胸部肿瘤内科治疗策略

胸部肿瘤内科治疗策略 恶性肿瘤流行病学现状 主要内容 肺癌 三高一低 高危因素 美国国立综合癌症网络 NationalComprehensiveCancerNetwork NCCN 指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史 现在和既往 氡暴露史 职业史 患癌史 肺癌家族史 疾病史 慢阻肺或肺结核 烟雾接触史 被动吸烟暴露 风险状态 高危组 年龄55 74岁 吸烟史 30包年 戒烟史 15年 1类 或年龄 50岁 吸烟史 20包年 另外具有被动吸烟除外的项危险因素 2B类 中危组 年龄 50岁 吸烟史或被动吸烟接触史 20包年 无其他危险因素 低危组 年龄 50岁 吸烟史 20包年 NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查 不建议低危组和中危组进行筛查 推荐采用LDCT对高危人群进行肺癌筛查 非小细胞肺癌 小细胞肺癌 鳞癌 发病率有所下降 腺癌 近30年发病率呈明显上升趋势 神经内分泌癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌涎腺癌其它不能分类的癌 占所有肺癌80 85 占所有肺癌10 15 肺癌的组织学分类 肺癌的药物治疗 肺癌5年生存率低 只有15 Why 规范诊疗使中早期肺癌患者生存率达90 中晚期肺癌患者5年生存率达40 左右 肺癌治疗应是多学科协作 规范化和个体化综合治疗 NSCLC概况 确诊中80 以上是非小细胞肺癌60 70 诊断时已是晚期晚期NSCLC的自然病程为4 6月目前被证明有效的药物化疗药物靶向药物 EGFR TKI ALK 抗血管新生药物 非小细胞肺癌的分期 16 25 45 14 不宜化疗的情形 KPS 体能状态评分 60或ZPS Zubrod ECOG WHO美国东部肿瘤协作组体力状态评分 2的肺癌患者不宜进行化疗 白细胞少于3 0 109 L 中性粒细胞少于1 5 109 L 血小板少于6 1010 L 红细胞少于2 1012 L 血红蛋白低于80g L的肺癌患者原则上不宜化疗 肺癌患者肝 肾功能异常 实验室指标超过正常值的2倍 或有严重并发症和感染 发热 出血倾向者不宜化疗 NSCLC围手术期治疗 术后辅助化疗新辅助化疗 1990 2000许多 期随机临床研究的结果都是阴性的 1995年NSCLC合作组织meta分析阴性结果 2000年后许多 期随机临床研究获得阳性结果2006年顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究LACE的meta分析2006年LACE研究中长春瑞滨meta分析 术后辅助化疗 历史 现状 手术化疗VS手术 目的 明确更能使患者获益的治疗方案或区分更能从辅助治疗中获益的人群 PignonJP etal JClinOncol2008 26 3552 3559 临床肿瘤学杂志中文版2009 3 1 10 17 LACEmeta analysis 5个临床试验4584例患者 第一个确认辅助化疗作用的临床试验 OS 3年 5年都有绝对获益 PignonJP etal JClinOncol2008 26 3552 3559 临床肿瘤学杂志中文版2009 3 1 10 17 辅助化疗并不适合所有的IB期NSCLC高危IB期患者可给予化疗 低分化癌 包括肺神经内分泌瘤 侵犯脉管 楔形切除术 肿瘤 4cm 脏器胸膜受累 Nx StraussGM etal JClinOncol2008 26 5043 5051 临床肿瘤学杂志中文版2009 3 2 20 27 IB期患者是否提倡辅助化疗 CALGB9633研究 NSCLC术后辅助化疗共识 对 期 A完全性切除术后的非小细胞肺癌患者 应给予含铂的两药方案术后辅助化疗 A期 支气管肺泡癌 全肺切除 PS 2 有手术合并症致术后恢复慢和不适于使用铂类药物的患者不推荐术后辅助化疗 B期患者术后辅助化疗的获益存在争议 辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常 一般术后3 4周开始 辅助化疗不宜超过4周期 对于可切除的 期NSCLC可选择含铂两药 2个周期的术前新辅助化疗 应当及时评估疗效 并注意判断不良反应 避免增加手术并发症 手术一般在化疗结束后2 4周期进行 术后辅助化疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效 有效者延续原方案或根据患者耐受性调整 