浅析一氧化氮在骨关节炎发病中的作用

精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创1/8浅析一氧化氮在骨关节炎发病中的作用摘要本文介绍了近年来国内外对一氧化氮NO在骨关节炎OA发病中的作用的研究进展。NO含量与OA病情的相关性表明，NO在OA的软骨损伤中起重要作用，抑制NO的过量释放能够提高软骨修复组织的质量，寻找有效的NOS抑制剂将为治疗OA开辟一条新途径。关键词一氧化氮骨关节炎一氧化氮NO是一种广泛存在于生物体内的拥有额外电子、具自由基结构的简单气体小分子，有脂溶性，极易通过细胞膜扩散，发挥广泛的生物学效应。NO由L精氨酸经一氧化氮合酶NOS催化生成。迄今为止已经发现了三种NOS同功酶1，均以左旋精氨酸、NADPH及分子氧为底物催化生成瓜氨酸、NADP及NO。I型及型NOS统称为组成型NOSCONSTITUTIVENITRICOXIDESYNTHASE，CNOS，是神经元、平滑肌和内皮细胞中正常存在的一种催化酶，其活性依赖于钙离子的存在，合成的NO呈脉冲性释放，量少且持续时间短，在神经传递、平滑肌收缩、瞬时血压调节、维持血管扩张和血液供应中发挥重要作用II型为诱生型NOSINDUCIBLENITRICOXIDESYNTHASE，INOS，在受到免疫刺激或在一些细胞因子如IFN、IL1和TNF的作用下许多细胞如巨噬细胞、淋巴细胞、肝细胞、枯否细胞、系膜细胞及内皮细胞都可表达INOS，其活性不依赖于钙离精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创2/8子，合成的NO量多且维持时间较长，参与机体免疫防御及免疫损伤24。近年来，不仅从生理学及病理学等方面对NO进行较为广泛的研究，而且随着对NO认识的逐步加深，NO在骨关节炎OSTEOARTHRITIS，OA发病中的作用日益受到重视。OA是一种常见的临床疾病，其发病机制目前尚不清楚。OA的病理发展过程涉及数以百计的分子，这些分子可分为促炎因子和抗炎因子，正是促炎因子和抗炎因子之间失衡，导致胞外胶原的降解和基质的破坏。软骨细胞是软骨组织中唯一的细胞，其分泌细胞因子的情况势必影响自身和胞外基质的转归。近年的许多研究，在OA病人的关节液中测到许多炎症介质，如TNF、IL2、IL1等，为寻找OA的病因开辟了新途径5。研究显示，IL1在OA的病理发展过程中发挥着广泛的生物学作用，如促进NO和INOS的表达，破坏抗炎因子和促炎因子之间的平衡，促进促炎因子的表达等6。另外，IL1可抑制软骨细胞的增殖，促进基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3的表达。基质金属蛋白酶1属于胶原酶的亚类，有很多组织表达基质金属蛋白酶1，而在正常的软骨中很难发现，这可能是浓度低或者与组织金属蛋白酶结合的原因7。但在炎性刺激下软骨中则有明显升高，基质金属蛋白酶1降解、胶原的能力明显强于对型胶原的作用，其主要是降解胶原纤维的精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创3/8螺旋区8。正常关节内仅存在少量的维持骨生理性改建的基质金属蛋白酶3。炎症条件下，IL1刺激软骨细胞释放基质金属蛋白酶3，使关节组织基质及关节液中基质金属蛋白酶3的含量增加9。基质金属蛋白酶3直接分解基质中多种胶原的N、C端多肽，导致软骨崩解。基质金属蛋白酶3还能激活其他基质金属蛋白酶，加剧关节软骨和关节盘基质的损害10。有报告显示11，IL1可通过NO促使人软骨细胞基质金属蛋白酶3的合成。从基质金属蛋白酶的表达情况来看，作为INOS抑制剂之一的氨基胍可以抑制IL1诱导软骨细胞基质金属蛋白酶1和基质金属蛋白酶3的表达。从IL1和氨基胍作用软骨细胞后NO的表达情况来看，氨基胍可以抑制IL1诱导软骨细胞NO的表达。由此，可以认为IL1对软骨细胞的抗增殖作用是通过NO途径发挥作用的。INOS抑制剂可以逆转IL1对软骨细胞的破坏作用，从而保护软骨。检测OA患者血清及关节液中NO及INOS水平，探讨其与OA病情程度及活动性的关系，可能为OA的治疗开辟一条有效途径。OA患者关节液中NO及INOS水平比正常人高，且随病情程度的加重其含量越高。这可能是由于炎症关节局部高浓度细胞因子刺激软骨细胞、滑膜细胞等，使其INOS表达增强，而NO产生增加。研究表明，NO一旦在外界作用下精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创4/8形成后，可结合和激活SGC，通过CGMP途径影响基因转录、翻译及翻译后加工等，抑制DNA的合成。MANACU等10发现NO也可通过多种非CGMP依赖性途径影响下游分子的活性。过量的NO可促进基质金属蛋白酶中某些酶的表达，增加基质中胶原裂解，从而导致软骨的破坏。炎症关节局部高浓度细胞因子如IL1可以刺激NO产生，高浓度NO一方面抑制软骨细胞增殖，使软骨细胞修复能力低下12另一方面NO还促进软骨细胞糖酵解，产生ATP，使胞外基质合成减少，无法承载正常的负荷，从而加速软骨破坏13。并且研究显示高浓度的NO可加速软骨细胞自身的凋亡14、15。还有研究称NO可直接抑制软骨细胞合成软骨基质16。SANSHIRO等在用横切前交叉韧带方法诱导出兔膝关节炎的实验中，发现胫骨近端和股骨远端的关节软骨产生了含量较高的NO，且有软骨细胞的凋亡，细胞凋亡的数量随NO含量的增高而增高17。PELLETIER等在狗的OA模型中，应用NOS抑制剂抑制NO的产生，明显的减轻了关节软骨损伤和滑膜炎的严重程度，减少软骨缺损面积，减少了骨赘的形成18。OA患者血液中NO及INOS水平比正常人高，可能由于软骨及滑膜细胞产生较高的NO，进入滑液，经淋巴系统进入血液循环系统所致。