抗心律失常药物的副作用及合理应用进展.doc

抗心律失常药物的合理应用 抗心律失常药物是治疗心律失常的重要手段之一。自1914年奎尼丁作为抗心律失常药物被套发现以来，经过几十年的攻学实践，人们已经掌握了几十种抗心律失常药物。近来，随着新的抗心律失常药物的不断问世，24h动态监护的逐渐普及,抗心律失常药物的应用也日益广泛。20世纪80年代以来，心律失常的非药物治疗也取得了巨大成就。尤其是经导管射频消融，使一些快速心律失常，心脏正常的室性征、房室结折返性心动过速，心脏正常的室性心动过速和心房扑动的治疗发生了革命性的变化.可植入的自动心脏起博器转复除颤装置在恶性室性心律失常的治疗中日益发挥重要作用.但在医疗实践中,这些非药物治疗手段仍然主要针对药物治疗无效、发挥频繁或导致严重血流动力学不良后果的快速心律失常。射频消融对于心房颤动的根本性治疗尚缺乏成憝的经验；对有器质性心脏瓶全并的持续性室性心动过速的成功率较低；心房扑动消融的复发率可能较高。因此，快速心律失常的非药物治疗的重要补充，二者是相辅相成的。应当说药物治疗仍然是快速心律失常的治疗主线。抗心律失常药物的应用，挽救了一大批严重心律失常的病人。提高了生活质量。但在临床应用这些药物的同时，人们发现了它们所具有的不同类型的副作用，尤其是在国内和国际上进行了一系列的大规模临床试验之后，人们开始注意到抗心律失常药物的应用要注意其负面的不良影响，尤其对促心律失常效应应作更深入的研究和评估。目前，如何合理使用抗心律失常药物是临床实践中迫切需要解决的重要问题。一、 抗心律失常药物的分类现在应用的抗心律失常药物的分类方法在20世纪70年代由Vaughan-Williams提出(表1-1),是根据药理学和细胞电生理学予以归纳划分的,其主要指标是抑制自律性的程度（减慢自动舒张期除极的速度及升高阈电信程度）；抑制膜电位0相上升率Vmax;延长有效不应期的程度;对传导的影响。表1-1 抗心律失常药物的Vaughan-Williams分类IAIBIC类抑制O期最大奎尼丁利多氟卡尼去极速度（Vmax）普鲁卡因胺美西津恩卡尼膜作用剂丙吡胺妥卡尼普罗帕酮苯妥英钠乙吗噻嗪类受体阻断剂普萘洛尔美托洛尔阿替洛尔类动作电位延长剂胺碘酮索他洛尔溴苄胺类钙拮抗剂维拉帕米（异博定）地尔硫卓但是，这种方法存在着几个不足之处。首先，药物分类不够明确，各药物之间存在着交叉药理作用。例如：胺碘酮被套列为第类抗心律失常药物，它又同时具有中度的膜作用和轻度的受体阻断与钙拮抗作用；索他洛尔既具有明显的受体阻断作用，也具有典型的复极延长作用；普罗帕酮列在IC类，但它也受体阻断作用及延长复极和钙拮抗作用。其次，同类药物之间，疗效和不良反应可以不同，临床上用一种药无效，可以再用同一类药物中的另一种药物。而且这种分类方法缺乏与心律失常机制联系，没有表现出有多种机制参与了心律失常，这些抗心律失常药物可多方面发挥抗心律失常作用。因此，与其把抗心律失常药物分作固定四类，不如分出四种不同的抗心律失常作用：膜作用；受体阻断作用；复极度延长作用；钙拮抗作用。表1-2列出了不同抗心律失常药物的这些方面的作用有无程度。表1-2 抗心律失常药物的作用比较分类药物类作用膜作用类作用阻断类作用延长复极类作用钙拮抗IA奎尼丁+？普鳍卡因胺+？丙吡胺+0？IB利多卡因0/+00美西律0/+00妥卡尼0/+00IC氟卡尼+00/？恩卡尼+00/？普罗帕酮+普萘洛尔等0/+0/0胺碘酮+索他乐尔0+？溴苄胺0+0维拉帕米0/+ + +地尔硫卓膜作用，即抑制动作电位0期的最大去极速度，是通过阻滞快能道Na离子流入细胞内获得的，其结果是减慢传导速度。类作用延长复极度，是抑制缓慢外向钾电流（IK）的结果，延长了心脏组织的不应期。受体阴阻断作用对窦房结、房室结及希蒲纤维的4相自发除极度有抑制作用，对传导和不应期作用不明显，大剂量的普萘洛尔膜作用，没有临床间义。由于钙慢通道在动作电位起主要作用的组织是窦房结和房室结，所以钙拮抗剂在这些部位的抑制作用是很明显的，它也使这些部位的起搏细胞自律功能变慢，延长房室结不应期，减慢传导速度，使结内折返环发生阻滞。但钙拮抗剂是缩短复极的，这正上它们不能转复房颤的原因。受体阻断剂的药物作用机制与钙通道阻断剂不同，但临床疗效却相似。这是因为受体阻断剂降低细胞内CAMP水平而间接抑制钙通道，因此这二类治疗房颤时的室速过快。表1-3说明不同药物的“抗心律失常谱”，主要围绕这些药物对室上性快速心律失常、室性快速心律失常和显性预激旁房室前向不应期的作用介绍。凡是延长房室前向不应期的药物都是在预激综合征合并房颤时可安全使用的药物；凡缩短房室旁路前向不应期的药物，都是在预激综合征合并房颤时禁用的药物。表1-3抗心律失常药物的“抗心律失常谱”分类药物定上性室性旁路不应期IA奎尼丁+普鲁卡因胺+丙吡胺+IB利多卡因/+美西律/+妥卡尼/+IC氟卡尼+恩卡尼+普罗帕酮+普萘洛尔等+0/胺碘酮+索他乐尔+溴苄胺/+？