IL-17的免疫调节作用课件

IL 17的免疫调节作用 1 IL 17的免疫调节作用及相关临床病症 10级七年临床4班2012 12 IL 17的免疫调节作用 2 白细胞介素 IL 17的概念Th17细胞亚群的分化调节IL 17家族及分化调节作用IL 17的相关临床病症 类风湿关节炎 RA 腰椎间盘退变溃疡性结肠炎 UC IL 17的免疫调节作用 3 白细胞介素 IL 17的概念 白细胞介素 IL 17是近年来发现的一种促炎症性细胞因子 是一种含有155个氨基酸的糖蛋白 通过与受体的特异性结合发挥生物学作用 与炎症发展 免疫应答 免疫排斥等多种生物学活性有关 人类白细胞介素17 hIL 17 是一种炎症前因子 其家族成员在自身免疫性疾病 移植排斥反应及炎症中起着重要作用 主要由Th17细胞分泌 IL 17的免疫调节作用 4 IL 17普遍存在于Th17细胞 T细胞 CD8 记忆性T细胞 嗜酸性粒细胞 中性粒细胞 单核细胞中 但是主要来源于Th17细胞群 IL 17的免疫调节作用 5 Th17细胞亚群的分化调节 由天然CD4 T细胞分化而来 抗原呈递细胞 如DC 位于初始CD4 T细胞分化途径上游 炎症刺激环境 DC Treg Th17抗原刺激信号 DC产生的IL 12 Th1抗原刺激信号 DC产生的IL 4 Th2Th 17细胞与CD4 CD25 Treg 调节性T细胞 的分化相互抑制和排斥 IL 17的免疫调节作用 6 IL 17的免疫调节作用 7 Th 17与CD4 CD25 Treg IL 6和转化生长因子 TGF 是Th17和CD4 CD25 Treg细胞分化的关键因子 机体免疫系统未被激活时 TGF 有利于Treg的形成 成为抗炎症调节性T细胞 抑制炎症形成 并组织自身免疫性疾病的发生 感染发生后 天然免疫系统产生的IL 6抑制了Treg的生成 在TGF 协同作用下促进了Th 17的生成 Th17与Treg可以相互转化 形成免疫网络 IL 6 IL 23水平升高时 Treg自我分化为Th 17 IL 17分泌释放增强 炎症反应持续存在和加重 在集体炎症反应中 当Th17增加时常提示Treg减少 IL 17的免疫调节作用 8 IL 6和TGF 的作用机制 TGF 通过细胞膜上的TGF R TGF R 活化下游分子SMAD2 3 4 并导致初始CD4 T细胞转录因子Foxp3 和ROR t上调 因此TGF 能同时启动Th17细胞和CD4 CD25 Treg的分化 IL 6通过细胞膜上受体gp130 IL 6Ra活化下游分子TAT3 STAT1 在TGF 协同作用下 STAT 3可上调ROR t表达及抑制Foxp3的表达 诱导初始CD4 T细胞分化为Th17 促进IL 17的表达和分泌 同时抑制初始CD4 T细胞CD4 CD25 Treg细胞的分化 IL 17的免疫调节作用 9 Th 17受到细胞因子的调节 Th17发育成熟后 细胞的稳态 增殖及IL 17的释放主要由IL 17 IL 23及IL 21调节 IL 23 由DC及其他抗原呈递细胞分泌的细胞因子IL 23可以激活JAK STAT信号途径 引起JAK2 Tyk2的磷酸化 从而促进STAT3磷酸化 激活STAT3而促进IL 17的分泌 另外 IL 23不像其他T细胞存活因子 如IL 7 一样持续产生 因此 Th17细胞的长期存活依赖慢性炎症 IL 21 Th17细胞分泌的IL 21通过自分泌环路 促进STAT 3和ROR t表达 促进Th17细胞的增殖 是Th17细胞生物学效应放大的主要机制 IL 17的免疫调节作用 10 综上所述 TGF 和IL 6首先启动Th17分化 随后Th17自分泌产生IL 21扩大分化规模增加Th17细胞数量 IL 23则在分化后期维持Th17稳定分化成熟起着重要作用 IL 17的免疫调节作用 11 IL 17家族及分化调节作用 