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第九章人类生化遗传病第十一章肿瘤遗传学第十二章表观遗传学 2013级五年制遗传课件吉林大学基础医学院赵佳 2020年4月17日 第九章人类生化遗传病 分子病 基因突变Pr质 量异常功能障碍酶蛋白病 基因突变酶质 量异常代谢紊乱第一节分子病1949年 Pauling提出1956年 Ingram证明 链6位谷aa缬aa 功能分类 1 运输性蛋白病 血红蛋白病 2 凝血与抗凝血因子缺乏症 血友病 3 免疫蛋白缺陷病 无丙球蛋白血症 4 膜转运蛋白病 球形细胞增多症 5 受体蛋白病 家族性高胆固醇血症 6 胶原蛋白病 Marfan综合症 成骨不全 一 血红蛋白病 hemoglobinopathy 珠蛋白分子结构 合成量的异常WHO 1 5亿人携带致病基因28000万个血红蛋白分子 细胞 2 一 正常血红蛋白分子的结构及发育变化1 正常血红蛋白的分子结构 6类Hb 复合蛋白质 1对 141aa 1对非 146aa 四聚体珠蛋白肽链 类 原始 zita 类 G 甘136 单体A 丙136 4个 Delta 原始 血红素辅基 3 WhatisHemoglobin 血红蛋白 Hemoglobin 血红素 hoem heme 珠蛋白 globin 4 2 血红蛋白的发育变化 协调平衡出现交替消长正常血红蛋白的组成和发育变化发育阶段血红蛋白类型分子组成胚胎HbGowerI 2 2HbGowerII 2 2HbPortland 2 2 2G 2 2A 2 胎儿HbF 2 2 2G 2 2A 2 8周 16周 出生 成人HbA97 2 2HbA22 2 2HbF 少量 5 二 人类珠蛋白基因及其表达紧密连锁 进化 重复形成 排列次序与发育表达次序一致1 类 珠蛋白基因簇 globingenecluster 11p15 5 4 假基因 HB 16p13 33 p13 11 6 11p15 5 7 2 类 珠蛋白基因簇 globingenecluster 假基因 G 链 链 A 链 链 链 假基因 HBBP 3 珠蛋白基因的表达 组织特异性 时间特异性 基因的表达 基因的2倍 平衡第11号染色体 基因的表达胚胎期胎儿期成人期 卵黄囊 胎儿肝脾 骨髓 HbGowerIHbA 2 2 2 2HbGowerIIHbFHbA2 2 2 2 2 2 2HbPortland 2 2 第 16基号因染的色表体达 8 三 血红蛋白病的分类异常血红蛋白病 珠蛋白分子结构异常地中海贫血 珠蛋白链合成速率降低1 异常血红蛋白病 异常血红蛋白综合症 1949年 Pauling发现HbS 1181种 40 致病 9 1 异常血红蛋白病的种类1 镰状细胞贫血 黑人 我国南方也有发现 原因 HbA 链6位GAG谷aa HbS 链6位GTG缬aa 电荷改变 溶解度下降 脱氧下 形成棒状聚合物 红细胞镰刀状 血黏度增高 血管栓塞 组织局部缺氧 坏死 痛性危象 变形性降低 易塞挤破裂 溶血性贫血 10 HbSHbS纯合子 早期死亡 预后不佳HbAHbS杂合子 大部分无临床症状 细胞镰状 轻慢贫血AR遗传 11p15 5 链 11 HbS镰型细胞贫血 12 2 血红蛋白M病 HbM病 高铁血红蛋白血症 AD遗传Fe原子特定的组aa连接 87 92 作用 58 63 密码子碱基置换 组aa被替代Fe2 Fe3 丧失与氧结合能力组织供氧不足 紫绀 继发性红细胞增多 13 3 不稳定血红蛋白病 80种以上 不完全显性遗传Heinz小体 不稳定血红蛋白 自发 氧化剂作用变性为变性珠蛋白小体 HbBristol不稳定血红蛋白病 先天性Heinz小体溶血性贫血 ADHbA 链67位缬aa HbBristol 链67位天冬aa 变性形成Heinz小体 黏附膜上 阳离子通透性增加 变形性降低 微循环导致血管内外溶血 先天性溶血性贫血 黄疸 脾大 14 4 氧亲和力改变的血红蛋白病 氨基酸替代 与氧亲和力增高 