维拉帕米+地尔硫卓洋地黄地高辛+/毛花甙丙（一）类缺心律失常药物 又分为A类、IB类与IC类。这三个亚组的主要区别在于：膜作用的强弱不同。IC类的膜作用最强，IA类其次，IB类最弱；对复极度的作用不同。IA类中度延长复极，IB类缩短复极，IC类对复极无影响或影响极小，但其中的普罗帕酮中度延和复极。IA类为广谱抗心律失常药物，以硅尼丁和普鲁卡因胺为代表，用于治疗室上生快速心律失常方面，主要用于房颤的药物复律，预防阵发性房颤复发，直流电同步转复的药物准备和电复律后预防复发。1、 IA类药物 延长房室旁前向不应期，可用物血流动力学尚稳定的预激综合征合并的房颤，最常见的是静脉普鲁卡因胺。静脉普鲁卡因胺还可以终止心肌梗死时的室性心动过速，排列在利多卡因无效这后选区用。我们国内在很长时间以来无该药静脉制剂的供应，以致许多年轻医生对它毫无所知，奎尼丁也有益于房颤的复律，但近年的临床研究发现该药治疗组与安慰剂相比，死亡率增加，尤其在有器质性心脏病的房颤病人。在心脏正常的房颤使用奎尼丁未见死亡率的显著增加。2、 IB类药物 对异常心肌细胞的作用很明显，因为异常心肌可以延长药物的恢复时间，如在酸中毒、心肌梗死状态时。IB类是临床上抗心律失常广谱窄的药物，仅用于室性心律失常，是治疗室性早搏和定性心动过速首选的最常用药物。IB类对房室旁路前向不应期的作用不肯定，对有些基础不应期偏长的旁路，利多卡因可能使之延长，但利多卡因可能进一步缩短基础不应期短的旁路之前向不应期，因而存在加快预激房颤的心室率之风险。在预激房颤时不宜使用利多卡因。3、 IC类药物 除了抑制钠通道理外，还能抑制外向钾电流（IK），具有抗心律失常药物第类的效应。IC类药物临床应用的范围广泛。它们用于治疗房性早搏、阵发性室上性心动过速（房室批折返性早搏、房室折返性心动过速、房性心动过速）和房颤；室性早搏和室性心动过速；延长房室旁路不应期，可用于预激房颤。国内仅有普罗帕酮。（二）抗心律失常作用主要是通过阻断受体，因此对交感神经兴奋、自律性增强引起的心律失常最有效，对心室肌作用很小。受体阻碍断剂虽可用于房室折返性心动过速和房室折返性心动过速，但作用不如维拉帕米、ATP（或腺苷）和普罗帕酮。对于反复发作的上述两回事种心动过速，如果口服维拉帕米或普罗帕酮无效时，可试用受体阻断剂。如倍他乐克（美多心安）25mg,2次/d，必要时可与地高辛0。1250。25mg/d联合应用受体阻断剂对室性心律失常的治疗作用较弱,但在以下情况为首选或惟一有作用的治疗药物：先天性长QT综合征的类端扭转性室性心动过速，受体阻断剂是惟一有效的药物，应用病人可耐受的最大剂量，以预防猝死。但部分病人合并存在明显的窦性心动过缓，可能需要在植入心脏起搏器的基础上使用受体阻断剂。MI后频发复杂的室性早搏或非持续性室性心动过速，受体阻断剂可减少这些病人的猝死和再梗死，改善主病人的预后。二类瓣脱垂合并的室性心律失常。运动或滴注民丙肾上腺素诱发的部分右室流出道室性心动过速。心脏正常的良性室性早搏。此外，它们有房室传导延迟作用，但对W-P-W综合征的附加传导束及对房室束并无延迟传导的作用，不利于预激房颤时控制心室率。（三）类抗心律失常药物胺碘酮与索他洛尔为广谱抗心律失常药物，其主要诮用于：房颤的复律和预防阵发性房颤的复发，不会增加死亡率，尤其在器质性心脏病和赆功能不全的病人中使用安全。陈旧性MI扩张型心肌病和致心律失常性右室发育不良合并的单形性持续性室性心动过速和心室颤动。肥厚性心肌病合并室性心律失常。延长旁路不应期，可用于预激房颤。鉴于胺碘酮的脏器毒副反应，应注意有有效控制心律失常的前提下尽量减少维持的药物剂量。不宜使用胺碘酮治疗心脏正常的早搏或室上性心动过速。溴苄胺仅用于恶性室性心律失常的治疗。在心脏传导系统中，房室结动作电位中慢通道是重要的离子透过渠道，故钙拮抗剂的作用部位主要在房室结。针对室上性心动过速发挥作用，钙拮抗剂中只有维拉帕米和地尔硫 有抗心律失常作用.它们是治疗房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速的首选药物，也可单独使用或与洋地黄类药物联合应用控制无旁路参与房室传导的房颤的心室率。它们缩短或不影响旁路前传不应期，而可明显延长房室结不应期，可使预激房颤心室率加快，甚至使之恶化为室颤。维拉帕米可使大多数尤其有器质性心脏病人室性心动过速恶化加重，导致两个不稳定性的加重，即血流动力学不稳定（低血压或诱发加重心力衰竭）和心电不稳定（室性心动过速加快，甚至恶化为心室颤动）。在宽QRS心动过速鉴别诊断中最常见的失误方向是将室性心动过速误认为室上性心动过速伴室内差异传导，可能误用维拉帕米，导致严重不良后果。因此对于不能判明的宽QRS心动过速应按照室性心动过速处理,不宜使用维拉帕米.