无效者应当更换方案 新辅助化疗策略 化疗联合放疗提高局部晚期NSCLC患者的生存RTOG研究表明 期NSCLC同步放化疗比序贯放化疗效果好 5年生存率可提高4 5 但患者毒性会升高 序贯的 以铂类为基础化疗后放疗比单用放疗可改善生存期多种不同序贯 同步化放疗的方案正在研究中 可能改善结果 期肺癌治疗 化放疗共识 晚期NSCLC一线治疗晚期NSCLC维持治疗晚期NSCLC二线治疗 晚期NSCLC肺癌治疗 化疗在晚期NSCLC一线治疗地位的确立 汇聚16项随机对照研究 2714例NSCLC患者的荟萃分析显示 化疗有显著生存获益 HR 0 77 p 0 0001 MST增加1 5个月 1年生存率提高9 NSCLCMeta AnalysesCollaborativeGroup JClinOncol 2008 26 28 4617 25 以铂类为基础的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗基石 KellyK etal JClinOncol 2001 19 13 3210 18SchillerJH etal NEnglJMed 2002 346 92 98ScagliottiGV etal JClinOncol 2002 20 21 4285 91FossellaF etal JClinOncol 2003 21 16 3016 24 NSCLC一线化疗策略 以铂类为基础的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗的基石两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗PS0 1的患者应选择含铂两药联合化疗目前证据不支持将年龄作为选择化疗方案的依据 筛选个体化治疗患者 明确分子分型 EGFR突变 ALK基因重排EGFR TKI药物疗效的预测因子克唑替尼疗效预测因子 OS 靶向药物用于一线必需是EGFR突变的患者 EGFR野生型的患者使用靶向药物的缓解率只有1 1 GefitinibCarboplatin paclitaxelEGFRM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总体反应率 n 132 n 129 n 91 n 85 71 2 47 3 1 1 23 5 Moketal NEnglJMed2009 361 3 947 57 基于优势人群的临床特征来选择TKI是不可靠的 即使在腺癌 非吸烟优势人群 超过40 无EGFR突变 1 1 的有效率 ASCO2009 Fukuokaetal Abstract 8006 EGFR突变率 NSCLC一线靶向治疗策略 应根据EGFR突变状态 而不是患者的临床特征来选择使用EGFR TKI对于EGFR ALK突变晚期肺癌患者 NCCN指南及卫生部肺癌治疗规范中推荐一线应用靶向药物治疗 对于EGFR及ALK突变的患者 靶向药物用不用比何时用更重要 Rosell etal NEnglJMed2009 361 3 958 67 对于EGFR突变NSCLC推荐EGFR TKI药物厄罗替尼或吉非替尼一线治疗 对于ALK突变NSCLC推荐ALK抑制剂克唑替尼一线治疗 对于EGFR或ALK野生型或突变状况未知的 期NSCLC 如果PS 0 1尽早含铂两药全身化疗 对于不适合铂类治疗的患者 可考虑非铂类两药联合化疗 PS 2的晚期NSCLC患者应接受单药化疗 但没有证据表明PS 2的患者使用细胞毒类化疗 晚期NSCLC一线治疗策略 维持治疗 NSCLC新的治疗模式 分类 减轻疾病相关症状 维持治疗的优点 明显延长PFS 延缓疾病进展 可能延长OS 1 2 3 化疗的优化 维持治疗可将化疗疗效最大化 EGFR CappuzzoFetal LancetOncal2010 11 521 29Sandleretal NEngl JMed2006 335 24 2542 50Brodowiczfetal LungCancer2006 52 155 163Paz AresL etal JClinOncol 2013 31 23 2895 902 PS评分差的病人可能不获益 健择 顺铂一线化疗获益者以健择 单药维持治疗显著延长KPS 80患者的总生存 BroodowiczTetal LungCancer2006 52 155 163 Belani的研究得出阴性结果 但其中约2 3的病人PS评分 2 化疗的优化 维持治疗可将化疗疗效最大化 EGFR NSCLC二线化疗 PS评分0 2分 