骨关节炎发病机制研究进展

骨关节炎发病机理研究进展 二O一一年十月 国家中医药管理局中西医结合临床重点学科国家中医药管理局 十一五 十二五 老年病重点专科全国综合医院中医药工作示范单位重庆市教委 十二五 中西医结结合重点学科重庆市中西医结合一级学科硕士学位授权点重庆市卫生局风湿免疫重点专科重庆市卫生局综合医院示范中医科 1 概述骨关节炎 Osteoarthritis OA 曾被称为骨关节病 退行性关节病 肥大性关节炎 老年性关节炎 软骨软化性关节病 是一种临床最为常见的风湿性疾病 骨关节炎是影响女性健康的第4位疾病 是影响男性健康的第8位疾病 1 1OA定义OA是在机械性和生物性因素作用下 使关节软骨细胞 细胞外基质和软骨下骨的正常合成与降解失衡 导致关节软骨退变 纤维化 软骨下骨硬化 炎性变及骨赘形成 出现关节疼痛 活动受限 畸形为临床表现的一种疾病 1 2OA发病率45岁以下5 10 55 65岁40 60 75岁以上80 全球OA总人数高达3 5亿以上 在亚洲平均每6个人中就有1人患本病 我国岁老龄化的来临 OA患者逐年增多 估计达2亿左右 男女患病比例为1 2 1 3OA临床表现 1 起病隐匿 进展缓慢 2 受累关节疼痛 压痛 肿胀 晨僵 关节摩擦音 关节积液 关节畸形 关节活动受限 3 重者致残 严重影响生活质量 本病最常侵犯膝关节 髋关节 手关节及脊柱关节 如图示 1 4OA分类1 4 1按病因分原发性继发性1 4 2按发病范围分局部性全身性遗传性1 4 3按发病机理分退行性侵蚀性 2 OA的病因2 1原发性骨关节炎 原因不明2 2继发性骨关节炎 1 关节损伤 负荷过重致软骨损伤 2 全身性疾病 代谢性疾病或内分泌性疾病 3 负荷减少 长期废用性活动减少 2 3遗传性骨关节炎 与遗传基因相关 3 OA发病的危险因素3 1年龄 老化的关节软骨改变了软骨细胞功能 而且对细胞因子和生长因子的应答发生变化 3 2体重 肥胖 肥胖超重造成关节过度负重 这与髋OA 膝OA有关联 3 3性别 女性发生膝关节更为常见 女性发生手OA为男性2 6倍 3 4职业 举重运动员发生髋OA 重体力劳动使膝OA发病率 棉纺织工人的手OA发病率 3 5骨密度 患膝OA的人的骨密度 BMD 比没有患膝OA人的BMD高 患髋OA的人 其脊柱和四肢部位的骨密度较高 患有双侧髋OA的女性和伴有髋关节骨赘的女性 其股骨颈BMD最高 3 6雌激素绝经后雌激素水平的下降和骨关节炎的发生密切相关 激素替代治疗 可保护关节免于发生OA 3 7损伤 研究表明 膝关节损伤者 膝OA发生率显著增高 髋关节损伤者 髋OA发生率显著增高 3 8遗传因素 人们通过对Heberden s结节遗传性的研究 已经认识到遗传因素在OA发病中的重要作用 父母患有OA 其子女患OA的危险大大增高 3 9畸形与手术 先天畸形致使关节受力分布异常 使关节面受力不均 致关节面有效负重面积减少 使单位面积的软骨压力增加 损害软骨而致OA的发生 长期石膏固定 缺乏锻炼 可使关节软骨出现先天性萎缩 蛋白多糖合成停滞 而使软骨变性 3 10营养 食物中的许多营养成份含有抗氧化剂 可以抵抗氧自由基对抗体的损伤 防止或延缓某些疾病的发生 OA 食物中维生素C和维生素E是最有效的抗氧化剂 缺乏维生素C可使关节软骨代谢异常 