IL 17家族成员主要有6个 分别是IL 17A IL 17 IL 17BIL 17CIL 17D IL 27 IL 17E IL 25 IL 17F IL 17的免疫调节作用 12 IL 17A 为家族主要成员是活化的Th17细胞产生的由155个氨基酸组成的同型二聚体 相对分子质量为32000 N端含有一个19 23个氨基酸残基的信号肽 染色体定位于6p12 与单纯疱疹病毒与小鼠的细胞毒性T淋巴细胞某些蛋白有一定的同源性 IL 17B 基因定位于5q32 34 人IL 17B基因区域与常染色体隐性遗传病Charot Maric Tooth脱髓鞘病有关 IL 17C 基因位于16q24 氨基酸序列与IL 17有26 28 的相似性 能与单核细胞结合 释放肿瘤坏死因子 TNF IL 1 但不能刺激成纤维细胞释放IL 6 也不能与IL 17R结合 IL 17D 是一种新的分泌型细胞因子 能刺激内皮细胞产生IL 6 IL 8 GM CSF 粒细胞集落刺激生物因子 可以抑制髓样造血祖细胞向红细胞分化 IL 17E 与IL 17A同源性最小 只有15 20 主要促进靶细胞分泌IL 6 IL 8 G CSF 招募中性粒细胞聚集 IL 17F 与IL 17A最相近 有50 的同源性 染色体定位相近 IL 17的免疫调节作用 13 IL 17的免疫调节作用 14 IL 17作用的信号转导途径 IL 17R分布广 CD56 NK细胞 单核细胞 人肺表皮细胞系A549等都有IL 17R的表达 IL 17与IL 17R结合后 主要通过3种途径传导信号 利用TRAF6 NIK和IKK 活化NF B NF B的核定位信号暴露出来后 NF B快速易位入核 与靶基因启动子处的 B位点结合 启动转录及蛋白合成 可以通过有丝分裂原活化的蛋白激酶 mitogenactivedproteinkinase MAPK 信号通路传导信号 其中最主要的是细胞外调节蛋白激酶 ERK c Jun氨基末端激酶 JNK P38通路通过JAKS STATs途径传导信号 IL 17可以诱导JAK1 2 3 TyK2以及STAT1 4的磷酸化活化 其中JAK2最为重要 活化的STAT自胞质进入胞核 促进各种因子的转录 IL 17的免疫调节作用 15 IL 17的免疫调节作用 16 IL 17的免疫调节作用 17 IL 17的分化调节作用 IL 17通过刺激靶细胞释放前炎症细胞因子及动员中性粒细胞的细胞因子发挥作用 诱导IL 6 氧化氮 NO 和前列腺素E2 PGE2 产生 同时上调IL 1 TNF INF 和CD40配体等炎症细胞因子基因表达 促进局部炎症的进展和扩大 IL 17与TNF IL 1 相互作用 产生协同效应 促进NO的合成及PGE2的表达 与IFN 协同作用使靶细胞IL 8 单核细胞趋化蛋白 MCP 1mRNA表达增高 介导中性粒细胞和单核细胞聚集于炎症部位 引起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶 MPO 等蛋白水解酶活性的增高 在体内引起中性粒细胞以间隔腔室的形式大量聚集 IL 17的免疫调节作用 18 IL 17可以提高CXC趋化因子的表达 进一步促进中性粒细胞在炎症部位聚集 IL 17还可以引起支气管上皮细胞 静脉内皮细胞 关节滑膜细胞释放CXC趋化因子配体 CXCL 8 引起中性粒细胞的趋化反应 IL 17可以上调共刺激分子 主要组织相容性复合物 MHC 抗原及T淋巴细胞刺激抗原肽呈递能力 促进DC成熟 D IL 17还可以放大共刺激分子如细胞黏附因子 ICAM 1的诱导作用 协同刺激T细胞的活化 IL 17的免疫调节作用 19 IL 17的免疫调节作用 20 IL 17的免疫调节作用 21 IL 17的相关临床病症 白细胞介素 17 IL 17 作为一种前炎症细胞因子 