维拉帕米仅用于临床上少见的一些特殊类型的室性心动过速：左室特发性室性心动过速，曾被称为右束支阻滞室性心动过速，维拉帕米反应性（或敏感性）室性心动过速。这种室性心动过速见于正常心脏心脏，起源于左室间隔的中下部靠后，QRS形态特征为右束支阻滞和电轴左偏，对常用的治疗室性心律失常的药物如利多卡因无反应，维拉帕米可使之终止，终止后、aVF与V5、V6等导联可出现深的T波倒置，晚电位阴性，可被电程序刺激诱发和终止。QT正常由联律间期极短的RONT室性早搏开始的多形性室性心动过速，多见于正常心脏。部分右室流出道室性心动过速。文献报道少数心脏外科术中的难治性严重室性心律失常，在用常用抗心律失常药物无效时，可能需求要使用维拉帕米。（四）其他抗心律失常药物洋地黄 除强心作用外，还有对心肌动作电位的作用，因此有时用以治疗心律失常，可以延长房室结不应期，减慢房室结传导速度，临床适应证：心房纤颤及扑动，然后自己终止变为窦性，在慢性房扑和房颤，洋地黄延长房室结不应期，使心室率减速慢，但不能使之恢复窦性心律。在阵发性房颤，洋地黄有时可使之终止发作机制不详。终止室上性心动过速发作的优点是具有正性变力性药物在有器质性心脏病、心脏扩大或心力衰竭的病人出现上述怜惜速定能上能下性心律失常时应首选洋地黄。洋地黄禁用于预激房颤。2、钾盐 主要针对机体缺钾（腹泻、呕吐、醛固酮增多症、吸收不良等）和心肌缺钾（急性缺血性心肌病时心肌细胞失钾、洋地黄中毒、酸中毒、电转复等）对于洋地黄中毒或使用洋地黄引起的室性及室上性早搏，钾盐有效。3、腺苷 适用于室上性心动过速的终止，也可以做宽QRS波的鉴别诊断，当注射后心动过速终止，可诊断为室上性心动过速伴差传。（五）抗心律失常药物的作用部位图1-1示按照抗心律失常药物对心脏地作用的组织解剖部位进行的分类。1、作用于窦房结的药物 主要用于治疗窦性心动过速。窦性心动过速的最重要治疗是病因治疗。在不明原因的窦性心动过速，不可忘记除外甲亢。对于不断发生于充血性心力衰竭的窦性心动过速，使用洋地黄类药。对于受体高敏状态的病人可用受体阻断剂。2、作用于心房的药物 延长心房不应期，用于治疗房性早搏，转复心房扑动、房颤和房性心动过速，维持窦性心律，减少或预防阵发性快速房性心律失常复发。3、作用于房室结的药物 主要应用有两上方面：终止房室结参与折返的隈轨性室上性心动过速（房室结为折返环的组成部分），即房室结折返性心动过速和房室折返性心动过速，以及预 防上述二者的复发。控制无房室旁路参与前传的房颤、心房扑动和房性心动过速的心室率。作用于房室结的药物禁用于预激房颤。4、作用于房室旁路的药物 延长房室旁路前向不应期，用于预激房颤。5、作用于心室的药物 用于室性快速性心律失常的治疗。举例来说，治疗房颤时，如目的在于转复房颤，维持窦性心律，应选用作用于心房的药物；而如果目的在于减慢心室率，保持血流动力学稳定，则应选用作用于房室结的药物。临床上使用作用于心房的药物转复房颤时。应首选作用于房室结的药物满意控制心室率。否则直接使有作用于心房的药物，延长心房不应期，心房率减慢，去极房室结的频率减慢，在房室结产生的隐匿性传导减轻，不利于心室率的控制。奎尼丁又同时具有抗胆碱作用，加快心房兴奋下传心室，这种在房颤向窦性心律转复过程中一过性心室率加快的现象更多现。部分房颤病人用奎尼丁后在恢复窦性心律前一过心房扑动。房性心动过速和心房扑动的心室率不如房颤好控制也是由于它们的频率明显慢于房颤，在房室结产生的隐匿性传导。胺碘酮不但延长心房不应期，也作用于房室结，因此使有胺碘酮转复房颤时，出现一过性心室率加快的情况较少，但在临床上仍偶可见到这种情况，作用于房室结的药物，如洋地黄和维拉帕米，可直接增加房室结的隐匿性传导，同时缩短心房不应期，如将心房扑动转为房颤，加快了心房率，增加去极房室结之步率，也进一步增加了房室结的隐匿性传导，有益于心室率的控制。利有这一思路，对于一些一时不能转复而急需实现血流动力学稳定的快速房性心律失常（房性心动过速和心房扑动），可以采用更快频率起搏心房，加重房室结匿性传导的方法。鉴于抗心律失常药物至今没有惠想的分类方法，其原因是人们对心律失常的机制了解得不够透彻，同时大多数抗心律失常经物缺乏特异性作用。1991年欧州心脏杂志（Eur Hear）分布了美国心脏学会（American Heart Ass-ociation）和美国心脏病学会（American Colege of Cardiology）部分资助，且织20名基础与临床心电生理和心律失常专家起草的“The Sicilian Gambit”的新的抗心律失常药物的分类方法。最初的Sicilian Gambit会议召开的背景是针对两个特殊问题的。第1是当时刚发表的CAST结果，第2是抗心律失常药物分类的一般性问题。