NO含量与OA病情的相关性表明，NO在OA的软骨损伤中起重要作用，抑制NO的过量释放能够提高软骨修复组织的质量，寻找有效的NOS精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创5/8抑制剂将为治疗OA开辟一条新途径。血沉ESR及C反应蛋白CRP作为急性炎症反应产物可反映疾病的活动性，OA患者ESR及CRP多正常或轻度升高，但重度OA患者ESR及CRP升高明显。重度OA关节液NO及INOS含量与ESR及CRP呈止相关，血清NO及INOS含量与ESR及CRP无相关性。基于此，关节液NO及INOS水平可作为判断OA病情程度及活动性的指标，也可以作为观察OA疗效的指标。【参考文献】1ALDERTONWK,COOPERCE,KNOWLESRGNITRICOXIDESYNTHASESTRUCTURE,FUNCTIONANDINHIBITIONJBIOCHEMJ,2001,3575936152WANGS,WANGX,YANJ,ETALRESVERATROLINHIBITSPROLIFERATIONOFCULTUREDRATCARDIACFIBROBLASTSCORRELATEDWITHNOCGMPSIGNALINGPATHWAYJEURJPHARMACOL，2007，1226353DELAMANOA,GATOA,ALONSOMI,ETOFINTERLEUKINLBETAINTHECONTROLOFNEUROEPITHELIALPROLIFERATIONANDDIFFERENTIATIONOFTHESPINALCORDDURINGDEVELOPMENTJCYTOKINE，2007，21281374KRONCKEKD,FEHSELK,KOLBBACHOFENV精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创6/8INDUCIBLENITRICOXIDESYNTHASEINHUMANDISEASEJCLINEXPIMMUNOL,1998,1131471565ROBERTM,ASHOKR,STEVENBTHEROLEOFNITRICOXIDEININFLAMMATIONIMMUNITYJARTHRITISRHEUM,1998,41114114516ABRAMSONSB,YAZICIYBIOLOGICSINDEVELOPMENTFORRHEUMATOIDARTHRITISRELEVANCETOOSTEOARTHRITISJADVDRUGNELLYREV，2006，22122257MONTRULLHL,BRIZUELANY,DEMURTASSL,ETANDSECRETORYACTIVITYOFCULTUREDCHONDROCYTESFROMPATIENTSWITHOSTEOARTHRITISJBIOCELL，2005，21631678ACRAEVE，FARQUHARSONC,AHMEDSFTHERESTRICTEDPOTENTIALFORRECOVERYOFGROWTHPLATECHONDROGENESISANDLONGITUDINALBONEGROWTHFOLLOWINGEXPOSURETOPROINFLAMMATORYCYTOKINESJENDOCRINOL，2006，23193289AIDAY,MAENOM,SUZUKIN,ETEFFECTOFILLBETAONTHEEXPRESSIONOFMATRIXMETALLOPROTEINASESANDTISSUEINHIBITORSOFMATRIXMETALLOPROTEINASESINHUMANCHONDROCYTESJLIFE精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创7/8SCI，2005，253210322110MANACUCA,MARTELPELLETIERJ,ROYBEAUDRYM,ETINOSTEOARTHRITICCHONDROCYTESTRIGGERSNITRICOXIDEPRODUCTIONANDUPREGULATESCOLLAGENASEPRODUCTIONJARTHRITISRESTHER，2005，232433211谈志龙，邢国胜，李德达，等细胞因子对关节软骨细胞作用的研究J骨与关节损伤杂志，2003，531634012李美荣，王美美骨关节炎患者血清和关节液一氧化氮及其合成酶变化的意义J安徽医药，2005，210811013王毅，邢国胜，于顺禄，等IL1诱导软骨细胞培养金属蛋白酶/金属蛋白酶抑制剂水平及药物对其影响J中华风湿病学杂志，2003，1271872114VUOLTEENAHOK,MOILANENT,JALONENU,ETBETAINHIBITSILLINDUCEDINOSEXPRESSIONANDNOPRODUCTIONINIMMORTALIZEDCHONDROCYTESJINFLAMMRES，2005，1042042715LOPEZARMADAMJ,CARAMESB,LIRESDENM,ET,TUMORNECROSISFACTORALPHAANDINTERLEUKINLBETA,DIFFERENTIALLYREGULATEAPOPTOSIS精品文档2016全新精品资料全新公文范文全程指导写作独家原创8/8INOSTEOARTHRITISCULTUREDHUMANCHONDROCYTESJOSTEOARTHRITISCARTILAGE，2006，766066916BOTAT,KUBOTAE,MATSUMOTOA,ETOFMATRIXMETALLOPROTEINASESMMPSINSYNOVIALFLUIDFROMPATIENTSWITHTEMPOROMANDIBULARDISORDERJEURJORALSCI，1998，699299817SANSHIROH,KENJIT,DAVIDA,ETALCHONDROCYTEAPOTOSISANDNITRICOX