可选择二线化疗 药物包括细胞毒药物 多西紫杉醇 培美曲塞 靶向药物EGFR TKI 吉非替尼 厄罗替尼 艾克替尼参加临床试验PS评分 2的 期非小细胞肺癌 可酌情仅采用最佳支持治疗 为何要进行二线治疗 与仅接受一线治疗相比 接受多线治疗可获得近2年的生存期 SunJM etal JournalofThoracicCancer 2010 5 4 540 545 主要的晚期NSCLC二线治疗研究结果概览 Fossella FV etal JClinOncol2000 18 12 2354 2362 HannaN etal JClinOncol2004 22 9 1589 97 KimESetal Lancet2008 372 9652 1809 18 ThatcherN etal Lancet2005 366 9496 1527 37 ShepherdFA etal NEnglJMed2005 353 2 123 32 二线化疗方案 DiMaioM etal JClinOncol2009 27 1836 1843 临床肿瘤学杂志中文版2009 3 3 16 23 总共纳入6项随机试验 847例患者 根据IPD进行荟萃分析与单药化疗相比 两药化疗方案二线治疗晚期NSCLC显著提高缓解率延长无进展生存期毒性更大未能显著延长总生存本项基于个体患者资料的荟萃分析结果不支持在晚期NSCLC患者的二线治疗中应用联合化疗方案 依据就是联合化疗的毒性增加且对生存无益 二线治疗的优化 根据组织学类型来选择治疗 JMEI研究 对于非鳞癌患者 力比泰 组的OS显著优于多西他赛组 WCLC2007 PetersonPetal Abstract P2 328 二线治疗的优化 根据EGFR突变状态来选择治疗 EGFR突变阴性患者应用EGFR TKI的缓解率很低 HirschFR etal JClinOncol2006 24 31 5034 42 DouillardJY etal JClinOncol2010 28 5 744 752 TasoMS etal NEnglJMed2005 353 2 133 44 晚期NSCLC治疗策略小结 化疗仍是晚期NSCLC一线治疗的基石晚期NSCLC一线治疗 先化疗还是先靶向 非选择性人群 化疗选择性人群 化疗和靶向均可晚期NSCLC一线治疗后的选择 已从一线化疗获益的患者持续单药维持可显著延长KPS 80患者的总生存 晚期NSCLC二线治疗选择 单药化疗或靶向治疗 2015NCCN指南 晚期NSCLC治疗路径 NCCNguidellneNSCLC2014 v 2 概况 小细胞肺癌每年新发病人数占肺癌的20 左右 15 25 在肺癌所有组织类型中 小细胞肺癌的发病与吸烟的关系最为密切 只有3 无既往吸烟病史 吸烟与肺癌的关系 吸烟者20 终生将会患肺癌 肺癌病人中80 与吸烟有关 肺癌病人中吸烟者比不吸烟者死亡危险高8 20倍 生物学行为及特征 小细胞肺癌是肺癌中分化最低 性质最恶的一型 细胞来源是Kulchisky细胞 K细胞 神经内皮细胞 小细胞肺癌的神经内分泌综合征就是由于细胞浆内的Kulchisky颗粒 组织化学证明 颗粒具有嗜银性和亲银性 是一种化学感受器 小细胞肺癌具有倍增时间短 33天 增值指数高 浸润性生长及较早发生转移等特点 通常发生于大支气管内 但也发生于外周支气管 Diagram SCLC分期 广泛期 病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶 局限期 病变局限于一侧胸腔并限于放射野内 SCLC分期成因 TNM分期基于病人能否通过手术治愈的需要 但SCLC单纯手术和 或放疗等局部治疗不能提高长期生存 化疗及放疗的加入显著改善预后 小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗 局限期病变不直接由T或N决定 而是基于病变是否在放疗野内 SCLC预后 广泛性肿瘤平均存活时间不超过12 15周 局限性肿瘤只有大约6个月 化疗显著的提高平均生存期 局限性肿瘤为12个月广泛性肿瘤为9 10个月 SCLC治疗原则 广泛性 化疗局限性 多种模式的治疗化疗放疗手术 局限期小细胞肺癌的治疗策略 SCLC一线化疗 SCLC一线化疗最常用的方案为 EP方案CAV方案对于局限期的患者 EP方案疗效优于CAV方案 共识与争议 序贯还是同步脑预防放疗的时间放疗的范围 剂量 时间剂量分割方法 共识 争议 治疗选择 同步化放疗和放疗早期参与有一定的生存受益 放疗早期参与在放疗总疗程时间小于30天 化疗方案为EP或含有DDP组更显示出提高患者长期生存 