与多种炎症性及自身免疫性疾病有关 类风湿关节炎 RA 椎间盘退变溃疡性结肠炎 UC IL 17的免疫调节作用 22 类风湿关节炎 rheumatoidarthritis RA 类风湿关节炎 rheumatoidarthritis RA 是一种以关节滑膜及周围结缔组织异常增生 关节进行性破坏为主的慢性自身免疫性疾病 AID 其病理特征为慢性滑膜炎侵及下层的软骨和骨组织 造成关节破坏 IL 17在RA的发生发展过程中起着关键作用 可导致血管新生 滑膜增生 软骨破坏及骨吸收增加 滑膜中IL 17的mRNA水平可预测关节破坏的严重程度 损害越重 血清中IL217水平越高 IL 17是判断RA病情程度的重要指标之一 IL 17的免疫调节作用 23 IL 17的免疫调节作用 24 椎间盘退变 椎间盘是人体内最大的无血管器官 髓核组织被致密的纤维环和软骨终板包绕 与机体的免疫系统隔离 因此椎间盘被认为是机体的免疫赦免部位 当髓核组织暴露于机体的免疫系统 就会激起机体的自身免疫反应 研究发现退变的椎间盘组织中有免疫细胞的浸润和多种炎症因子的高表达 在退变颈椎间盘组织中 IL 17免疫反应阳性率和mRNA的相对表达量均较正常显著升高 说明IL 17的表达与椎间盘退变相关 IL 17可能参与了椎间盘退变的病理过程 IL 17的免疫调节作用 25 溃疡性结肠炎 ulcerativecolitis UC 溃疡性结肠炎 ulcerativecolitis UC 是一种常见的复发性 非特异性慢性结肠炎症 病变以局限于黏膜和黏膜下层为主要特点 研究发现 UC组患者血清IL 23和IL 17水平明显高于正常 差异有显著统计学意义 P 0 01 轻度 中度 重度UC患者血清IL 23和IL 17的浓度水平均呈逐渐升高趋势 说明IL 23和IL 17确实参与UC发生 发展过程 且可能在UC的发病机制中发挥积极的作用 IL 17的免疫调节作用 26 参考文献 1 戴小波 孙万邦 IL 17免疫调节作用的研究进展 J 检验医学与临床 2011 86 3 32 35 2 李绪斌 杨文东 类风湿关节炎早期患者血清IL217及MMP29水平变化 J 检验医学与临床 2011 10 10 2524 2525 3 张新春 王丽 胡华丽 刘磊 类风湿性关节炎检测CRP和IL 17的临床价值 J 中国实用医药 2011 26 9 123 125 4 夏婧 周影娜 张湘燕 张程 慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中 水平的变化及意义 J 贵州医药 2011 35 8 691 694 5 林秋水 周许辉 王新伟 熊怡淞 东人 袁文 退变颈椎间盘中IL 17表达与分布的研究 J 颈腰痛杂志 2011 32 2 83 87 6 郑紫丹 万晓强 刘梁英 溃疡性结肠炎患者血清IL 23和IL 17的水平变化及意义 J 细胞与分子免疫学杂志 2011 27 2 203 204 7 SaitoS NakashimaA ShimaT etal Th1 Th2 Th17andregulatoryT cellparadigminpregnancy J AmJReprodImmunol 2010 63 6 601 610 8 ZengWP ChangC LaiJJ ImmunesuppressiveactivityandlackofThelperdifferentiationaredifferentiallyregu latedinnaturalregulatoryTcells J JImmunol 2009 183 6 3583 3590 9 TohML KawashimaM HotA etal RoleofIL 17intheTh1systemicdefectsinrheumatoidarthritisthroughselecti