降低HbYakima 99天冬aa变为组aa 与氧亲和力增高 组织氧减少 红细胞增多症 HbKansas 102天冬酰胺变为苏aa 氧亲和力降低 动脉血氧饱和度下降 患者紫绀 15 2 异常血红蛋白病的分子机制 基因突变1 置换突变 单个碱基替换 错义突变镰状细胞贫血 基因第6位密码子GAGGTG 链6位谷aa 链6位缬aa中国人HbE 基因第26位密码子GAGAAG 链26位谷aa 链26位赖aa 16 无义突变 提前终止肽链合成HbMckees Rock 链144aaTATTAA 链145位酪aa终止密码终止密码突变 延长的异常珠蛋白链HbConstantSpring病 链172aaTAACAA 链142位终止密码谷氨酰胺 17 2 移码突变 1或2个碱基的缺失或插入 其后碱基依次位移重新编码 HbWagne 基因第138位丝aa密码子TCC 丝氨酸 丢失1个C 第142位终止密码TAA变为可读密码AAG 赖氨酸 翻译至147位终止 链146aa 18 3 整码突变 三联体密码子的缺失或插入 只是突变区减少或增加相应aa HbGunHill 链第91位 第95位5个aa缺失HbGrady 链第117 119位插入苯丙aa 苏aa 脯aa 19 4 融合突变 融合基因 fusiongene 染色体联会错配 不等交换导致两种不同基因片段拼接而成 2种不同的肽链连接成异常珠蛋白链 20 21 HBB HBD HBD HBB HbLepore的 链是 gene HBD HBB 编码 由 和 链融合而成 其肽链的N端同 链 C端同 链 所以叫做 链 Hbanti lepore的 链是 gene HBB HBD 产物 其N端同 链 C端同 链 叫 链 22 2 地中海贫血 thalassemia 地贫 珠蛋白生成性障碍性贫血 合成速率降低 链非 链数量不平衡 1 地中海贫血的类型 合成速率降低 减缺的珠蛋白链 地贫 地贫 23 1 地中海贫血 thalassemia 是由于 链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病 16p13表现为16号染色体上1个到4个 gene HBA 的缺失或机能障碍 24 地中海贫血的类型名称基因型缺失基因 链的合成症状HbBart s 4 0 0 0死胎 死产胎儿水肿综合症新生儿死亡HbH 4 病 0 25 溶血性贫血标准型 轻型 A 0 50 无症状 地贫 50 静止型 地贫 A 75 无症状正常 A A 100 正常 25 HbBart s胎儿水肿综合征 链合成完全缺乏 不能形成胎儿血红蛋白即HbF 2 2 结果多余的 链聚合成 四聚体 4 导致HbBart s HbBart s有很高的氧亲和力 因而释放给组织的氧比较少 致使组织严重缺氧 这种胎儿全身严重水肿 肝脾肿大 四肢短小 腹部因腹水而隆起 引起自发性流产 死胎或新生儿死亡 26 27 HbH病 是4个 gene中有3个缺失或机能障碍 基因型为 0 或 链相对过多 形成 四聚体 4 导致HbH HbH是一种不稳定的血红蛋白 它含有较多的羟基 易被氧化 导致 4解体成游离的 单链 沉积于红细胞膜上 易挤压破裂 导致一种溶血性贫血 28 2 地中海贫血 thalassemia 是指 链的合成减少或完全缺乏引起的Hb病 全世界1 5亿人携带 地贫基因 重型 地中海贫血是 珠蛋白突变的HBB基因纯合体 链几乎不能合成 或合成量很少 以至没有HbA或HbA量很低 链的合成相对增加 使HbF升高 29 过剩 的 链沉淀红细胞膜上 导致严重的溶血性贫血 特殊的地中海贫血面容 包括头大额隆 扁鼻梁 眼距宽 颅骨突起 眼睑浮肿 常需要输血维持生命 通常在20岁前死亡 AD遗传 两广 四川 发病率2 19 5 1 30 轻型 地中海贫血 是 珠蛋白突变基因与正常基因HBB的杂合子 可合成 珠蛋白链 一般无任何临床症状 或有轻度贫血 3 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症 