任何治疗开始到放疗结束的时间 SER 短显示了明显生存优势经过规范治疗达到疾病控制者 推荐行预防性脑照射 PCI 二线化疗 SCLC患者一线联合化疗具有较高的缓解率 但是 多数患者在短期内复发 二线化疗有效率在4 72 之间 二线患者化疗后生存期 4 6个月 延长不明显 SCLC治疗策略 一线化疗标准方案仍为EP 手术 放疗和EP方案联合 6个月以上复发者初始方案 2 3个月内复发 PS0 2异环磷酰胺 紫杉醇 多西紫杉醇 吉西他滨 2 3个月至6个月复发者拓普替康 伊立替康 CAV方案 吉西他滨 紫杉类 口服VP 16 长春瑞滨 食管癌概况 食管癌全世界高发恶性肿瘤之一男性发病率高于女性中国 印度 南非90 以上为食管鳞癌确诊时大多数为晚期 局部晚期尸检50 远处转移 A 期食管鳞癌术后5年生存率20 64 34 00 多数术后3年内复发 我国食管癌高发区发病率及死亡率 我国食管癌发病地区差异很大 高发区主要分布在太行山地区的河南林州 河北磁县和涉县 山西阳城等 此外四川盐亭 山东肥城 江苏淮安等地区发病率也较高 References中国部分市县1998 2002年食管癌发病与死亡 中国肿瘤2007 16 3 142 146 WHO统计资料显示 2008年全世界67 5亿人口中新发食管癌病例48 2万例 发病率为7 0 10万 死亡40 7万例 死亡率5 8 10万 我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上 男性高于女性 食管腺癌和鳞癌的差异 食管鳞癌和腺癌是完全不同的两种疾病 食管癌治疗模式 手术治疗术后辅助化疗放疗姑息化疗靶向治疗 食管癌化疗药物 20世纪70年代 以单药化疗为主 包括5 FU MTX MMC BLM等 单药化疗有效率15 左右 无CR报道 80年代 顺铂开始应用于食管癌的化疗 RR21 CBPRR低于5 各种联合化疗方案逐渐增多 21世纪 部分具有新靶点的抗肿瘤新药用于晚期食管癌 包括紫杉醇 多西紫杉醇 伊立替康 长春瑞滨 联合DDP治疗晚期食管癌有效率可达50 以上 食管癌辅助化疗原则 癌已侵及食管粘膜下层的T1N0患者 如食管切除长度不足 伴有低分化或未分化 年龄小于40岁癌侵及食管肌层的T2N0患者 伴有淋巴管 血管及神经浸润或切缘阳性者癌侵及食管周围或邻近器官的T3 4N0 1患者发现或可疑有远处转移的任何T 任何N M1a或M1b患者 食管癌辅助化疗方案 DDP 5 FUDDP CF 5 FUDDP PTX或TXT 食管癌新辅助化疗 1998年美国0113协作组术前3周期DDP 5 FU与单纯手术组 2年生存率无显著差异 2002英国医学研究组多中心随机对照研究结果表明术前化疗在改善生存方面优于单纯手术 2007年Gebski等Meta分析结果术前化疗可使食管癌死亡相对危险度减少10 2年生存率增加7 20世纪90年代 Polee等 期临床试验中 TP方案新辅助化疗 化疗有效率59 MST20个月 1年生存率68 3年生存率30 食管癌新辅助化疗目的 肿瘤血运完整 有利于保持靶病灶局部化疗药物迁都和氧浓度术前患者耐受性较好 对比术后辅助化疗 术后新辅助治疗更容易完成可降低肿瘤病期 提高R0切除率减少术中肿瘤种植转移早期消灭亚临床远处转移灶术前放化疗有相互增敏作用可作为肿瘤对化疗药物体内敏感性的评价 新辅助化疗药物推荐 铂类 顺铂 草酸铂 奈达铂 氟尿嘧啶类 5 FU 卡陪他滨 紫杉类 紫杉醇 多西紫杉醇 长春瑞滨推荐两药联合化疗 晚期食管癌姑息化疗 PTX DDP联合治疗食管癌疗效研究者例数方案有效率ILson 200038PTX200 250mg m2d144 DDP75mg m2d221天1个周期Polee 200251PTX180mg m2d143 DDP60mg m2d121天1个周期金懋林 200547PTX175mg m2d142 6 DDP75mg m2d121天1个周期 结论 紫杉醇是最常用 最有效的药物 单药有效率32 中位生存期13 2月 期临床试验有效率35 50 晚期食管癌姑息化疗 CPT 11 DDP联合治疗食管癌疗效研究者例数方案有效率ILson 199935CPT 1165mg m2d1 8 15 2157 腺23DDP30mg m2d1 8 15 21腺癌52 鳞126周重复鳞癌66 Ajani 200136CPT 1165mg m258 DDP30mg m2Weeklyx4 6weekly 结论 耐受好毒副反应轻中位生存期14 6月 2015食管癌NCCN指南 局部晚期 转移性食管癌的联合