CAST本来预期明确回答在选择性心肌梗死后病人群抑制室性早搏是否可能对预后有益的问题。CAST I的结果表明，且用氟卡尼与恩卡尼的病人死率显著高于安慰剂组。CAST II中，乙吗噻嗪组的病死率与安慰剂组近似，但在药物的负荷量期间，乙吗噻嗪的病死率显著高于安慰剂组。由于抗心律失常药物药理作用的重叠性，尽管CAST I试验采用的是IC类抗心律失常药，这一研究结果仍可推理至其他抗心律失常药物，影响了用于考虑在一般意义上抗心律失常药物的作用以及临床应用中如何选择药物框架的药物分类系统。例如，按照传统的Vaugham-Williams分类 ，氟卡尼和恩卡尼为IC类药物，而乙吗噻嗪应属何类，并不明确。从乙吗噻嗪的I作用特征分析，它最接近IC，但不够曲型。在CAST之后的几个月中，出现了一些明显的倾向性。一种倾向是在CAST II结果公布之前急于强调不同的IC类药物的差别，另一种倾向是基于所有IC类药物都有相似的特征，因此所有IC类药物都可能是危险的。在CAST结果的基础上出现的有关药物选择背后的驱动力量都是经验主义的。换言之，CAST选用的药物是先前的试验（CAPS）已判定为减少室性早搏的理想药物。但从未充分地研究过CAPS是否在事实上检验过合理的药物亚组，CAST研究组起初对死亡率的估计是否基于准确的资料。应当指出，CAPS预计药物对室性早搏有效是正确的，用于CAST的药物的确高度有效，同时应指出的是死亡率的明显增加是始料不及的。CAST后的情况是指责一切经验主义、临床试验的设计、药物分类系统以及抗心律失常药物的研究与应用。The Sicilian Gambit 的第1次工作会议就是在这种背景下如开的。会议和发表的文件形成了有关抗心律失常药物的理论框架。如果认真学习Circulation杂志发表的文件，实际上没有实质上任何新的论述或作为基础的资料。新的不同之处是以简明的方式综合了所有这些资料，重新确定了我们对有关心律失常及其治疗的轴考方向。事实上这次会议代表了我们对心律失常及其治疗思考的新开端。尽管表中的一些直线表明“Sicilian Gambit”的标题的含义只是文字游戏而已，同时强调专家设计的理论框架建议对抗心律失常药物采用“机制为基础”的方式。它特别指出考虑药物应着眼于它们对细胞上或细胞内作用靶标（通道、受体等）的敏感性（图1-2）。它同时强调应识别出作为特殊心律失常的“薄弱环节-易损因素”，通过强攻易损性即可终止或预防心律失常（表1-4）。表1-4 在易损因素的意义上心律失常产生机制在细胞水平的分类心律失常的机制易损因素（抗心率失常作用）最容易调节易损因素的离子流自律性增高的正常自律性4期去极（降低）If；Ica、T（阻断）Ik（Ach）（激活）异常自律性最大舒张电位（过度极化）或4期去极（降低）ICaL；INa（阻断）触发活动基础为早期后去极化动作电位时间（缩短）或早期后去极化（抑制）IK（激活）ICaL；INa（阻断）延迟后去极化钙超载（去载）或延迟后去极化（抑制）ICaL（阻断）ICaL；INa（阻断）折返由于受抑制的钠通道所致的传导受损（长可兴奋间歇）降低兴奋性和减慢传导Ica（阻断）由于各向异性所致的传导减慢降低兴奋性和减慢传导间隙交界（阻断）由于慢钙通道所致的传导减慢（长可兴奋间歇）降低兴奋性和减慢传导传导侵及不应期（短可兴奋间歇）有效不应期（延长）IK（阻断）ICaL；INa（阻断）其他机制反射兴奋性（降低）ICaL；INa（阻断）并行心律4期去极（降低）If（阻断）图1-2 影响心律失常产生和调控的因素不同药物既可受到内源性物质的影响，也可受到药物的影响。靶标与病理生理影响之间的相互作用可引起心律失常。失常可在不同的系统中加以研究。Sicilian Gambit早期仅强调了选择性的，其机制为人们接受的心律失常。第2次Sicilian Gambit会议1993年10月在纽约召开，这次会议确定了哪些心律失常作用Gambit方案有助于药物选择；哪些心律失常需要进一步资料，并且可能使用现代技术获得；同时研究了抗心律失常药物设计开发的未来方向。一部分人认为Gambit与临床实践脱节，即它与临床的相关性存在的局限性，实际上Gambit为我们提供了一个去理解心律失常及其治疗的知识基础和框架（图1-3），是心律失常问题的“数据库”，指导我们认识心律失常的疾理生理学和相关药物，以及药物的作用机制。在临床上，当医生要对一个病人出现晕劂、脉搏摸不到，需要紧急决策进行心肺复苏和除颤，Gambit毫无帮助，但在应用抗心律失常药物后，效果不理想或发生了不良反应，Gambit可帮助医生追溯源。对于一咱机制已明确的心律失常，可帮助医生选择治疗所需要的药物，包括药物作用的部位、方式、效果及不良反应等，换而方之，Gambit提供的是一种教学模式，指导我们如何去分析和治疗心律失常。