药学实验设计优化法-正交设计、均匀设计4

正交试验设计,正交试验设计 就是利用一种规格化的表正交表来合理地安排试验，利用数理统计原理科学地分析试验结果、处理多因素试验地科学方法。,概 述,优点：能够通过代表性很强的少数次试验，弄清各个因素对试验指标的影响情况，确定出因素的主次顺序，找出较好的生产条件或最优参数组合。,正交表的通式：LN(qs)L正交表；q水平数；N试验次数； S最多可安排因素数,正交表L4(23),正交表L9(34),正交表的数学特征任何一列，各水平出现的次数相同任何两列的有序数对出现的次数相同,幻灯片 10,交互作用表,L8(27)交互作用表,一般m水平正交表(m2)，两列间交互作用列占m-1列,L4(23)交互作用表,幻灯片 14,例：制备一软膏剂 Azone 12%；乙醇 1020%,L4(23)表,常用的二水平表有L4(23), L 8(27), L16(215), L32(231)；三水平表有L9(34), L27(313)；四水平表有L16(45) ；五水平表有L25(56)等。一批混合水平表在实际中也十分有用，如 L8(424), L12(2321), L16(4423), L16(4326), L16(4229), L16(4212), L16(8128), L18(237)等。例如L16(4326)表示要求做16次试验，允许最多安排三个“4”水平因素，六个“2”水平因素。,幻灯片 14,正交试验特点,1、均匀分散 使试验点均衡地分布在试验范围内，使每个试验点有充分的代表性，以减少试验次数。,(1,2,2),(2,1,2),(1,1,1),(2,2,1),L4(23)表,每个面两个点每条线一个点,L9(34)表,全面试验表,在一个整体的全面试验中，用正交表挑出来的这部分试验分布均匀，代表性强，所以只要通过这部分试验，就能反映全部试验情况。,2、整齐可比 所有因素的水平一视同仁，即 每个因素的每个水平都参加了同样多的实验。 由于正交实验具有均匀分散和整齐可比的特征，因此在结果分析时只需通过简单的计算即可得到具有统计学意义的结果。,幻灯片 5,正交试验步骤,1、明确试验目的，确定试验指标、因素和水平例：乙酰胺苯磺化反应试验 A: 反应温度 A1=50, A2=70 B: 反应时间 B1=1h, B2=2h C: 硫酸浓度 C1=17%, C2=27% D: 操作方法 D1=搅拌， D2=不搅拌 指标：收率,2、用正交表安排试验(1) 选用合适的正交表 先由水平数确定，然后再根据因素的个数选择。一般要选用其列数大于或等于因素个数，而试验次数又较少的正交表。 本例为2水平，如考虑A、B的交互作用，共五个因素，故应选用L8(27)表。,幻灯片 8,(2) 表头设计 每个因素可任意排在表中任一列，但如考虑交互作用，表头的排列需遵照一定规则。 本例A、B排在1、2列，查L8(27)交互作用表，可知1、2列的交互作用列为第3列，故第3列排AB，因素C、D则排在后面4列的任两列,交互作用表,(3)列出试验方案表,幻灯片 18,方差分析表,3、按试验方案进行试验 严格按各号试验的条件进行试验，并认真测定试验结果和记录所得数据及有关情况。,4、试验结果分析(1) 直观分析：根据极差大小判断因素主次，根据每个因素各水平的效应值来确定因素各水平的优劣。 Ii = 第i列中水平“1”对应的指标值之和； IIi = 第i列中水平“2”对应的指标值之和； T = 全部指标值之和 极差Ri = max(Ii, IIi , IIIi )min(Ii, IIi , IIIi ),幻灯片 15,主 次 C AB A B D 优选试验条件：A2B1C2D2 缺点：无法给出结论的可靠程度。,(2) 方差分析利用各种数据之均方比，将研究对象的变化和其它偶然因素造成的试验误差分开，从而获得正确的结论。利用误差均方和因素均方的F比值，来说明该因素各水平间的差异是否由误差造成。,N：总试验数,方差分析,均方(MS) = 偏差平方和(l) / 自由度(v),n：第i 列水平重复次数,方差分析表,F 0.05, 1, 2 =18.5,幻灯片 15,5、估计较优条件的指标值，并验证,注意：在安排验证试验时，一般应将通过试验分析所得的较优生产条件与已做试验中的最好方案同时验证，以确定其优劣。,均 匀 设 计,全面试验 试验次数N=rqs，r为试验重复次数正交试验 (均匀分散，整齐可比) N=rq2均匀设计 N=rq 只考虑试验点在试验范围内充分“均匀分散”而忽略“整齐可比”性，这种从均匀性出发的设计称为均匀设计。