药品安全性检测课件

药品安全性监测 药品不良反应 一 药品不良反应监测工作的背景及现状 三 医院的药品不良反应监测工作 二 药品不良反应基本理论 主要内容 第一部分药品不良反应监测工作的背景及现状 开展药品不良反应监测工作的背景我国药品不良反应监测工作现状 国外药品不良反应危害事件 沙利度胺 反应停 事件 药物治疗史上最悲惨的药源性事件 含汞药物与肢端疼痛病氨基比林与白细胞减少症磺胺酏剂与肾衰 国外药品不良反应危害事件 提高临床前研究水平 完善相关资料 加强药品上市前的严格审查 加强药品不良反应监测和上市后再评价 国外药品不良反应危害事件 启示 近年来我国发生的药品不良事件 90年代统计 我国由于药物致聋 致哑儿童达180余万人 其中药物致耳聋者占60 约100万人 并每年以2 4万递增 原因主要是抗生素致聋 氨基糖甙类 包括庆大霉素 卡那霉素等 占80 千手观音 21位演员中18人因药致聋 药物性耳聋 千手观音 中共21人 18人因药致聋 环丙沙星致光敏性皮炎 蝮蛇抗栓酶致出血 环丙沙星致双手剥脱性皮炎 环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜 环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜 环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜 急性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星 尼达尔加心律平致皮肤反应 尼达尔加心律平致皮肤反应 环丙沙星致光敏性皮炎 环丙沙星致皮下出血 苯甲醇 臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人 2 29岁 表现 跛行 八字腿 蛙行腿 难翘 二郎腿 下蹲受限 皮肤凹陷 案例 臀肌挛缩症 苯甲醇苯甲醇 是引起臀肌挛缩的主要原因 卫生部 2005 年37号 立即停止使用苯甲醇作为青霉素注射溶媒新生儿应用苯甲醇稀释或配置药物 可引起中毒死亡 原因是代谢性中毒 中枢神经系统抑制 低血压 血小板减少 肝肾衰竭和颅内出血 美国FDA建议新生儿不应使用含苯甲醇的药物 各省中心 WHO 国家中心 个人 经营企业 生产企业 SFDA 医疗机构 我国药品不良反应监测现状 26省省以下监测机构 21省专家委员会 19省协调领导小组 16省独立机构编制 机构现状 省级用户 232 基层用户 7000 35133 医疗机构占 59 生产 经营企业 37 其它占 4 信息网络建设 34个省级监测技术机构 我国药品不良反应监测现状 截止到目前病例报告累计数量已逾100万份 病例报告增长情况 我国药品不良反应监测现状 全国医疗器械不良事件监测工作现场会议在临沂召开 国家食品药品监管局副局长边振甲作重要讲话 国家食品药品监管局医疗器械监管司司长王宝亭主持会议 第二部分药品不良反应基本理论 药品不良反应相关概念药品不良事件发生的可能原因 药品不良反应相关概念 药品 指用于预防 诊断 治疗人的疾病 有目的的调节人的生理机能并规定有适应证 用法和用量的物质 药物的两面性 药物既能治疗疾病 造福于人类 也能产生各种危害即不良反应 药物不良反应现状 WHO统计发展中国家住院病人的不良反应死亡者占0 24 2 9 因药物不良反应而住院的病人可达0 3 5 药品不良反应相关概念 我国不合理用药者约占到患者总数的11 至26 在我国每年住院的5000多万人次中与药物不良反应有关的可达250多万人次 每年死于药物不良反应的近20万人 药物不良反应并未引起人们足够重视 来自国家ADR中心的数据2005年上半年收到ADR报告3 6万份 其中严重比例占4 6 2007年 2008年收到ADR报告已超过50万份 到2011年已达60万份 药品不良反应相关概念 药品不良反应 ADR 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 扑尔敏 嗜睡 困倦 乏力 正确认识药品的不良反应 ADR 药品质量问题 伪劣药品 ADR 医疗事故或医疗差错ADR 药物滥用 吸毒 ADR 超量误用 对ADR认识的几个误区经过严格审批的药品在质量检验合格 正常用法用量的情况下 不需要进行ADR监测 ADR就是医疗错误和医疗事故 发生ADR的药就是假药 劣药 发生ADR的药品就不能再使用 ADR是个体差异 与医疗行为无关 药品不良反应的分类 按药理作用的关系 可分为A型 B型 C型 按严重程度分级 可分为轻 中 重度三级 按发生机制 可分为A Augmemed B Bugs C Chemical D Delivery E Exit F Familial G Genetoxicity