二、 二、抗心律失常药物的致心律失常作用和其他不良反应抗心律失常的药物的致心律失常作用是指在服用抗心律失常药物的过程中出现用药前所没有的新的更严重的心律失常，或使病人用药前原有的心律失常恶化加重。所有的抗心律失常药物都有不同程度的致心律失常作用(proarrhythmia).至今对抗心律失常药物的致（促）心律失常作用尚缺少统一的诊断标准。Morganroth等提出的诊断标准见表1-5。表1-5 Morganroth等诊断抗心律失常药物致（促）心律失常的标准1 出现服药前没有的新的快速心律失常，并能除外其他因素引起者2 用药前存在的心律失常在用药后发生如下变化：A 室性早搏的频率增加 用药前平均每小时性早搏数诊断致（促）心律失常所需增加倍数 150 10 51100 5 101300 4 3B 室性心动过速的速率明显加快C 快速室性心律失常的类型恶化，诸如由持续性心动过速转为持续性室性心动过速， 单形性持续性室性心动过速转为尖端扭转室性心动过速，或室性心动过速恶化为心室颤动 D 室性快速心律失常在用药后终止比用药前显著困难或诱发显著容易在临床上判断致心律失常作用时应注意除外抗心律失常药物之外的其他可能使心律失常恶化的病因或诱因。例如，心肌缺血、电解质紊乱、心功能不全恶化加重。有时若重复给同一抗心律失常药物复制心律失常恶化加重现象，对于抗心律失常的致心律失常作用提供了可靠的诊断依据，但这种作法有一定的风险，可能现现致命性的心律失常。抗心律失常药物的致（促）心律失常作用的机制不完全清楚，延长复极，尤其增大QT间期离散度的药物如奎尼丁引起的尖端扭转型室性心动过速的机制可能是早期后去极化（EAD）所致的触发活动。胺碘酮同样明显延长QT间期，但发生尖端扭转型室性心动过速的病例报告极少，远少于奎尼丁，因为QT间期的散度远比QT 间期延长的程度重要，胺碘酮虽延长QT间期，而不增大甚至缩小QT间期的离散度，因而不容易导致EAD和尖端扭转型室性心动过速。氟卡尼等IC类药物的致（促）心律失常作用的主要表现形式是使用药前的单形性持续性心动过速的频率明显加快，伴有心电图QRS波群的进一步增宽。这可能与这类药物有强的钠通道阻断作用，明显使传导时间减慢，而对不应期的影响相对很小有关，因而使折返性室性心动过速的频率加快。AMI后室心律失常和低LVEF被认为是预测病死率的独立危险因素。CAST I拟通过多中心安慰剂对照协作研究，评估抗心律失常药物对MI病死率的影响，CAST I平均随访10个月后，证实氟卡尼和恩卡尼可有效的减少病人的室性早搏，但反而明显增加了病人的病死率（表1-6，表1-7）。CAST 在预试验阶段已显示在心肌梗死有室性早搏病人中使用莫雷西嗪（moricizine）的结果与CAST相似，不能降低病人的死亡率。有关其他抗心律失常药物荟萃分析的结果与CAST的结果相一致（表1=-8）。表1-6 CAST试验中IC类药物与安慰剂对z比的死亡率随访10个月病人数因心律失常死亡和非致命性心肌骤停猝死率（%）总病死率（%）氟卡尼/恩卡尼安慰剂73072533945127730表1-7 CAST亚组分析：IC类药物增加所有原因的病死率和非致命性心脏骤停的危险 病人数相对危险（危险比率）绝对增加的危险（%）总计（1455）25（1。64。5）47先前的凡肌梗死有（522）401163无（918）1411左室射血分数30%（220）28116330%（1235）2435基线室性早搏数/小时50%（797）172250%（658）3775表1-8 在心肌梗死后病人使用I类抗心律失常药物与安慰剂对比死亡率的荟萃分析药物种类随机的病人数死 亡 数几率P95%CI真药安慰剂真药安慰剂IA1 6421 56312211210400780791。37IB6 1776 076196150129002104 1。62IC1 2781 11797651330090951。86总计9 0978 75641532712300061061。43在心肌梗死急性期的一个小规模随机双盲研究表明，常规预防性使用利多卡因的病人与安慰剂组比较，虽可减少非致命性心室颤动的发生，但明显增加致命性心室颤与总病死率。因此，在心肌梗死急性期常规预防性使用利多卡因的常规应予取消。况且我国不少医院的CCU预防性使用的利多卡因剂量为1mg/min,很难想像可有作用。 对于心肌梗死后频发复杂的室性早搏，受体阻断剂的疗效不能和I类抗心律失常药物相提并论，但国际上所进行的大规模临床试验令人信服的证实，受体阻断剂用于AMI患者，不论早期还是梗死后一段时间的延期应用，均显著降低病死率，越高危的病人使用受体阻断剂得益越大。类药物胺磺酮和其他类药物相比，度验数量和病例数嫌不足，但与I类药物试验结果比较，已可显示明显的不同，它不但更有效地减少室性心律失常，也降低猝死和总死亡率。从以上的试验结果来看，我们可以将抗心律失常药物分成两类：抗室性早搏药物和抗室颤药物。