影响胶原和蛋白多糖的合成 4 OA的病理学OA主要累及负重关节的关节软骨 其次是滑膜 4 1关节软骨的构成及功能软骨主要由软骨细胞 细胞外基质构成 另有少量糖蛋白 纤维粘连蛋白及层粘连蛋白 4 1 1软骨细胞软骨细胞在关节软骨中大约占10 湿重 在成人仅占体积的2 左右 其功能是 分泌胶原蛋白 弹性蛋白 蛋白多糖以构成细胞外基质 4 1 2细胞外基质是一多水分的组织 水占总湿重的60 80 剩余的20 30 由胶原与蛋白多糖 聚集蛋白多糖 两种大分子物质构成 细胞外基质的功能 1 保持软骨的完整性和伸展性 2 维持软骨张力 使软骨具有抗压特性 4 2OA的病理变化骨关节的所有组织均可受累 包括软骨 软骨下骨 滑膜 半月板 韧带及支持的神经肌肉组织 如图 正常 正常 异常 4 2 1软骨早期 软骨弹性改变 软骨表面变薄 变软 不光滑 中期 顶部出现裂隙 糜烂 溃疡 软骨片状剥脱 软骨下骨裸露 晚期 软骨下骨重塑 软骨内骨形成 边缘骨赘 软骨下骨硬化及假囊肿形成 4 2 2滑膜早期 滑膜充血 血管周围局限性淋巴细胞及浆细胞浸润 晚期 滑膜呈绒毛样增生 并失去弹性 关节囊增厚 关节活动受限 5 OA的发病机理目前研究认为 OA发病的中心环节是关节软骨的退变 而原因则是力学和生物学因素共同导致软骨细胞 细胞外基质及软骨下骨的降解与合成失衡 5 1OA的力学机制适当运动的力学刺激会限制软骨退变 而创伤及过度负荷会导致软骨破坏 发生OA 研究证明 力学刺激的种类 频率 持续的时间及强度对软骨细胞均有影响 5 1 1异常力学刺激对软骨基质的影响超生理限度的异常应力作用于软骨时 使胶原纤维网架松弛 超微结构破坏 胶原纤维断裂而发生软骨退变 5 1 2异常力学刺激对软骨细胞的影响低压应力导致软骨细胞的功能下降 高压应力导致软骨细胞功能代偿性增强 过度应力使软骨细胞表型改变 导致蛋白多糖代谢异常 5 1 3异常力学对软骨下骨的影响研究表明 压力性静水压能降低成骨指数 而具有维护软骨的作用 张力性静水压则增加成骨指数 而具有诱发软骨变性 破坏和促进骨化的作用 5 2OA的生物学机制当力学刺激作用于关节软骨时 软骨细胞将力学信号转化成生物学信号来调节其代谢活动 力学信号转化成生物学信号 一般有四种途径 1 核转录因子信号传导 2 整合素途径 3 Ca途径 4 MAPK途径 5 2 1基质金属蛋白酶 MMPs 和基质金属蛋白酶组织抑制剂 TIMPs 失衡 1 基质金属蛋白酶 MMPs MMPs在软骨基质大分子降解中起有重要作用 MMP 1 胶原酶 1 可降解 型胶原 型最有效 MMP 8 胶原酶 2 降解 型胶原较强 但认识有分歧 MMP 13 胶原酶 3 是已知 型胶原最强的降解酶 对蛋白多糖也具较强降解作用 生理条件下 胶原酶生物活性受激动剂和抑制剂 TIMP 调控 OA时 关节软骨和滑液中TIMPs和MMPs失衡 TIMPs缺乏 引起MMPs活性升高 从而有利于MMPs发挥基质降解作用 5 2 2分解性细胞因子和合成性细胞因子失衡维持软骨完整性有赖于分解代谢和合成代谢的动态平衡 分解性细胞因子诱导蛋白酶合成 增加软骨基质降解 导致蛋白多糖丢失 合成性细胞因子则增加软骨基质成份和基质金属蛋白酶组织抑制剂 拮抗分解性因子的效应 