的复制 临床应用本品主要用于甲型流感的防治 对乙型流感无效 金刚烷胺 amantadine 金刚烷胺 amantadine 不良反应及防治视网膜炎 周围水肿 直立性低血压 充血性心力衰竭和尿潴留等 停药后上述症状可迅速消失 严重的神经系统反应用毒扁豆素可暂时逆转 第三节抗疱疹病毒药物 疱疹病毒分为单纯疱疹病毒 HSV 和水痘 带状疱疹病毒 VZV 型HSV主要导致口唇疱疹 型HSV主要导致生殖器疱疹 药理作用IDUR可同时作用于病毒和宿主细胞的DNA 通过竞争性地抑制DNA合成酶 从而抑制病毒特别是疱疹病毒和水痘病毒的复制 临床应用本品仅适用于单纯疱疹病毒 HSV 的局部感染 如HSV角膜炎 结膜炎等 不良反应局部用药可致眼部刺痛 眼睑水肿 偶有过敏 畏光 皮肤轻度烧灼感 偶有皮疹 碘苷 idoxuridine IDUR 疱疹净 临床应用HSV HSV VZV EBV CMV治疗 对HBV也有作用 主要用于单纯疱疹病毒感染和免疫缺陷患者的水痘带状疱疹病毒感染 不良反应一过性肌酐升高 皮疹 出汗 血尿 低血压 头痛 恶心等 不能与青霉素 丙磺舒 头孢菌素合用 以免增加毒性 阿昔洛韦 aciclovir 无环鸟苷 zivirax 药理作用为第二代核苷类似药 口服后迅速吸收转化为有抗病毒活性的喷昔洛韦penciclovir 生物利用度达77 临床应用HBV感染 对HSV 和HSV 及VZV均有作用 不良反应乏力 恶心 头痛 腹部不适等 泛昔洛韦 famciclovir 药理作用能对抗所有疱疹病毒 尤其对CMV有强烈抑制作用 临床应用艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染 不良反应骨髓抑制 肝 肾 中枢神经系统功能障碍 静脉炎和局部疼痛等 动物实验有致畸 致癌和致突变 更昔洛韦 ganciclovir 丙氧鸟苷 第四节抗艾滋病病毒药物 获得性免疫缺陷综合征 acquiredimmunodeficiencysyndrome AIDS 是由HIV感染引起的一种严重的疾病 又称艾滋病 当HIV侵入人体后借细胞表面的CD4分子及某些趋化因子受体侵犯宿主细胞 造成机体免疫功能破坏 进而引起严重的机会性感染及肿瘤 抗艾滋病病毒药物 HIV属于逆转录病毒 目前发现的HIV有HIV 1和HIV 2两种 反转录酶 蛋白酶 整合酶 RNA酶是研究开发抗HIV新药的可能靶点 而目前体外筛选抗HIV药物的靶酶主要是HIV逆转录酶和HIV蛋白酶 抗艾滋病病毒药物分类 核苷类反转录酶抑制剂 非核苷类反转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 齐多夫定 zidovudine ZDV 又名叠氮胸苷 AZT 去羟肌苷 2 3 dideoxyinosine ddI 扎西他滨 双去氧胞苷2 3 dideoxycytidine ddC 司他夫定 stavudine 3 deoxy 2 3 didehydrothymidine d4T 拉米夫定 lamivudine 3TC 核苷类逆转录酶抑制剂 第一个治疗艾滋病有效药物 进入宿主细胞后 因细胞中酶的作用转化成活性型三磷酸齐多夫定 后者竞争性抑制HIV病毒的反转录酶 抑制病毒DNA的合成 运送和整合至宿主细胞核 而抑制病毒复制 本品为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物 齐多夫定 zidovudine ZDV 叠氮胸苷 AZT 主要不良反应为抑制骨髓 患者可出现贫血 粒细胞减低 但对巨核细胞影响小 不能与醋氨酚 阿司匹林 西咪替丁 保泰松 吗啡 磺胺药 阿昔洛韦 丙磺舒联合应用 齐多夫定 zidovudine ZDV 叠氮胸苷 AZT 在体内经细胞酶的作用转变为活性形双去氧腺苷 ddA 对HIV反转录酶起竞争性抑制作用 抑制病毒DNA的合成 减少HIV对未感染细胞的扩散 本品对齐多夫定耐药的HIV病毒株仍有作用 主要适用于不能耐受齐多夫定或在应用齐多夫定过程中产生耐药性或病情反见恶化的艾滋病患者 去羟肌苷 2 3 dideoxyinosine ddI 主要不良反应为胰腺炎 周围神经病变 本品应与其他抗HIV药物联合用于HIV感染患者的治疗 