H Hypersensitivity U Unclassified A型 量变型异常 是由药物的药理作用增强所致 通常包括副作用 毒性作用 后遗效应 继发反应等 特点 常见剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现 胃复安 锥体外系反应阿司匹林 胃肠道反应 药品不良反应的分类 注射用青霉素钠 过敏性休克 药品不良反应的分类 B型 质变型异常 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应 特异性遗传素质反应 药物过敏反应等 特点 罕见非预期的较严重时间关系明确 己烯雌酚 阴道腺癌 药品不良反应的分类 C型 一般在长期用药后出现 潜伏期较长 没有明确的时间关系 难以预测 特点 背景发生率高非特异性 指药物 没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清 己烯雌酚是一种广泛用于治疗先兆流产的药物 1966 1969年间 美国波士顿妇科医院的医务人员发现8名青少年妇女患阴道腺癌 比同年龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多 通过流行病学调查 证明这种情况与患者母亲在怀孕期间服用己烯雌酚保胎有关 服药妇女所生的女儿患此癌的相对危险度比对照组的女儿大132倍 医务人员在此基础上又扩大调查 在其它地方也证明了这种情况 到1972年 各地共报告91名8 25岁的阴道癌病历 其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚 阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干 特非那丁的心脏毒性 镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象 青霉素引起过敏反应 长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调 肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎 长期使用杜冷丁后的依赖性 首次服用降压药导致血压骤降 长期使用糖皮质激素停药后病情恶化 沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿 副作用 毒性作用 后遗效应 变态反应 继发反应 特异质反应 药物依赖性 首剂效应 致畸作用 停药综合症 药品不良反应的发生率 新的药品不良反应 药品说明书上没有的严重的药品不良反应 1 引起死亡 2 致癌 致畸 致出生缺陷 3 对生命有危险并能够导致人体不能承受的或显著的伤残 4 对器官的功能产生永久损伤 5 导致住院时间延长 可能有生命危险 需要中断使用该药物 对不良反应需要特殊处理 一般的药品不良反应 轻微的 药品不良反应相关概念 药品不良反应相关概念 导致其他重要医学事件 如不进行治疗可能出现上述所列情况的 药品突发性群体不良事件 指突然发生的 在同一地区 同一时段内 使用同一种药品对健康人群或特定人群进行预防 诊断 治疗过程中出现的多人药品不良事件 药品不良反应相关概念 安徽泗县的甲肝疫苗事件 药品不良反应相关概念 药品不良反应报告和监测 指药品不良反应的发现 报告 评价和控制的过程 药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警 因此决定在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身 药品不良事件的可能原因 ADE发生的可能原因 药物因素 机体因素 给药方法 其他因素 药品不良事件的可能原因 1 药理作用 很多药物在应用一段时间后 由于其药理作用 可导致一些不良反应 例如 长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血 以致皮肤 粘膜出现瘀点 瘀斑 同时出现类肾腺上皮质功能亢进症 2 药物相互作用 联合用药各有利弊利 提高疗效 减轻副作用 同时治疗多种疾病 延缓机体耐受性或病原耐受性的产生弊 药物联用品种数与药物相互作用或不良反应的发生率呈正相关 合用药物总数与不良反应发生率的关系 国外资料 国内资料 3 药物的理化性质 副产物 分解产物 代谢产物的作用杜冷丁4 药物赋形剂 溶剂 染色剂等附加剂的影响药物辅料是指除 活性成分 之外所含的各种其他重要组分 如乳糖 乳糖不耐受 病人会出现呕吐 腹泻 营养吸收障碍 调味剂含可可巧克力有拟交感神经样作用 会导致心动过速和失眠 5 药物杂质的影响 药物生产中可能混入微量高分子杂质 