静脉用丙种球蛋白临床应用

静脉用大剂量丙种球蛋白的临床应用 免疫球蛋白 Ig 是机体免疫系统的重要组成部分 在防御感染和免疫调节中发挥重要的作用 人体许多疾病均与其免疫水平下降或异常有关 1945年 cohn等首先从人血浆中提纯Ig治疗麻疹 甲型肝炎 免疫缺陷症等取得了一定的疗效 从20世纪60年代开始 由于肌肉注射丙种球蛋白在使用上的限制 促进了各国学者对静脉用丙种球蛋白的研制 早期的产品 在分离 提取过程中 因为一些变性因素 使IGg分子发生聚合而暴露 从而非特异性的激活补体系统而引起临床上的不良反应 称为类过敏反应 表现为头痛 恶心 呕吐 胸痛 呼吸困难 血压下降 同时由于处理过程中不同程度的破坏了IGg分子的完整性 使其生物学功能不能充分发挥 半衰期显著缩短 因此疗效收到影响 随着产品质量的提高 临床应用更加广泛 适应症逐步扩大 早期主要用于原发性和继发性免疫缺陷病的替代治疗和各种感染性疾病的防治 以后逐渐扩大到川崎病和特发性血小板减少性紫癜 近年来又扩大到自身免疫性疾病的治疗 并取得了良好的疗效 适应症 1 原发性或继发性免疫缺陷病 除外选择性IgA缺乏症 2 各种严重感染的预防和治疗 3 自身免疫性疾病 如特发性血小板减少性紫癜 川崎病 类风湿性关节炎等 4 肾脏疾病 如IgA肾病 肾病综合症 狼疮性肾炎等 5 其他如感染性多发性神经根炎 禁忌症 1 过敏体质或对肌注及静注免疫球蛋白有严重全身反应的病人 2 选择性IgA缺乏症病人禁用 因本品含少量IgA 此类病人有产生IgA抗体的倾向 在应用含IgA的制品后 可能产生严重的反应 移植物抗宿主反应 临床应用 一 原发性免疫缺陷病 1979年首次报道用IVIG 静脉用丙种球蛋白 作为替代疗法治疗原发性免疫缺陷病 使用IVIG效果良好的原发性免疫缺陷病有 1 抗体缺乏 包括X连锁的无丙种球蛋白症 普通可变性免疫缺陷病 正常免疫球蛋白的抗体缺陷 高IgM免疫缺陷 一过性新生儿低丙种球蛋白血症 2 联合免疫缺陷 包括严重联合缺陷病 Wiskott Aldrich病 短肢侏儒症 运动失调性毛细血管扩张症 X连锁的淋巴组织增生疾病 原发性免疫缺陷病如X连锁免疫球蛋白缺乏症症等 根据患者血清Ig缺乏情况决定用量 以能控制感染为原则 一般按每日0 2 0 4g kg给药 连续2 3天 因IgG的半衰期为23天 故每3至4周重复1次更合理 效果更显著 低Ig血症病人易并发重症 反复的化脓性细菌感染 单用抗生素难以控制 除敏感抗生素外 早期使用IVIG0 3g kg 每隔3 5天1次 根据病情需要 分别给1 3次 可获得良好疗效 早产儿由于免疫器官发育不完善 过早娩出未能从母体获取足够的IgG 故出生后易发生低Ig血症而致严重感染 可用IVIG预防感染 国外资料推荐量为0 2 0 5g kg 每周1次 共4周 在降低早产儿感染的发病率和病死率方面取得明显效果 成熟新生儿固然可以通过胎盘由母体获得足够的IgG 但也可因母体中缺乏某些特异性抗体 如沙门氏菌抗体 虽IgG含量正常 但仍不能控制这类感染 因此 在感染时应用IVIG也是必要的 有人主张在妊娠晚期 大于32周 对孕妇应用IVIG更能有效的预防新生儿败血症的发生 二 继发性免疫缺陷病 是指由于某些疾病而引起的免疫球蛋白缺乏 IVIG有效的继发性免疫缺陷病有 恶性肿瘤并抗体缺陷 儿童艾滋病 肾病综合症 失蛋白性肠病并低丙种球蛋白血症 骨髓移植和烧伤 还有正在研究中的肾脏 心脏 肝脏的器官移植 早产儿 IVIG显示对防止有功能性抗体缺陷的恶性肿瘤患者继发感染有效 