抗室性早搏药物仅减少早搏，而不减低甚至有增加猝死和死亡的危险。I类和类（钙拮抗剂）药物属于此类药物，不宜应用于MI后室性早搏的治疗，对病人的猝死的总死亡率无有益的作用。类（受体阻断剂）和类（胺碘酮和索他洛尔）应为抗室颤药物，不但可减少室性早搏，也可降低猝死和总病死率。鉴于胺碘酮长期用药的严重脏器毒副反应，应当提倡使用受体阻断剂作为首选药物。胺碘酮的有益治疗作用，可能并非来自于抑制心律失常，而是来自于它的受体阻断、抗颤动性等作用。索他洛尔就是经典的受体阻断剂，又是经典的类药物。在SWORD(the Survival With D-Sotalol)试验中使用无受体阻断作用，而单纯的类作用的d-sotalol预期可减少心肌梗死存活的高危患者的病死率。事实则相反，在预期入选6400例的过程中，入选至3119例时，DATA SAFTY MONTORING COM-MITTEE终止了该试验，因为服用d-sotalol的病人死亡率显著高于安慰剂组。D-sotalol组死亡71例，安慰剂组死亡42例（P=0.005） 。由此表明，减慢心率和降低交感神经活性对猝死的预防具有得要意议，其价值远远超过根据动态心电图记录观察到的抑制心律失常作用。在抗颤方面，脂溶性受体阻断剂拟优于水溶性受体阻断剂。这些大规模的临床试验的结果，对临床使用抗心律失常药物产生了巨大的影响，尤其是在心肌梗死病人中使用I类抗心律失常药物几乎减少至零。GISSI(gtuppo italiano per lo studiodella soprovvivenzanellinfarto moocardio)的4个试验开始于CAST之前，延续至CAST之后。表1-9的数字反映了这些试验结果在意大利对临床医生处方抗心律失常药物习惯上的重大改革。表1-9 GISSI心肌梗死后抗心律失常药物的应用项 目GISSI-IGISSI-2GISSI-3预试验GISSI-4P病人数72778721124414263处方抗心律失常药物（%）胺碘酮8.63.94.74.00.001美西律3.12.92.31.10.001普罗帕酮1.81.20.50.50.001氟卡尼-0.700.10.001其他1.10.40.90.20.001当然,我们不能有了这些证据就因噎废食,I类抗心律失常药物的应用,虽可增加梗死后患者的病死率,但并不能否定其短期应用抑制室性心律失常的作用;也不能否定其在其他场合的合理应用。表1-10列出了抗心律失常药物的致心律失常作用和其他方面的不良反应。从表1-10可以看出各种抗心律失常药物对于有预后意议的室性早搏的减少作用明显优于其对恶性室性心律失常的疗效；而致（促）心律失常的作用在恶性室性心律失常病人中发生率明显高于有预后意议的室性早搏。以IC类的氟卡尼与恩卡尼为例，它们以对有预后意义的室性早搏的有效率高达85%85%，致（促）心律失常的危险1%；而它们对恶性心律失常的疗效仅30%，而致（促）心律失常作用的风险高达10%。这就意味着，临床预后赵凶险，越需要治疗的病人，抗心律失常药物的疗效，即抗心律失常作用越差，而致（促）心律失常的风险越大。表1-10 抗心律失常药物的疗效与不良反应比较药 物病 人 发 生 的 百 分 率有 效不良反应脏器毒性负性变力性作用致（促）心律失常有预后意义的室性早搏恶性室性心律失常有预后意议的室性早搏恶性室性心律失常IA类奎尼丁6525252+037普鲁卡因胺6025252+1+37双异丙吡胺50202504+37IB类妥卡胺4015302+023美西律5020301+023IC类恩卡尼80301000110氟卡尼85301003+110类 普萘洛尔5051002+23类胺碘酮无资料50504+1+无资料5如表1-10所示，抗心律失常药物的负性变力性作用也不容忽视，在充血性尽力 衰竭病人中使用有可能使尽力衰竭恶化。受体阻断剂的负性变力性作用的强度仅为2+，而IA类的双异丙吡胺和IC类的氟卡尼的负性变力性作用已达到了4+和3+，就是我们常用的普罗帕酮的负性变力性作用也在2+左右，即使在表1-10的负性变力性作用项上划O的药物，如奎尼丁，并非绝对没有负性变力性作用，只是与其他药物相比之下该作用较小。抗心律失常药物的脏器毒性作用应引起临床用药时的注意，其中尤应注意胺碘酮。它除了怪心脏本身的毒性反应相对较少而外，对全身其他脏器都有明显甚至严重的毒性反应。最严重的是肺毒性，胺碘酮可导致肺间质纤维化，如不及时发现，可以致死。胺碘酮毁可引起甲状腺功能亢进，也能引起甲状腺功能低下；胺碘酮还可致角膜碘沉着、皮肤损害和肝肾功能损害。胺碘酮的脏器毒性作用虽与剂量大小有关，但即使应用小剂量，长期用药，仍应高度警惕其脏器毒性作用，鉴于其肺毒性的严重后果，应定期复查胸大片，当有呼吸道症状时，应想到胺碘酮肺毒性的可能性。