软骨基质的正常结构与功能依赖于合成代谢和分解代谢的平衡 此平衡是通过细胞因子来调控的 1 促进基质合成 抑制分解的细胞因子1 胰岛素样生长因子 IGF IGF 1可促进软骨细胞DNA合成 细胞分化增殖和提高细胞成熟度 研究表明IGF增高程度与软骨损害程度密切相关 认为IGF在促进软骨修复方面起有重要作用 2 转化生长因子 TGF TGF 促进软骨细胞有丝分裂 拮抗1L I和TNF 刺激软骨细胞合成胶原 研究认为TGF 在OA骨赘形成和滑膜增生中起有重要作用 2 抑制基质合成 促进分解的细胞因子1 白介素 1 1L 1 1L 1对骨关节炎的影响是多靶点的 干扰软骨细胞正常代谢 诱导软骨细胞凋亡 抑制软骨细胞增殖 降解软骨基质 参与滑膜炎 刺激滑膜增生 产生胶原酶及前列腺素E2 PGE2 OA时 1L 1受体拮抗剂 1L 1Ra 相对减少 不能充分抑制1L 1的过度反应 成为软骨降解的重要原因之一 2 肿瘤坏死因子 TNF TNF 的作用机制类似IL 1 通过增加MMPs活性来抑制基质中糖蛋白和胶原的合成 加速软骨基质的降解 实验表明 IL 1的效力是TNF 的100 1000倍 二者联用有协同作用 同时向关节腔内注射时 对软骨的破坏作用强于其中任何一种单独应用 二者除了对分解代谢有效应外 也对软骨细胞合成代谢有作用 单独或联合应用 能抑制蛋白聚糖和 型胶原的合成 5 2 3一氧化氮 NO 与自由基损伤 1 一氧化氮一氧化氮 NO 作为生物体内一种结构简单的多功能生物信息分子 在人体正常功能和许多疾病的发生发展 NO主要通过两种途径引起组织损伤 中起有重要作用 研究证明 过量的NO可抑制软骨细胞合成软骨基质 增加 型胶原裂解 诱导细胞凋亡 抑制软骨细胞增殖 在骨关节炎中 软骨细胞诱发型一氧化氮合酶 iNOS 表达上调 导致NO生成增加 进一步研究表明 抑制iNOS 可以减慢实验性OA的进程 提示NO介导了骨关节炎的发生与发展 2 氧自由基氧自由基是在参与各种生物代谢过程中未被完全还原而产生的一系列不稳定的原子 离子 原子团和分子 主要包括超氧阴离子O2 单线态氧 氢自由基等 在生理情况下 由于机体具有强大的自由基防御系统 可将机体代谢所产生的自由基及时清除 在病理情况下 自由基生成增加 清除率下降 导致自由基堆积 继而自由基作用于多不饱和脂肪酸诱发脂质过氧化反应 使脂肪过氧化物生成增加 对局部组织产生破坏 OA患者关节 滑膜 滑液中 常有白细胞 巨噬细胞聚集 其表面受到免疫复合物 补体等成份作用时 可释放大量自由基 如超氧阴离子O2 易于形成活跃的羟自由基 OH 研究发现 这些自由基可抑制关节软骨细胞DNA 基质蛋白多糖和胶原的合成 引起软骨细胞凋亡 造成软骨细胞大量减少 研究还发现 这些自由基还可通过对细胞膜 蛋白质 核酸等的损伤 形成自身抗原 导致淋巴系统功能异常和自身免疫反应 引起软骨细胞形态 生长状态和功能发生改变 使胶原的分泌由 型转为 型 导致软骨的损伤与退变 5 2 4尿激酶型纤溶酶原激活物分泌增多尿激酶型纤溶酶原激活物 upA 主要作用于生理病理条件下的细胞迁移和组织修复 介导细胞周围基质蛋白的降解 它不仅可以激活其它蛋白酶 而且其自身也能直接降解细胞外基质基底膜 在软骨基质降解酶中 upA系统起有重要作用 该系统主要包括 upA upAR和PAI 