如慢性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 急性白血病 霍奇金氏病 有大量丙种球蛋白丢失的病人 如肾病综合症和失蛋白性肠病并低丙种球蛋白血症 在丙种球蛋白很低时可使用IVIG 骨髓移植病人易发生细菌和病毒的混合感染 并且是造成死亡的重要原因 这是IVIG由于使用免疫抑制剂和新的免疫系统功能紊乱 病人在骨髓移植后使用预防性IVIG 可以显著降低严重感染的病例数 烧伤病人并发细菌感染 如假单胞菌属 如绿脓杆菌 和大肠杆菌败血症是死亡的重要原因 只用抗生素并不一定能抑制这些细菌感染 加用IVIG可提高疗效 三 感染性疾病的防治 1 重症感染新生儿 尤其是早产儿感染 新生儿自身免疫功能不成熟 对抗原的抗体应答反应迟缓 主要通过胎盘接受母体的IgG抗体 早产儿从胎盘获得IgG更少 易产生生理性低丙种球蛋白症 新生儿败血症等重症感染发病率和病死率仍然很高 特别是早产儿和极低体重儿 小于胎龄儿等高危新生儿感染时预后极差 有资料表明 在上述患儿中使用IVIG可以使感染发病率和病死率明显下降 2 病毒感染IVIG制剂中含有广泛而有效的抗病毒抗体 可用来防治病毒性感染 1 巨细胞病毒感染 CMV 巨细胞病毒感染 CMV 是胎儿 新生儿病毒感染的重要病原体 可分为先天性和后天性 也可以发生在骨髓 心脏 肝脏 肾脏移植后 轻者影响小儿生长 发育 重者可造成小儿智力障碍 先天畸形或死亡 巨细胞病毒感染 CMV 也是婴儿肝炎综合症的重要病原体 巨细胞病毒可造成先天或后天感染 引起间质性肺炎 常造成患儿死亡 应用IVIG可减少肺炎发生率 减轻感染程度 推荐剂量0 2g 0 5g kg 每周一次 共5次 同时可加用阿昔洛韦以增强抗病毒作用 对骨髓移植患者使用IVIG不能防止CMV感染 但可以降低间质性肺炎和CMV感染引起死亡的危险性 1989年 WEINBERG报告IVIG 2g kg 12 24小时后可使合胞病毒 RSV 感染滴度显著下降 血氧含量明显改善 重庆医科大学儿童医院报告72例RSV所致的重症毛细支气管患儿伴有IgG下降 淋巴细胞增殖功能低下 外周血T细胞数量减少 29例采用IVIG 治疗组与43例对照组比较 治疗组血清IgG B细胞增殖功能 T4细胞 T8细胞 T4 T8比值均有明显提高 喘憋 肺部体征消失 胸片炎症吸收时间及平均住院日也明显缩短 IVIG对RSV所致的毛细支气管炎疗效确切 安全可靠 2 人类免疫缺陷病毒感染 HIV 对HIV所致的艾滋病 应用IVIG可预防继发感染 可通过增加辅助T 使抑制T细胞正常化 恢复正常CD4 CD8比值 从而提高免疫力 改善病情 推荐剂量每次0 4g kg 每周1 2次 3 其他病毒感染 对呼吸道合胞病毒性肺炎 腺病毒性肺炎 以及麻疹 水痘等病毒感染 早期应用IVIG可获得一定疗效 3 细菌感染1990年Katayama Mishima Nishimara分别报道对严重的 难以控制的细菌感染用IVIG配合抗生素可提高疗效 四 血液病 1 血小板减少性紫癜 ITP 的治疗 血小板减少性紫癜又称自身免疫性血小板减少症 是儿童时期常见的出血性疾病 分为急性和慢性型 急性型占60 发病期1 3周有病毒感染史 80 为自限性疾病 慢性型病程超过半年 最长可达30年 常常反复发作 IVIG可能通过封闭剂抑制Fc受体 减少自身抗体的生成和形成保护血小板抗体等治疗ITP 1981年Imbachwei18例对皮质激素依赖 常规药物治疗无效的小儿ITP用IVIG治疗 