据国外资料报告，在大多数研究中，肺毒性的发生率为2%7%，在有些研究中高达10%17%，致死性见于10%的病例。我国使用胺碘酮的剂量较小，肺毒性发生率也低于美国等国外数字。肝功能异常5%左右，甲亢2%，甲低2%4%。美国FDA禁止使用胺碘酮治疗非恶性室性心律失常是有道理的。至今我国仍人使用胺碘酮治疗预后良好的良性早搏，甚至用于儿科良性早搏病人，应引起注意。表1-10还列举了抗心律失常药物的不良反应。如奎尼丁对有些病人可引起明显的腹泻，双异丙吡胺可有便秘的不良反应，可能影响病人用药。三、 三、抗心律失常药物的适应证心律失常作为临床常见问题并非都需要药物治疗。由CAST的结果我们可以得出一个结论是：对心律失常患者使用抗心律失常药物务必明确治疗目标。那种一看到心律失常，不分良性恶性，就要用抗心律失常药物是十分危险的医疗实践。由于这些大规模的临床实践，使我们认识到了抗心律失党龄药物的相反方面。服这些药物不仅是有效或无效，还有可能恶化加重，严重者可致死亡。美国有一本描述美国医学界对抗心律失常药物认识的历史书，书中写道：“本书介绍美国最糟的医药灾难的故事。就在几年以来，大约50000人死于试图用以预防心脏性猝死的治疗药物。在成千上成的病人常规服用这类药物后，肯定的临床经验证实这些药物不像医生们当初认识的如此突然和预料之外，病人在正常生活时突然倒地而死。单一这一类药的错误应用，对其作用的误解导致意外死亡的总大于美国在朝鲜与越南等战争中丧失的生命。如果我们计算美国民用航空史上所有空难的死亡总数，不会达到因为这类药物致互病人之数字。”要应用一种抗心律失常药物，医生必须全面了解药物的致心律失常作用及不良反应，包括负性变力性作用、脏器毒性及其他不良反应。对一个有心律失常的病人作出是否给予这类药物治疗之前，一定要认真权衡利弊，即评估病人使用药物可能获得的利益与面临风险的比率，认真掌握适应症。临术上使用抗心律失衡失常药物的适应证为：心律失常导致与心律失常直接相关的临床症状，影响病人生活质量和工作能力，心律失常存在直接或潜在的导致或增加猝死风险。二者全无的情况，如大多数的所列症状的良性早搏或未用药物心室率不快的心房颤动及有使用抗心率失常药物的适应证。四、 四、常见心律失常的合理用药（一）室性心律失常的危险分级与治疗对策Lown在20世纪70年代初期根据当时CCU中AMI的室性早搏的不同情况与预后提出了Lown分极系统（表1-11）表1-11 Lown分级等级定 义0无室性早搏室性早搏30个/h室性早搏30个/h多形性室性早搏a成对连发的室性早搏3个连发的室性早搏Ron T室性早搏 Lown分级的最大局限性或不足在于他只列举了室性早搏的频发复杂程度，而忽略了病人的心室早搏的频发复发程度，而忽略了病人的心脏和全身的整体临床情况，如病人有无器质性心脏病？如有器质性心脏病是什么病因导致的？心脏功能如何？有无洋地黄中毒、电解质紊乱（尤其低血钾和低血镁）、心肌缺血、活动风湿等可以纠正的诱因或病因？是否有抗心律失常药物的致（促）心律失常的可能性？结合病人的全面临床背景的综合分析，对室性早搏 和室性心律失常加以分类更为合理。分类中一定注意心律失常的预后意议，二是注意有无导致明显相关症状与血流动力学障碍，从而为制定治疗对策提供依据。我们可将室性心律失常分为三大类：良性室性心律失常；有预后意议的室性心律失常；恶性或致命性室性心律失常。1、良性室性心律失常 良性室性心律失常是指在常规体检或因其他疾病就诊时，作心电图发现室性心律失常，包括室性早搏（频发或简单或复杂）或短阵非持续性室性心动过速，病人常无明显的与心律失常相关的临床症状。临床上经病史，体检，X线胸片、超声心动图和运动试验找不到器质性心肝 脏病证据。从动态心电图结果分析，不同病人有无症状或症状之轻重在很大程度上与室性早搏之频发复杂程度相关，同一病人的24h动态心电图记录与记录自觉症状的日记也太多不相一致，大多数病人在不同程度上甚至可能全部归因于心理上的紧张与恐惧和对早搏预后意议的不了解。良性早搏的病人的确可有与之相当的临床症状。如有的病人感到心脏偶有有力跳动，实际上病人感知的是长代偿间歇后，回心血量增多的那次正常窦性搏动。有的病人感心悸或如电梯快速升降感觉。不少病人自述摸脉搏时有“漏跳”，这并非主观症状。因此，对室性早搏有无与之相关的症状应认真询问病史，加以分析判断。甚至临床上看到有过晕劂发作的室性早搏病人，晕劂并不一定是严重定性心律失常导致的。在年轻、心脏正常的室性早搏病人合并存在血管迷走晕劂者并非罕见倾斜试验有助于明确诊断。根据心律失常加年龄武断地把老年人的室性早搏归因于冠心病，把年轻人的室性早搏归因于心肌炎或“心肌类后遗证”不但缺乏科学依据，也是导致医源性症状的主要原因之一。良性早搏病人的预后良好。因此治疗的目标在于缓解症状，无症状的良性早搏无需治疗，包括不需用抗心律失常药物。