,均匀设计表,构造均匀设计表的几条原则：各因素所取水平数相等，试验数水平数使试验点分布最均匀最多允许的因素数 Sq-1 (q为奇数)q为偶数时，取q+1的奇数表，划去最后一行。,均匀设计表的通式：UN(qs)U均匀设计表；q水平数；N试验次数，N=q； S最多可安排因素数， Sq-1,表1 均匀设计表 U5 (54),幻灯片 34,均匀设计使用表,表2 U5 (54)使用表,均匀分散问题,按1, 2列排,按1, 4列排,(5,5),(5,5),(3,1),(4,3),(2,4),(1,2),(1,4),(2,3),(3,2),(4,1),均匀试验步骤,1、确定因素数和各因素的取值范围，尽量使 水平数 q 2 S 以上，构建因素水平表,例1 HP-2农药增效剂的合成 A: 正溴辛烷/己内酰胺 (mol/mol) 1.01.8 B: KOH/ 己内酰胺 (mol/mol) 1.53.1 C: 催化剂用量 (g) 0.52.1 D: 反应时间 (h) 816,每个因素分9个水平，构成因素水平表,表3 因素水平表,2、各因素的水平数相等，如不相等可采用拟 水平的方法，排出因素水平表,拟水平：是将同一个水平连续使用多次。,例2：益肤酰胺的合成 A: 水杨酸 / 氨醚 (mol/mol) 0.51.5 B: 反应时间 (h) 1.57.0 C: PCl3用量 (ml) 1.03.5,表4 A, C采用拟水平的因素水平表,3、根据因素水平表选取均匀设计表、使用表、 构造试验设计表,注意：如水平数为偶数，应选用比该水平数大1 的奇数表，然后划去最后一行作为偶数水平的均匀设计表,幻灯片 26,环戊酮2-羟甲基化 A: 环戊酮/甲醛 (mol/mol) 1.05.4 B: 反应温度 () 560 C: 反应时间 (h) 16.5 D: 碱量 (ml) 1570,将各因素平均分成12个水平，选择U13(1312)均匀表，根据U13(1312)表的使用表，选择其中第1, 6, 8, 10列，划去最后一行，组成U12(124)试验设计表。,表5 因素水平表,表 6 U12(124)试验设计表,注意：水平数较少时，为了减少误差，应将每个因素的水平连续使用2次以上,例：维尼纶缩醛反应 A: 温度() 6476 B: 时间(min) 1426 C: 甲醛(g/L) 1830 D: 硫酸 (g/L) 206242 E: 芒硝 (g/L) 70100,4、按试验方案进行试验,5、对试验结果进行统计处理多元线性回归逐步回归多项式回归非线性回归,计算所得回归方程再经过F统计检验,6、根据方程进行结果解释，考察各个因素 对指标的影响大小与主次，寻找最优的 工艺条件并预测新的指标值。,应用实例,HP-2农药增效剂的合成 A: 正溴辛烷/己内酰胺 (mol/mol) 1.01.8 B: KOH/ 己内酰胺 (mol/mol) 1.53.1 C: 催化剂用量 (g) 0.52.1 D: 反应时间 (h) 816,将各因素平均分成9个水平，选择U9(98)均匀表，根据U9(98)表的使用表，选择其中第1, 2, 3, 5列，构成试验设计表。,因素水平表,试验设计表及结果,将收率对四个因素进行多元线性回归Ye = 0.4195+ 0. 1708A + 0.0828B 0.1332C 0.0008D N=9 R = 0.9187 F= 5.4099 S = 0.0537 F 0.1, 4, 4 = 4.11,剔除时间因素，重新回归得Ye = 0.4097+ 0. 1668A + 0.0864B 0.1352C N=9 R = 0.9185 F= 8.997 S = 0.0481 F 0.05, 3, 5 = 5.41,选择的优化条件 A =1.8, B = 3.1, C = 0.5, D = 7 (固定)预测的回归值Ye=91.02%，实际收率90.5%,进一步优化 A =1.8, B = 3.3, C = 0.3, D = 7预测的回归值Ye=95.46%，实际收率93.2%,DHAQ白蛋白微球的制备 A: oil/water 体积比 B: 热固化温度 C: DAHQ浓度 指标：包封率和载药量,因素水平表,按均匀设计U9(93) 表去掉最后一行安排试验。,将包封率(Y1)、载药量(Y2)对三个因素进行多元线性回归Y1 = 108.5792+ 0. 5094A 0. 4171B 2.0477C N=8 R = 0.8800 F= 4.5783 S =7.131