纤溶酶原激活因子抑制物 upA与upAR结合后 可直接引起细胞外基质降解 upA使纤溶酶原活化纤溶酶MMPs活化基质降解 在OA中 软骨及滑膜中的纤溶酶原 纤溶酶原激活物活性明显升高 当肌肉注射PAI后 关节软骨退变明显减缓 进一步研究发现 upA水平与关节软骨破坏严重程度密切相关 说明upA系统在OA基质降解中发挥了重要作用 在关节发生炎症时 滑膜及软骨等细胞分泌过多upA 致使upA系统 尿激酶型纤溶酶原激活物 纤溶酶原激活因子抑制物 upA PAI 失调 导致关节软骨和骨破坏 5 2 5OA时滑液中透明质酸水平下降滑液是滑膜关节内的一种清晰的具有高粘性的液体 为关节提供了液态环境 它在滑膜内由滑膜衬里细胞分泌到关节腔内 它具有润滑软骨面的作用 对维持其低摩擦特性至关重要 它作为运输媒介向软骨细胞输送必需的营养物质 滑液内有透明质酸和润滑素等物质 这两种物质是滑液粘滞性的主要决定因素 透明质酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚糖 它大量的存在于滑液中 其含量约为3 5mg dl 透明质酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸 在透明质酸合酶作用下聚合而成 是关节液及软骨基质的主要组成成份 通常在骨关节炎的关节里 普遍存在非侵蚀性的 局限性滑膜炎 研究发现与关节软骨直接相邻的滑膜 滑膜炎症状较为严重 同时 OA时关节软骨的磨损颗粒和其它物质的降解产物 可刺激滑膜细胞分泌前炎性细胞因子 从而增强了周边滑膜组织炎症 促进了滑膜纤维化 导致滑液中透明质酸被分解而缺乏或丧失 使其浓度降低 5 2 6软骨细胞病理性凋亡软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞 它负责细胞外基质的合成与更新 维持基质的完整 细胞凋亡是一个正常的生理过程 是一种由基因调控 主动地去除非需要细胞的程序性死亡过程 然而过度凋亡则是病理性的和有害的 正常人关节软骨细胞可出现凋亡 但检出率低 在骨关节炎病人则凋亡数量显著增加 有人 Heraud 检测了正常人和OA患者 髋关节软骨的软骨细胞凋亡率分别是2 5 和18 21 Blanco报道为11 和50 Hashimoto报道是6 7 和28 7 说明骨关节患者存在着病理性凋亡 其病理性凋亡主要分布于软骨受损后的浅表层及中层 这些区域是一氧化氮合酶 iNOS 和NO表达最高的区域 也是蛋白多糖丢失最多的区域 5 2 7滑膜免疫反应损害关节软骨是一种无血管 无神经 无淋巴管的与免疫系统隔绝的组织 免疫细胞通常不进入软骨组织与软骨细胞和基质接触 实际上处于免疫隔离状态 在侵蚀性OA的滑膜免疫病理研究中发现 在滑膜组织中有单核细胞和淋巴细胞积聚 主要为CD3 T细胞 在滑膜衬里层多为CD4 T和CD8 T细胞 在OA动物实验中发现 OA滑膜存在针对软骨多糖和胶原的T细胞反应 一旦软骨细胞遭到机械应力或炎症因子侵袭时 软骨细胞与基质则暴露于免疫系统 并可释出 自身抗原 被免疫细胞识别 引起自身免疫反应 在侵蚀性OA患者中已发现针对软骨细胞成份的自身抗体 5 2 8遗传基因突变涉及OA遗传因素比较复杂 随着软骨病变相关基因的