对于有症状的良性早搏病人，要对症状作具体分析，如有心理紧张或医源性因素，应耐心认真为病人解释病情，解除病人的紧张与顾虑。对于确实存在的与室性早搏直接相关的症状的疾病，适于选用药物抗心律失常，但应选用不良反应小的药物，如受体阻断剂、美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮（心律平）等。不应使用胺碘酮等脏器毒性反应大的药物或奎尼丁等致（促）心律失常风险大的药物。治疗效果的评价应以症状减轻或消失为判断标准，不宜反复给病人作动态心电图或让病人或家属经常自己触摸脉搏。近1年来在用射频消融治疗良性早搏的总题上，国内有些值得警惕的混乱情况。在此音量上必须严格掌握适应证，并且远期后果不明。心脏正常的特发性室速大多预后良好，但发作时有明显症状，药物治疗又无效者可用射频导管消融治疗。良性室心律失常有可能是一些心脏病的早期表现，应对这些病人进行长期随访。2、有预后意义的室性心律失常 在明确器质性心脏病基础之上发生的室性早搏或短阵非持续性心动过速，可能具有独立的预后意义。如AMI后和心肌病的病人出现这些心律失常是病人预后不良的预测指标之一。其临床症状与心律失常有关或无关，这类病人的治疗主要针对预后的改善，而非彻底根除心律失常。例如，在心肌梗死后有频发复杂室性早搏又无症状的病人，应首选常驻体阻断剂，而不宜使用对减少早迫不及迫不及搏有效的类搞心律失常药物。因为前者可改善预后，后者可使预后恶化。对这类室性心律失常病人尤其应注意病因或诱因的寻找与纠正。例如，一个心力衰竭的病人就诊时，心电图上发现有室性早迫不及搏或非持续性室性心动过速。在决定治疗措施时，不应立即使用搞心律失常药物，而应首先查明病人有无洋地黄中毒，有无低血钾或低血镁，并应尽快控制心力衰竭。近来一些有关血管紧张素转换酶抑制剂治疗心力衰竭的大规模临床试验，如SOLVD的回顾分析发现，使用真药组的病人与安慰剂组相比较，室性早搏和非持续性室性心动过速明显减少，其机制尚不清楚，但心力衰竭的控制。尤其这类药物对肾素-血管紧张素系统的作用，改善了神经一体液因素，可能有利于室性心律失常的控制。对于充血性心力衰竭的病人使用包括胺碘酮在内的许多抗心律失常药物，并未见改善病人的预后。而受体阻断剂有可能改善这些病人的预后。3、恶性室性心律失常 这一类包括：无梗死证据的院外猝死经复苏存活者基础病多为冠心病，猝死多由室颤所致；梗死或扩张性心肌病合并的单形性持续性心动过速；特发性心室颤动。对这部分心律失常主要应用胺碘酮治疗。这类病人胺碘酮的维持量高于预防阵发性心房颤动的剂量，阵发性房颤动的病人胺碘酮的维持量可低至每周服药5d，200mg/d。而恶性室性心律失常病人的维持量需用到300400mg/d。我们减至200mg/d作为维持量的病人，大多有室性心律失常的复发，并且大多心肌梗死后单形性持续性心动过速病人在使用这一水平剂量时，室性心动过速可被电程序刺激所诱发。但复发的室性心动过速频率比用药前慢。这些病人即使长期服用胺碘酮，仍可有恶性室性心律失常的复发或猝死的发生。有条件者仍应植 入心脏自动转复除颤器，并同时服用小剂量胺碘酮，以减少恶性室性心律失常发生次数和自动转复除颤装置的放电次数，延长电池的使用寿命。表1-12是对室性心律失常的另一种分类方法，可以帮助我们认识不同心律失常的临床预后意义，以及恶性心律失常与室性早搏或无症状的非持续性室性心动过速的关系。表1-12 室性心律失常的分类偶发、频发、“复杂”的室性早搏；无症状的非持续性室性心动过速持续性有症状室速 心室颤动随年龄增长而增多，随心脏病严重程度加重而增多通常为严重心脏病的标记，而并非早先存在的“复杂性”室性心律失常的后果通常为与先前存在的室性心律失常无关的电意外事件，但可由一次持续性室性心动过速恶化而来没有独立的预后意义但可能是心脏病的早期表现该表同样没有将基础病考虑进去，而且把偶发、频发、“复杂”的室性早搏和无症状的非持续性室性心动过速并在一项内列出，实际上否认了Lown分类方法的局限性，是Lown分类的方法的延续。（二）房室结折返性心动过速与房室折返性心动过速的药物治疗1、适应症 对于发作不频繁、虽有症状而无晕劂等严重血流动力学障碍的上述两类阵发性室上性心动过速，治疗目的是当其发作时，用静脉注射药物终止心动过速发作。而对于频繁发作，或虽发作不频繁，但发作时伴有晕劂等严重血流动力学障碍的病人，应长期口服有效药物，预防心动过速的复发。对于室上性心动过速发作频繁、药物不能控制者，射频导管消融是目前最有效的方法。2、药物选择 这类心律失常首先要用刺激迷走神经的手法进行治疗，不成功再考虑药物疗法。房室结折返性心动过速及利用结外旁道的预激综合征引起的环形运动性心动过速都是有房室结的通道为折返环的心动过速，都可以选用作用于房室结的抗心律失常药物。作用于房室结双径路的慢径路的抗心律失常药物有腺苷（或ATP）、帕拉帕米（异搏