血脂领域三大探索-老话题,新认识-内分泌

糖尿病患者血脂管理 老话题新认识 血脂领域的主要探索 LDL C与他汀药物干预升高HDL C药物与CVDTG与贝特类药物干预 老话题 新认识 一 LDL C与他汀药物干预 糖尿病患者的血脂异常特点 LDL C 小而密的LDL C TG 易使小而密的LDL HDL C 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用 并共同构成一组相关的危险因素 TaskinenM R Drugs1999 58 Suppl1 47 51 小而密LDL C 最危险 糖尿病脂质异常特点 混合性脂质异常 sdLDL CApoB TGVLDL C HDL CApoAI 慢性炎症 早发动粥和CHD 高TG与低HDL C 小而密LDL颗粒胰岛素抵抗与混合型血脂异常 小的LDL颗粒带来的危害 LDL C AS发生必备因素 AS发生必备因素 LDL和单核 巨噬细胞 Nature2008 RossR NEnglJMed1999 340 115 126 小而密LDL C与不稳定性动脉粥样硬化斑块密切相关 9 RossR NEnglJMed1999 340 115 126 sdLDL致动粥风险更高 在LDL C水平相同的情况下 小而密的LDL粒子数增加 ApoB浓度也相应增加 MayoClinProc May2010 85 5 440 445 LDL粒子更少 LDL粒子更多 心血管风险更小 心血管风险更大 LDL 130mg dl sdLDL C通过多种途径影响AS进程 sdLDL生成增加 与LDL R的亲和力下降 血浆中停留时间延长 更容易通过动脉壁 与氨基葡聚糖的结合更多 更容易被氧化 内皮细胞受损增加 TXA2 PAI 1 JACC2007 50 1735 1741 LDL C 他汀临床研究关注的主要血脂指标 AdaptedfromBallantyneCM AmJCardiol 1998 82 3Q 12Q 一级预防研究 他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险 有既往史 糖尿病前瞻性研究 其余为亚群分析 平均30mg 天 1or2型糖尿病 主要终点的事件发生率在各试验中均有不同 研究 糖尿病患者 n 研究对象总数 他汀 mg 天 事件发生率变化vs安慰剂 二级预防研究同样显示 他汀显著降低合并CHD的DM患者的心血管事件 在4DandVA HIT中包括中风 有既往史 有既往史或葡萄糖 126mg dL 1or2型糖尿病 血管造影研究 糖尿病前瞻性研究 其余为亚群分析 他汀在糖尿病患者中积累了广泛的证据 患者群广泛 覆盖多种糖尿病人群剂量范围广泛 从低剂量 10mg 日 到高剂量 80mg 日 设计类型广泛 既有安慰剂对照又有阳性药物对照 事件 37 P 0 001 事件 23 P 0 036 事件 58 P 0 0001 事件 25 P 0 026 事件 25 P 0 03 事件 51 P 0 05 使用药物 ColhounHMetal Lancet 2004 364 685 696 SeverPS etal DiabetesCare2005 28 1151 1157 VasiliosG etal Angiology 2003 54 679 690 ShepherdJ etal DiabetesCare2006 29 1220 1226 AhmedS etal EuroHeartJournal2006 27 2323 2329 美国糖尿病学会第67届年会 2010ADA指南强调 绝大部分糖尿病患者应给予他汀治疗 DM CVD 无论基线LDL C水平 DM无CVD 40岁 CVD危险因素无论基线LDL C水平 DM无CVD 40岁LDL C 100mg dl或合并多个危险因素 70mg dl 他汀治疗人群 LDL C目标值 100mg dl DIABETESCARE 2010 33 S1 S11 S61 高血压 低HDL C 吸烟 CHD家族史 2010中国2型糖尿病防治指南 降低低密度脂蛋白胆固醇作为首要目标不论目前血脂水平如何 所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药 以使低密度脂蛋白胆固醇降至2 07mmol L 80mg dL 以下或较基线状态降低30 40 常规剂量他汀降脂治疗并不能完全降低心血管危险 Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath Primarypreventiontrial SecondarypreventiontrialWOSCOPS WestofScotlandCoronaryPreventionStudy AFCAPS TexCAPS AirForce TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy ASCOT LLA Anglo ScandinavianCardiacOutcomesTrial LipidLoweringArm 4S ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy CARE CholesterolandRecurrentEvents LIPID Long TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease HPS HeartProtectionStudy PROSPER ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW BersotTP In Goodman360 1623 1630 PROVEIT TIMI22 PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapy ThrombolysisInMyocardialInfarction22 IDEAL IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering TNT TreatingtoNewTargets MeanormedianLDL Caftertreatment 1SuperkoHR BrJCardiol 2006 13 131 136 2CannonCPetal NEnglJMed 2004 350 1495 1504 3PedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 4LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 大剂量他汀强化降脂治疗绝对获益更小 相比于常规剂量他汀研究 PatientsExperiencingMajorCVDEvents PROVEIT TIMI222 IDEAL3 TNT4 N LDL C mg dL 4162 8888 10 001 95 62 104 81 101 77 相对获益 16 绝对获益 3 9 NNT 26 相对获益 13 绝对获益 1 7 NNT 59 相对获益 22 绝对获益 2 2 NNT 45 KnoppRH NEnglJMed 1999 341 7 498 511 SteinE AmJCardiol 2002 89 5A 50C 57C 0 10 30 50 80 他汀剂量 mg LDL C降低 他汀 6原则 20 40 70 60 降低6 进一步降低18 的LDL C 8倍剂量 8倍剂量 降低6 降低6 辛伐他汀剂量增加4倍 LDL C仅进一步下降14 但肌病发生风险升高约26倍 SEARCHStudyCollaborativeGroup Lancet 2010 376 9753 1658 1669 肌病 新发生的肌痛或肌无力 CK 10 xULN 一项随机 双盲试验 纳入了12064例陈旧性心肌梗死患者 平均随访6 7年 以明确辛伐他汀80mg强化降脂在心血管高危患者中的疗效与安全性 结果显示 辛伐他汀80mg d较20mg d进一步降低0 35mmol L的LDL C 降低14 两组主要心血管终点事件的风险比为 0 94 P 0 10 SEARCH研究 LDL C差值 0 51 0 39 0 34 0 35 mmol L 同等LDL C降幅下 高剂量他汀组肝酶升高率显著增高 洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg 洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg 洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mg Alsheikh AliAA etal JAmCollCardiol 2007 50 5 409 18 研究评估他汀降LDL C疗效与肝酶升高 横纹肌溶解和癌症发生率之间的相关性 共合并分析了23个他汀治疗组的数据 随访了309 506人 年 主要分析了降LDL C疗效与肝酶升高 横纹肌溶解风险 其中肝酶升高和横纹肌溶解的数据分别来自22个和21个治疗组 机制 有待更多的探索 胰岛素受体 胰岛素分泌 他汀对胰腺 细胞机能改善作用 脂连素 促进葡萄糖摄取 摄取 他汀增加脂连素的作用 改善胰岛素抵抗 阿托伐他汀剂量大于20mg可降低胰岛素敏感性 一项单中心 随机 安慰剂对照的平行研究 纳入了213例高胆固醇血症 LDL C 100mg dl 患者 分别给予安慰剂 n 44 和阿托伐他汀10 n 42 20 n 44 40 n 43 和80mg d n 40 治疗2个月 评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响 KohKK etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1209 16 阿托伐他汀剂量大于20mg可显著提高空腹血浆胰岛素和HbA1c水平 KohKK etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1209 16 一项单中心 随机 安慰剂对照的平行研究 纳入了213例高胆固醇血症 LDL C 100mg dl 患者 分别给予安慰剂 n 44 和阿托伐他汀10 n 42 20 n 44 40 n 43 和80mg d n 40 治疗2个月 评估阿托伐他汀在高胆固醇血症患者中对胰岛素敏感性和血糖的影响 近期研究发现瑞舒伐他汀增加新发生的糖尿病 JUPITER研究安全性 JAMA荟萃分析 高剂量他汀治疗比中等剂量他汀增加新发糖尿病的风险达12 PreissD etal JAMA 2011 305 24 2556 2564 该荟萃分析包含了5项比较高剂量他汀与中等剂量他汀的随机 对照 终点研究 入选的研究均为入组超过1000例患者 观察1年以上 以评估高剂量他汀治疗与中等剂量他汀相比是否增加新发糖尿病风险 高剂量vs 中剂量他汀的糖尿病发生风险增加12 他汀类对糖尿病进展影响的总结 析因分析 前瞻性分析 对新发糖尿病做出分析的临床研究 PROVE IT研究 对既往无糖尿病的ACS患者 结果证实与常规剂量普伐他汀相比 阿托伐他汀80mg治疗可使得发生糖尿病的风险明显升高78 HR1 78 95 CI 1 45 2 19 p 0 0001 他汀类药物和糖尿病发生的风险 1994年 2009年Medline Embase和循征医学中心注册的对照试验13个他汀类药物试验 