HBD HBB缺失或突变 和 链合成减少 链合成相对增加 HbF 2 2 保持较高水平 无明显临床症状 31 2 地中海贫血的分子机制 缺失型 基因缺失 主要原因 地贫非缺失型 基因突变 地贫 珠蛋白基因点突变转录 翻译障碍 产物加工缺陷 32 减数分裂错配和不等交换 不能合成正常的 珠蛋白链 编码序列 5 端转录调控序列 内含子剪接信号序列 3 端多聚腺苷酸附加信号序列 二 血浆蛋白病 遗传性凝血功能障碍 一 血友病A 甲型 第VIII因子缺乏症 抗血友病球蛋白 antihemophilicglobulin AHG 缺乏症 患者 易出血 皮肤 关节 肌肉累及形成血肿 关节畸形 颅血致死 XR Xq28 1 5000 男性发病率 家族史 新突变占20 30 33 第VIII因子基因 巨大 26外显子 9kb 25内含子 177kb 2351aa 点突变 插入 小缺失 大缺失 34 35 二 血友病B 乙型 PTC 血浆凝血活酶 缺乏症 第IX因子缺乏症患者 似A型 出血较轻 无出血 发病率低 XR Xq27 1 第IX因子基因 8外 7内 415aa 36 三 血友病C 丙型 PTA plasmathromboplastinantecedent 血浆凝血活酶前质 缺乏症 第XI因子缺乏症患者 较A B型血友病轻 发病率较低 AR 4q35 2 15个外显子 625aa 37 三 胶原蛋白病 collagendisease 发生方式 1 原胶原基因转录和翻译过程的缺陷 2 翻译后各种修饰酶缺陷 分布与化学组成 含量最丰富 蛋白总量20 30 不溶性纤维形蛋白质 与弹性蛋白 糖蛋白以及蛋白聚糖共同构成细胞外基质 组织器官的支架 38 胶原的结构 三条长原胶原蛋白分子的多肽链构成三聚体螺旋结构原胶原分子 原胶原分子组合成原纤维 原纤维黏合成胶原纤维 原胶原蛋白分子1000个氨基酸残基 而且每条肽链都存在规律的三肽重复顺序 即甘氨酸 脯氨酸 羟脯氨酸结构 三肽重复顺序对胶原纤维的正常组装和分子的稳定性很重要 39 胶原的不同类型胶原型分子组成组织分布所致疾病I 1 I 2个皮肤 肌腱成骨不全 2 I 1个韧带II 1 II 3个透明软骨 软骨玻璃体发育不全III 1 III 3个结缔组织 Ehlers Danlos血管壁 胎盘综合征 41 一 Marfan综合征 Marfansyndrome MS 蜘蛛指 趾 综合征 arachnodactyly 全身性结缔组织病 累及骨骼 心血管系统 眼 不规则AD 发病率1 60000 临床特征 晶体脱位 主动脉中层坏死 使主动脉内膜撕裂 导致主动脉穿破 或发生夹层主动脉瘤 致死原因 身高体瘦 肢长 两臂伸长的长度大于身高 手指细长呈蜘蛛指 趾 样 42 遗传机制 原纤蛋白基因 FBN1 突变 15q21 1 200kb 65个外显子 64个内含子 点突变或缺失 如 239位密码子 GC精氨酸脯氨酸重型MS1049位密码子 GC半胱氨酸丝氨酸轻型MS 43 二 成骨不全 Osteogenesisimperfecta OI I型胶原异常引起的遗传异质性疾病 全身性结缔组织遗传病 累及骨 肌腱 韧带 筋膜 巩膜及牙的胶原蛋白病 分为I II III IV型 1 I型成骨不全 OII 蓝色巩膜综合征 2个 1 I 和1个 2 I 构成I型胶原 患者 1 I 基因外显子存在缺失 插入 I型胶原成熟缺陷 其链合成减半 绝大多数AD 活婴1 30000 17q21 33 骨质疏松 反复骨折造成多处畸形 蓝色巩膜 传导性耳聋 牙畸形 重型者体矮 44 2 II型成骨不全 OIII 先天性致死型成骨不全绝大多数属AD 多数为新发生的突变 新生儿1 60000 17q21 33 点突变引起 1 I 链上甘氨酸变化 比OII更严重 在子宫内因骨质疏松 发脆引起四肢 肋骨骨折 四肢弯曲 缩短和胸廓狭窄 变形 前额高 钩形鼻 颅间有颅间缝 多死于子宫内或出生后不久死亡 45 四 受体蛋白病 