效果良好 1988年藤泽宏辛报告17例ITP 甲基强的松龙有效率为71 4 IVIG为91 7 血小板正常持续时间以IVIG组长 1991年 Yasunaga报告35例ITP用IVIG明显提高血小板计数 然而提高的血小板计数往往有迅速回到治疗前的水平 如果用IVIG后再加上免疫抑制剂 硫唑嘌呤 或泼尼松 可使疗效持久 10余年来用IVIG治疗急性ITP已经积累了丰富的经验 根据国内外的经验 单用IVIG后血小板升高 但部分病例短时间内会下降 联合应用IVIG与甲基强的松龙比单用IVIG好 方法为 0 4g kg 每天一次 连续5天 或者1g kg 每天一次 连续两天 治疗后可见血小板数量增加 止血效果明显 一般认为 ITP应用IVIG指证为 A 严重出血或有导致严重出血的危险因素时 B 持续自发出血不止 C 皮质激素治疗未能止血者 D 慢性型急性发作 伴严重出血者 多主张IVIG联合皮质激素 E 循环中血小板自身抗体明显增加者 2 自身免疫性溶血性贫血 AIHA IVIG1g kg day 连续7天 3 自身免疫性嗜中性白细胞减少症 IVIG300mg kg day 连续5天 五 肾脏疾病 1 肾病综合症 作者认为IVIG治疗机理可能是溶解了肾小球中的免疫复合物 从而达到治疗目的 2 IgA肾病 IgAN calla提出IgAN不仅限于IgA病变 而且是全身免疫球蛋白产生异常 IgG亚类缺少 1994年Rostoker应用IVIG治疗重症IgAN9例 用法为每个月IVIG2g kg 共3个月 继而以每次600mg kg 每15天一次 总疗程9个月 结果于14个月随访时 IgAN患者血尿 蛋白尿 尿中白细胞明显减轻 肾小球滤过率下降的趋势延缓或停止 IVIG只能阻止IgAN的进展 停用后复发率高 由于皮质激素和免疫抑制对严重的IgAN通常无效 IVIG为这部份病例提供了有效的方法 3 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA 相关肾炎 4 狼疮性肾炎 六 自身免疫疾病 1 川崎病 kawasakidisease 又叫皮肤黏膜淋巴结综合征 MCLS 是原因不明的发热性疾病 基本病理改变是全身性血管炎 多数学者认为本病系感染后引起的变态反应性疾病 管状动脉瘤与心肌梗死是KD的主要致死原因 IVIG是有效的治疗方法 治疗机理是调节细胞因子的产生及活性 应用IVIG可有效降低二者的发病率 发病10天内以IVIG与阿司匹林联合治疗效果佳 同时还能使体温迅速降低 皮肤 黏膜损害减轻 方法为 IVIG每日1g kg 用两天 或每日0 4g kg 用3 5天 同时口服阿司匹林0 08 0 1g kg 2 类风湿性关节炎1990年Silverinan对应用常规抗类风湿药治疗无效的全身型类风湿性关节炎应用IVIG 7例全身症状明显好转 5例关节炎症状明显改善 治疗初期有6例需口服泼尼松 治疗结束3例停用泼尼松 另3例仍用 但剂量减半 实验室指标也好转 说明IVIG对部分难治性类风湿关节炎是一种有效的方法 并有助于撤渐皮质激素 3 皮肌炎1991年 Lang报告5例皮肌炎用IVIG治疗 用IVIG之前 5例患者均用泼尼松 2例曾接受免疫抑制剂 在用IVIG期间停用上述药物 IVIG剂量为每日1g kg 连用两天 每4周用两天 共用9个月 治疗前患者有不同部位广泛鳞屑 红斑疹 脉管损害 使用IVIG后的2 4月内皮肌损害明显减轻 同时肌肉力量也显著增强 4 系统性红斑狼疮 SLE 