91140例患者 4年随访他汀类药物治疗组糖尿病发病风险增加9 255例患者使用他汀类药物治疗4年 会导致糖尿病病例额外增加一例他汀类药物轻度增加糖尿病风险 但在绝对数量与冠脉事件下降相比 是很低的 小结 1 2型糖尿病患者混合型血脂异常首要目标 低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 他汀的证据是最充分的他汀有一级预防 二级预防证据大剂量他汀强化降脂治疗绝对获益不大他汀轻度增加糖尿病风险 他汀获益大于风险 血脂领域的主要探索 LDL C与他汀药物干预升高HDL C药物与CVDTG与贝特类药物干预 老话题 新认识 二 HDL C药物干预与CVD LDL C作为靶目标的重要性毋庸置疑除LDL C外 干预其他脂蛋白是否获益 抗动脉粥样硬化HDL ApoA 致动脉粥样硬化VLDLVLDL残粒IDLLDL 致密LDL 心血管病 冠心病 缺血性卒中 继LDL后 寻找新的血脂干预靶点探索不止 HDL CTGNon HDL CNon HDL C HDL CApoBApoA ApoB ApoA Lp a 临床意义 流行病学研究证实 HDL C与CHD负相关 TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009 302 1993 2000 大量流行病学研究证实 HDL C每升高1mg dL 心血管病风险降低2 3 68项长期前瞻性研究 N 302 430 低HDL C 高冠心病危险 TheindependenteffectofraisingHDL Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined Systolicbloodpressure 135mmHg KannelWB AmJCardiol 1987 59 80A 90A 对HDL和LDL的理解 胆固醇逆向转运 HDL的重要功能 CETP cholesterolestertransferprotein LDL low densitylipoproteinLDLR low densitylipoproteinreceptor VLDL very low densitylipoproteinLCAT lecithincholesterolacyltransferase FC FreeCholesterolLXR liverXreceptor ABCA1 G1 adenosinetriphosphatecassettebindingtransporterA1 G1 HDL影响动脉粥样硬化进程的可能机制 CellMetabolism2008 7 365 375 1 与富含蛋白多糖的基质竞争结合于LDL颗粒 2 抑制LDL颗粒氧化和聚集 3 4 5 通过下调化学趋化因子MCP 1 细胞粘附分子VCAM 1和ICAM 1表达 上调内皮细胞释放NO 抑制单核细胞与内皮结合 6 通过ABCA1和ABCG1促进巨噬细胞胆固醇外流 7 降低巨噬细胞表达炎症因子 8 降低巨噬细胞凋亡 9 在消化富含胆固醇的凋亡细胞后通过促进胆固醇外流有助于使有吞噬功能的巨噬细胞得以存活 HDL具有抗动脉粥样硬化形成作用 CockerillGWetal ArteriosclerosisThrombVascBiol 1995 15 1987 94 CockerillGW etal ArteriosclerosisThrombVascBiol 1995 15 1987 94 41 Meta回归分析 2009 评估升高HDL C水平与CVD风险的关系 108项随机对照研究 其中他汀研究62项 包括299 310名有心血管事件风险的受试者 在调整LDL C水平和药物种类的前提下 评估HDL C改变与总死亡 冠心病死亡和冠心病事件 冠心病死亡和非致死性心梗 的关系 BMJ2009 338 b92 调整LDL C水平后 HDL C水平与CVD风险无显著相关性 调整LDL C水平后 HDL C水平与CVD风险无显著相关性 调整HDL C水平后 LDL C水平与CVD风险仍有显著相关性 vs 升高HDL C的Torcetrapib 并未带来预期的受益 Torcetrapib相关研究 均随访2年 CETP抑制剂 1 NEnglJMed2007 356 1304 16 2 Lancet2007 370 153 60 3 NEnglJMed2007 356 1304 16 4 NEnglJMed2007 357 2109 22 5 AHA ACC2007年会 尽管强化治疗使HDL C水平升高 但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事件发生率 新的治疗手段将以改善HDL功能为核心 ILLUMINATE研究被迫提前终止 什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加 药物本身的副作用 Torcetrapib的靶点外效应 如影响血管紧张素 醛固酮系统 导致钠钾失衡 收缩压升高CETP抑制剂的类效应 虽升高HDL C水平 但影响其功能 使HDL C变得有害 Barter PJ etal NEnglJMed2007 357 2109 22 DEFINE determiningtheEfficecyofandTolerabilityofCETPInhibitionwithAnacetrapid 50 病人有冠心病 1623例Anacetrapid100mgqd和安慰剂 疗程18月结果 HDL C138 LDL C40 复合终点 心血管死亡 非致命性MI 非致命性脑卒中或不稳定心绞痛住院血压 血清电解质无改变2010 AHA 烟酸升高高危患者HDL研究因无益而被中止 