receptorproteindisease 受体蛋白遗传性缺陷受体蛋白 膜 质 核特殊功能蛋白质信号分子 配体 调节功能激素 多肽类 固醇类 神经递质 前列腺素 免疫因子 脂蛋白等基因突变质 量改变致病 46 家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolemia FH 遗传性高脂蛋白血症II型临床症状 早发性冠心病 黄色瘤 动脉粥样硬化 角膜环 老人环 早现 心肌梗死 AD不完全显性 杂合子发病 1 500 纯合子患者严重 儿童期冠心病 5 30岁 心绞痛 心肌梗死 猝死 47 低密度脂蛋白受体 lowdensitylipoproteinreceptor LDLR LDLR 19p13 2 45kb 18外显子 突变和缺失受体缺陷细胞内生物合成获得胆固醇的两种途径血浆中LDL携带 48 家族性高胆固醇血症发病机理 Goldstein和Brown 20世纪70年代 LDL膜受体缺陷 不能与血浆LDL结合 携带胆固醇的LDL无法进入细胞 不能被溶酶体水解在细胞中释放游离的胆固醇 无法抑制HMGCoA还原酶活性 减少胆固醇合成的反馈抑制减弱 细胞内胆固醇合成增加 血浆中LDL携带胆固醇增加 细胞内胆固醇减少 细胞外堆积黄色瘤 动脉硬化冠心病 心肌梗死 血管壁沉积 49 低密度脂蛋白受体作用示意图 羟基 甲基戊二酰辅酶A还原酶 HMGCoAreductase 50 第二节酶蛋白病 enzymeproteindisease 先天性代谢缺陷 遗传性代谢病 代谢紊乱酶蛋白结构基因突变酶蛋白结构异常或缺失基因调控系统异常数量增加或减少绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低所致 只有少数表现为酶的活性增高 遗传方式以常染色体隐性遗传多见 51 一 酶蛋白病的发病机制S1S2S3P E2 3缺乏S2血 尿浓度增加肾排出 降解无毒 无危害 尿黑酸尿症 氧化酶缺乏 有毒性 致病 半乳糖血症 中间产物贮留 E缺乏糖原贮积症 代谢底物堆积 E缺乏终产物P缺乏 白化病 黑色素缺乏 E缺乏旁路代谢产物增多 PKU 52 二 临床常见的酶蛋白病 一 苯丙酮尿症 phenylketonuria PKU 氨基酸代谢病苯丙氨酸羟化酶 phenylalaninehydroxylase PAH 缺乏 智力低下 Folling 1934 尿含苯丙酮酸 命名 Jervis 1953 发现PAH缺乏 血苯丙氨酸常人17 100倍 AR 发病率1 13300 53 苯丙氨酸羟化酶PAH 12q23 2 90kb 13个外显子 12个内含子 突变类型180多种 20种点突变 中国人 如外显子7第111位密码子CGA 精aa TGA 终止密码 54 苯丙氨酸及酪氨酸代谢图解 鼠臭味或霉味 谷aa脱羧酶 5 羟色胺脱羧酶 氨基丁酸 5 羟色胺 5 HT 5 HT 神经递质 智障 痴呆 55 肤 发 眼色浅 影响脑功能 PKU的饮食疗法 出生PKU筛查 原则是尽早停乳 出生后三个月内 给患儿低苯丙氨酸水解蛋白 禁荤食 乳类和豆类 饮食控制至少坚持到6岁 甚至终生维持这种低苯丙氨酸饮食 治疗时间早期 3周内 神经系统 智力正常 6月以后 智力低下 4 5岁 严重智力低下 减轻癫痫发作和行为异常 56 二 白化病 albinism 氨基酸代谢病 由遗传决定的黑色素 melanin 形成障碍引起的疾病 遗传异质性 白化病I型 酪氨酸黑色素前体黑色素白化病II型 酪氨酸色素细胞黑色素 57 酪氨酸酶缺乏 酪氨酸酶缺乏 酪氨酸透过酶缺乏 特征 全身白化 肤 白皙 易灼伤 癌变 发 淡黄 眼睛 视网膜无色素 虹膜瞳孔呈淡红色 羞明 模糊 震颤 AR 发病率 1 20000 1 10000 酪氨酸酶 tyrosinase TYR 11q14 3 50kb 外显子5个 内含子4个 点突变20余种 58 59 三 半乳糖血症 galactosemia 糖类代谢病特征 乳类不耐受 哺