亦常渗入赋形剂等 如胶囊的染料常会引起固定性皮疹 青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸 青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的 6 药物的污染 由于生产或保管不当 使药物污染 常可引起严重反应 7 药物的剂量 用药量过大 可发生中毒反应 甚至死亡 8 剂型的影响 同一药物剂型不同 由于制造工艺和用药方法的不同 往往影响药物的吸收与血中药的浓度 亦即生物利用度有所不同 如不注意掌握 即会引起不良反应 9 药物的质量问题 同一组成的药物 可因厂家不同 制剂技术差别 杂质的除去率不同 而影响其不良反应的发生率 如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因 氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等 药品不良事件的可能原因 1 年龄 老年人 少年 儿童对药物反应与成年人不同 例如青霉素 成年人的半衰期为0 55小时 而老年人则为1小时 老年人由于血浆蛋白浓度减少 与药物结合能力也降低 如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26 小儿对中枢抑制药 影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感 一般地说 乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有 药物代谢速度较成人慢 肾排泄较差 作用点上药物作用的感受性较高 且易进入人脑内等 2 性别 在药物性皮炎中 男性发病者多于女性 其比率约为3 2 西咪替丁可引起男性乳房发育 保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症 妇女比男性高3倍 氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍 据报告 不良反应男性发生率占7 3 50 682 女性则为14 2 68 478 3 遗传和种族 在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别 甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的 如进行直接抗球蛋白试验时 服用此药的高加索人则15 出现阳性 而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性 解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤 而在日本则比较少见等 4 病理状态 病理状态能影响机体各种功能 因而也能影响药物作用 例如腹泻时 口服药的吸收差 作用小 肝肾功能减退时 可以显著延或加强许多药物的作用 甚至引起中毒 5 食物 营养状态 饮食的不平衡亦可影响药物的作用 如异烟肼引起的神经损伤 当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重 对缺乏烟酸饲养的动物 当用硫喷妥钠麻酔时 作用增强 药品不良事件的可能原因 1 给药途径 给药途径不同 关系到药的吸收 分布 也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间 例如静脉直接进入血液循环 立即发生效应 较易发生不良反应 口服刺激性药物可引起恶心 呕吐等 2 误用 滥用 医护药人员处方配伍不当 病人滥用药物等均可发生不良反应 3 给药剂量和长期用药易发生不良反应 甚至发生蓄积作用而中毒 4 配伍和给药速度 联合用药不当 由于药物的相互作用 不良反应的发生率亦随之增高5 减药或停药 减药或停药也可引起不良反应 例如治疗严重皮疹 突然停用糖皮质激素或减药过速时 会产生反跳现象 药品不良事件的可能原因 生活 饮食 饮食的不平衡亦可影响药物的作用 如异烟肼引起的神经损伤 当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重 对缺乏烟酸饲养的动物 当用硫喷妥钠麻酔时 作用增强 血型 据报告 女性口服避孕药引起血栓症 A型较O型者多 个体差异 不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应 这是正常的 生物学差异 现象 例如 对水杨酸钠的不良反应就是个体差异 300例男性病人用水杨酸钠治疗 约有2 3的病人在总量为6 5 13 0g时发生不良反应 