5月26日 NHLBI宣布 一项血脂联合治疗临床试验被提前18个月中止AIM HIGH 在HDL低 甘油三酯高的代谢综合征患者中动脉粥样硬化血栓形成干预对全球健康的影响 该研究发现 在包括心脏病发作和卒中的心血管事件高危心血管病患者中 在他汀治疗基础上 加用大剂量 缓释烟酸未能降低心血管事件发生危险 随访32个月 联合治疗未能降低致死性或非致死性心脏病发作 卒中 急性冠脉综合征住院或血运重建率耶鲁大学医学院HarlanKrumholz评论道 该研究进一步支持了改变一项危险因素的治疗并不一定能改变患者危险的理念 到目前为止 烟酸 贝特和依折麦布未能证实在使用他汀的患者中能够改善转归 正常的 有抗炎症作用的HDL促进胆固醇逆转运控制MCP 1水平apoA 1协助HDL进行胆固醇逆转运 抗炎 抗氧化减少氧化性脂质的产生 受损的 有促炎作用的HDL胆固醇逆转运能力减弱apoA 1含量减少 影响HDL的胆固醇逆转运 抗炎 抗氧化作用促进MCP 1和粘附分子生成 好 HDL 坏 HDL ClevelandClinicJournalofMedicine2007 74 697 705 HDL具有两面性 好 坏 HDL扮演角色截然不同 对HDL探索的启示HDL Morecomplexthanwehavethought 目前的研究证据提示 单纯升高循环中HDL C的数量 不能降低冠心病事件 冠心病死亡和总死亡的风险或许HDL的 质 比 量 更重要 通过升高HDL影响动粥进程尚需进一步探索 BMJ2009 338 b92 HDL 众多未知 仍需探索 HDL C与CVD 流行病学相关 他汀干预无关 HDL改变 质 还是升高 量 新的单纯升高HDL药物前景如何 2010中国2型糖尿病防治指南 在使用他汀药物的基础上使用减低TG和升高HDL的措施是否能够进一步减少糖尿病患者发生心脑血管病变和死亡发生的风险目前尚无证据 小结 2 低HDL C患者的冠心病风险显著高于高HDL C糖尿病患者强化治疗使HDL C水平升高 但却没有降低动脉粥样硬化进程或心血管事件发生率HDL C的功能具有两面性新的治疗手段将以改善HDL功能为核心 血脂领域的主要探索 LDL C与他汀药物干预升高HDL C药物与CVDTG与贝特类药物干预 老话题 新认识 三 TG与贝特药物干预 TG与冠心病风险显著相关 29个研究 262525例 10158CHD 荟萃分析 Individualsintopvsbottomthirdofusuallog TGvalues adjustedforatleastage sex smokingstatus lipidconcentrations andbloodpressure most SarwarNetal Circulation 2007 115 450 458 调整多种危险因素 TG与CHD风险无相关性 68项长期前瞻性研究 N 302 430 JAMA 2009 302 18 1993 2000 进一步调整的危险因素包括 年龄 收缩压 吸烟 糖尿病病史 BMI 及其他血脂水平 如评估TG与CHD的关系时 调整HDL C和Non HDL C Non HDL C HDL C TG 糖尿病患者冠心病一级预防临床试验 主要为他汀研究 根据病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究 其他为亚群分析 均值30mg d 1或2型糖尿病 他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险 糖尿病患者冠心病二级预防的临床试验 主要为他汀研究 在4D和VA HIT研究中包括卒中 根据病史 根据病史或血糖 126mg dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究 1或2型糖尿病 血管影像学研究 其他为亚群分析 他汀显著降低糖尿病患者心血管事件风险 FIELD研究 非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析 11 ReductionP 0 16 24 ReductionP 0 01 11 ReductionP 0 035 21 ReductionP 0 003 CHDEvents 首要终点 NonfatalMI TotalCVDEvents 次要终点 CoronaryRevascularization CHDDeath 19 IncreaseP 0 22 NonfatalMIandCHDdeath CHDevents stroke CVDdeath revascularizations KeechAetal Lancet 2005 366 1849 1861 Placebo Fenofibrate TG与CVD 其他危险因素的标志物 or独立危险因素 Circulation 2004 110 2678 2686 大量流行病学研究显示 甘油三酯水平与心血管病 特别是冠心病风险密切相关 但调整其他主要心血管危险因素 特别是HDL C水平后 这种相关性减弱 通常变为无显著性意义 目前的证据尚不足以支持甘油三酯水平升高是CVD的独立危险因素 它更可能是其他心血管危险因素的标志物 美国国家胆固醇教育计划 NCEPATPIII 2001 探索他汀治疗基础上加用非诺贝特能否更多获益 ACCORD项目中唯一的安慰剂对照 双盲研究组 平均随访4 7年 辛伐他汀20 40mg 安慰剂 n 2 753 辛伐他汀20 40mg 非诺贝特160mg n 2 765 GinsbergHNetal AmJCardiol2007 99 12A 56i 67i ACCORDStudyGroup NEnglJMed 2010 Epub 第1个月 辛伐他汀20 40mg ACCORDLipid 5 518例2