去羟肌苷 2 3 dideoxyinosine ddI 具抗HIV活性的核苷类似物 亦为反转录酶抑制剂 但作用较ddI强 本品与齐多夫定在体外有相加或协同抗病毒作用 可与其他抗HIV药联合用于HIV感染者的治疗 不良反应多见 主要的严重毒性反应是周围神经病变引起的剧痛 扎西他滨 双去氧胞苷2 3 dideoxycytidine ddC 人工合成的反转录酶抑制剂 阻止HIV感染新的细胞 可通过血脑屏障 对抗AZT的病毒仍敏感 对骨髓抑制较小 与蛋白酶抑制剂联合应用 可提高疗效 适应证 HIV感染 不良反应 溶血 肝功能损害 末梢神经炎 胰腺炎 司他夫定 stavudine d4T 具有抑制HIV反转录酶作用 因而延缓病毒复制 本品对乙型肝炎病毒亦有良好抑制作用 本品与齐多夫定联合应用的临床研究证实患者经治疗后血中病毒量显著减少 CD4细胞计数增加 其疗效优于任何其他联合治疗方案 且作用可持续达2年之久 不良反应少见 拉米夫定 Lamivudine 3TC 奈韦拉平 nevirapine 和地拉夫定 delavirdine efavirenz 两者均可直接抑制HIV 1反转录酶 对AZT耐药株有效 对HIV 2无作用 易产生耐药性 非核苷类反转录酶抑制剂 特异性抑制HIV 1反转录酶 对HIV 2反转录酶和动物细胞DNA聚合酶无抑制作用 极易产生耐药株 但与ZDV无交叉耐药现象 常与其他抗反转录病毒药物合用于治疗HIV 1成人和儿童患者 奈韦拉平 nevirapine 利托那韦ritonavir三种药物与HIV蛋白酶结奈非那韦nelfinavir合后 均可抑制HIV复制 沙奎那韦saquinavir茚地那韦indinavir口服生物利用度不高 氨普那韦amprenavir易与血浆蛋白结合 影洛匹那韦iopinavir响抗病毒活性 蛋白酶抑制剂 评价治疗效果和调整用药依据 在进行治疗后 通过病毒水平的检测才能确定治疗是否有效 通常在治疗前后病毒水平降低50 才被认为临床有效 成功的抗病毒治疗应该达到以下效果 血浆中HIV RNA的水平4周内应下降1个lg以上 6个月内病毒降至检测不到的水平 HIVRNA 50拷贝 mL CD4 T淋巴细胞计数应逐渐上升 如果达不到相应指标 则应根据实验室检测结果调整治疗方案 抗反转录病毒治疗存在的问题 目前的治疗方法尚不能根除体内的HIV 药物的毒性 耐药毒株的出现 价格昂贵 抗病毒治疗HAART的目标 病毒学目标最大程度地减少病毒载量将其维持在不可检测水平 且时间越长越好 免疫学目标维持免疫功能获得免疫功能重建和 或 部分免疫重建 终极目标延长生命并提高生活质量 抗病毒治疗时机选择 由于抗病毒药物的不良反应和疗效原因 并非在任何情况下感染者都应该进行抗病毒治疗 急性感染期患者HIV血清阳转6个月之内和所有出现艾滋病临床症状的患者应给予抗病毒治疗 对于无症状期感染者 其抗病毒治疗时机须参照CD4 T细胞计数及病毒载量综合判定 病毒性肝炎是由肝炎病毒引起 以损害肝为主的感染性疾病 分型的肝炎病毒有6种甲型肝炎病毒 HAV 乙型肝炎病毒 HBV 丙型肝炎病毒 HCV 丁型肝炎病毒 HDV 戊型肝炎病毒 HEV 庚型肝炎病毒 HGV 第五节抗肝炎病毒药物 甲型肝炎和戊型肝炎起病急 有自愈性 不会转化为慢性 不需特殊治疗 乙型肝炎 丙型肝炎和丁型肝炎绝大多数为慢性 病程迁延 最终可发展为慢性肝炎 肝硬化和肝细胞肝癌 应予积极治疗 国际卫生组织已把乙型肝炎列为世界第9死因 故而国内外医药学家积极探索与开发抗病毒措施 目前对病毒性肝炎的抗病毒治疗还未有特效药 主要采用抗病毒 免疫调节 改善肝功能和抗肝纤维化 绝大多数无根治作用 抗肝炎病毒药物 有 三种类型 分别有人白细胞 成纤维细胞 T淋巴细胞产生 各含有氨基酸165 166个 166个 143个 在同种细胞中具有广泛抗病毒活性 干扰素 interferon IFN IFN作用于细胞后 可产生抗病毒蛋白 干扰mRNA信息的传递 使病毒核酸合成产生障碍 终止其复制 用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素 Re combinantInterferon r IFN 在三种INF中 以INF 免疫调节作用最强 INF