但在总量仅为3 25g时 已有不数病人出现反应 也有个别病人在总量达30 0g左右时才出现反应 引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍 有时 个体差异也影响到药物作用的性质 例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时 对大多数人可产生催眠作用 但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安 不能入睡 吗啡也有类似情况 对个别人不表现抑制作用 而是兴奋作用 前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现 用药差错有相当一部分药品不良反应是由于用药不当或人为失误造成的 因此是可预防的 其中主要包括 误诊 处方药物不对 或者药物适当但剂量不对 病人有未发现的疾病 遗传因素或过敏症可造成对药物的不良反应 自我药疗 不遵守规定的药物疗程 病人服用多种不同药物 多重用药 可造成相互作用 总之 导致药物不良反应的因素很多 较难避免 在药物选择上要把握安全性这个首要条件 这时就要根据疾病种类 病人状况和药理学理论进行选择 在适当的时间 以适当的剂量 途径和疗程 达到安全有效地防治疾病的目的 第三部分医院的药品不良反应监测 医院开展ADR监测的必要性及存在的问题医院ADR监测工作模式探讨药品不良反应 事件报告需重点关注的品种 药品不良反应的危害性 药品上市前研究的局限性 法律法规的要求 开展ADR监测的重要意义 医院开展ADR监测的优势 医院开展ADR监测的必要性 据统计 全球46个国家有12000名 海豹肢畸形 患儿出生 其中只有8000名活过了第一年 1962年沙利度胺在全球范围内撤市 加拿大网站 药品不良反应的危害性 苯甲醇 臀肌挛缩2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人 2 29岁 表现 跛行 八字腿 蛙行腿 难翘 二郎腿 下蹲受限 皮肤凹陷手术费每人3000元 人 一个乡148 5万元 药品不良反应的危害性 药品不良反应的危害性 药品上市前研究的局限性 法律法规的要求 开展ADR监测的重要意义 医院开展ADR监测的优势 医院开展ADR监测的必要性 推测到人 病例数有限 toofew 观察时间短 tooshort 受试人群限制 toomedium aged 药品上市前研究的局限性 用药条件限制 toohomogeneous 动物实验 临床试验 目的单纯 toorestricted 上市前发现的问题只是 冰山一角 临床试验 临床应用 药品不良反应监测工作是上市后药品安全性评价的重要手段 药品上市前研究的局限性 药品开发在上市前收集到的在可能有的ADR方面的信息肯定是不完整的 主要原因是 动物实验的结果不足以用于预测人类用药的安全性 用于临床试验的病人数有限 用药条件不同于临床实际 试验疗程有限 获得新药证书上市时 用药者不足5000人 只能发现更为常见的ADR 一种药至少要用3万个受试者才能确定有无一例发病率为万分之一的ADR 罕见但严重的ADR 慢性中毒 特殊人群 小儿 老人 孕妇 用药 药品相互作用等信息往往缺乏或不全 为什么要开展药品不良反应监测 上市前研究的局限性 因此 药品上市后对大量用药者的监测 对于发现不很常见却很严重的ADR显得十分重要 全球的医务人员都应该报告ADR 因为可以挽救无数病人的生命 上市前发现的 只是 冰山一角 冰山的整体 大量的药品安全性因素 需要通过药品上市后来发现 药品不良反应的危害性 药品上市前研究的局限性 法律法规的要求 开展ADR监测的重要意义 医院开展ADR监测的优势 医院开展ADR监测的必要性 我国法律法规中相关要求 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品不良反应报告和监测管理办法 药品注册管理办法 医疗机构制剂注册管理办法 医疗机构制剂配制质量管理规范 医疗机构药事管理暂行规定 中华人民共和国药品管理法 84年颁布 2001年20次修订 2001年12月1日执行主席令第四十五号 第七十一条国家实行药品不良反应报告制度 药品生产企业 药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产 经营 使用的药品质量 疗效和反应 发现可能与用药有关的严重不良反应 必须及时向当地省 自治区 直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告 具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定 新 