有报道称用大剂量IVIG治疗6例SLE患者 治疗后血小板升高 尿中蛋白减少 血中免疫复合物下降 其他病情无变化 对IVIG治疗SLE的效果尚需要积累经验 5 重症肌无力 MG 大剂量IVIG可引起肌力改善和乙酰胆碱受体抗体的降低 Asara报道用大剂量IVIG治疗11例MG取得良好效果 病人情况改善 七 其他疾病1 急性感染性多发性神经根炎 格林 巴雷综合征GBS 血浆置换术比单纯支持护理疗法更能改善病情 1992年 Meche报告一项多中心研究147例GBS患者的结果 对比了IVIG和血浆置换术的疗效 作者认为IVIG治疗效果至少与血浆置换术效果一样 也可能更好 由于IVIG显效迅速 所以单剂量可能与多剂量等效 甚至比多次给药更有效 2 癫痫 EP 癫痫发作目前认为与免疫学机制有关系 IVIG治疗癫痫机制 1 直接抗痉挛作用 免疫球蛋白中的Fc段对中枢神经系统具有直接抗痉挛作用 2 通过免疫机制的抗痉挛作用 通过抑制性T细胞抑制抗体产生 并阻断免疫复合物的靶器官反应 产生抗痉挛作用 3 免疫球蛋白与神经组织结合后 可能起稳定膜电位的作用 3 多发性硬化症 MS MS是一种病因不明的脱髓鞘病 主要发生在外周神经髓鞘 严重的病例锥体束也受损 Schuller报告 用IVIG治疗MS31例 平均治疗4年 病情好转11例 无变化9例 恶化11例 与常规治疗164例相比 IVIG好转率显著高于对照组 4 大疱性新生儿脓疱症Godard用IVIG治疗本病11例 8例有迅速但短暂的疗效 1例有较长时间缓解 5 慢性复发性免疫障碍多发性神经炎1990年Taku报告1例男孩在第四次和第五次发作时用IVIG 与前三次用大剂量大剂量肾上腺皮质激素比较 病情好转明显加快 6 支气管哮喘的治疗支气管哮喘常伴有血清IgE升高 IgG亚类缺乏 IVIG能矫正IgG亚群缺陷 降低IgE水平 使症状减轻 肺功能改善 还能减少皮质激素用量 推荐剂量1 2g kg 每月1 2次 持续6个月 应用方法 一 静注速度首次使用此药者 头30分钟内给予每小时0 6 1 2ml kg 若无不适 速度增大到每小时2 4ml kg 若出现副作用 应降低速度或停止注射 直至症状消失 随后重新给予病人能耐受的静注速度 按以上速度 病人基本都能耐受 不太可能出现严重的副作用 但对于免疫球蛋白低下或缺乏的患者 首次应用此药可能产生一些全身症状 这些症状可能由于注入的抗体与患者体内已经存在的抗原之间发生反应所致 二 安全性与不良反应1 不良反应临床报道副作用发生率为1 10 通常均轻微 国外报道副反应有 局部红肿 发热 寒战 恶心 呕吐 出汗 胸闷 心动过速等 这些反应多因输液过快所致 暂停或减慢速度即可消失 偶见过敏性休克 常见于注射10分钟内发生 1 全身反应 免疫缺陷病人输注后可能出现背痛 头痛 寒战 少数情况下也可有发热 血压升高 焦虑 呼吸困难 恶心 腹痛 眩晕 肌痛等症状 上述症状通常与输注速度过快有关 因此若出现上述征状 应减慢速度或停止注射直到症状消失 随后重新予病人能耐受的速度静注 2 中枢神经系统Molinah和Rao分别报告应用IVIG后发生急性无菌性脑膜炎 表现为低热 头痛 颈强直 恶心 呕吐 意识障碍 脑脊液检查白细胞计数和蛋白增多 多发生于使用IVIG的最初36小时之内发生 停药后症状消失 脑脊液恢复正常 3 泌尿系统1991年 schifferli报告IVIG会导致一过性肾功能减退 IVIG影响肾脏功能的机制商尚不明了 临床病史和肾活检提示与继发的急性肾小管坏死有关 4 过敏反应表现为皮疹 血管神