药品不良反应报告和监测管理办法 2010年12月13日卫生部审议通过 2011年7月1日起施行 第三条国家实行药品不良反应报告制度 药品生产企业 药品经营企业 医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应 第十三条药品生产 经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度 药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员 药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专 兼 职人员 承担本单位的药品不良反应报告和监测工作 第十五条药品生产 经营企业和医疗机构获知或者发现可能与用药有关的不良反应 应当通过国家药品不良反应监测信息网络报告 不具备在线报告条件的 应当通过纸质报表报所在地药品不良反应监测机构 由所在地药品不良反应监测机构代为在线报告 第十八条药品生产 经营企业和医疗机构应当建立并保存药品不良反应报告和监测档案 第六十条医疗机构有下列情形之一的 由所在地卫生行政部门给予警告 责令限期改正 逾期不改的 处三万元以下的罚款 情节严重并造成严重后果的 由所在地卫生行政部门对相关责任人给予行政处分 一 无专职或者兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的 二 未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告 调查 评价和处理的 三 不配合严重药品不良反应和群体不良事件相关调查工作的 药品监督管理部门发现医疗机构有前款规定行为之一的 应当移交同级卫生行政部门处理 卫生行政部门对医疗机构作出行政处罚决定的 应当及时通报同级药品监督管理部门 药品不良反应的危害性 药品上市前研究的局限性 法律法规的要求 开展ADR监测的重要意义 医院开展ADR监测的优势 医院开展ADR监测的必要性 弥补药品上市前研究的不足 为上市后再评价提供服务 开展ADR监测的重要意义 促进临床合理用药 开展药品不良反应报告和监测工作 有助于提高医护人员 药师对药品不良反应的警惕性和识别能力 注意选用比较安全的品种 避免配伍禁忌 从而提高了合理有效用药水平 开展ADR监测的重要意义 促进临床合理用药 开展ADR监测的重要意义 促进临床合理用药 开展ADR监测的重要意义 促进临床合理用药 开展ADR监测的重要意义 发布 药品不良反应信息通报 第14期 2008年7月警惕头孢曲松钠的严重过敏反应头孢曲松钠临床使用中应注意的问题 为遴选 整顿和淘汰药品提供依据 开展ADR监测的重要意义 促进新药的研制开发 开展ADR监测的重要意义 及时发现重大药害事件 防止药害事件的蔓延和扩大 保障公众健康和社会稳定 开展ADR监测的重要意义 药品不良反应的危害性 药品上市前研究的局限性 法律法规的要求 开展ADR监测的重要意义 医院开展ADR监测的优势 医院开展ADR监测的必要性 医院开展ADR监测的优势 医院常常是发现不良反应的第一个地点 处方药 非处方药医务人员常常是ADR的直接接触者 医务人员是ADR患者的主要救治者 药品不良反应的深入研究离不开医院 住院病人约5 10 是由于药品不良反应而入院 住院治疗期间10 20 的病人发生药品不良反应 据世界卫生组织统计 国家中心2006年数据 药品不良反应报告和监测存在的问题 1 认识问题 我们对药品不良反应报告监测的意义认识不高 临床担心上报不良反应会给自己带来负面影响 怕病人来找麻烦 另一方面医生把ADR混同于医疗差错和事故 当做是用药错误 害怕卷入医疗纠纷 顾虑重重 怕惹火上身 因此不愿报告 认识不到位 医院内绝大多数人员对ADR缺乏正确的认识 对其危害性了解不够 没有引起足够重视 认为ADR是用药过程中出现的正常现象 不用大惊小怪 没有投入人力 物力来开展这项工作 还有的认为ADR是临床用药错误所致 怕影响科室和个人的名誉和经济效益 以致不愿积极主动上报本科室的ADR 2 客观问题 报表严重程度登记标准选择不准确 严重的 过敏性休克 一般的 轻微的皮疹 喉干 面部麻木 瘙痒 什么是严重不良反应 办法 说的很清楚 引起死亡 致畸 致癌 或出生缺陷 对生命有危险 并能够永久的活显著的伤残 对身体功能产生永久损伤 需要住院 不良反应过程描述以及处理情况描述不具体 1 最初一次记录 症状 体征 相关检查 2 病情的动态变化 症状 体征 相关检查 3 治疗措施 治疗效果以及ADR发生时间 持续时间 好转时间 ADR关联性评价不准确 院内ADR报告流程 药品不良反应监测领导小组 临床科监测员 专 兼 职收集员 评价专家组 医生 护士 上报 各药房 临床药