静脉血栓预防用药概述2016年

静脉血栓预防用药概述 医务科 1 2 抗凝血药 肝素类 比伐卢定 Vk拮抗剂等 抗血小板聚集药物 阿司匹林 噻氯匹定 双嘧达莫等 纤维蛋白溶解药物 溶栓药 尿激酶 重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 tPA等 抗血栓药物 一个区别 动脉血栓和静脉血栓 3 摘自国际循环 动脉血栓 血小板 少量纤维蛋白 血流速快 更依赖血小板的作用 因此以抗血小板药物为主 静脉血栓 血红蛋白 纤维蛋白 血流速较慢 对血小板的依赖性更低 因此以抗凝血因子药物为主 4 抗凝血药 肝素类 比伐卢定 Vk拮抗剂等 抗静脉血栓药物 5 5 第一部分常见VTE预防药物解读 第一部分常见VTE预防药物解读 6 6 1930s 普通肝素ATIII Xa IIa多靶点i v 抗凝药物研发史 1940s 1980s 1990s 2002 2008 2004 华法林II VII IX X ProteinC S 多靶点p o 低分子肝素ATIII Xa IIa Xa IIa 多靶点i h 静脉直接凝血酶抑制剂IIa单靶点p o i v 静脉间接Xa因子抑制剂ATIII Xa双靶点i v 口服直接凝血酶抑制剂IIa单靶点p o 口服直接Xa抑制剂Xa单靶点p o 有数据显示 传统抗凝降低关节置换术后VTE发生率的35 80 深静脉血栓的发病率可从非预防组的34 8 降至与预防组的4 31 7 抗凝药物的预防性应用带来VTE发生率的下降 表1常用VTE预防用药 普通肝素 达比加群 分类 常用药物 直接Xa因子抑制剂 低分子肝素 依诺肝素钠 达肝素钠等 华法林 肝素类 传统 注射 传统 口服 新型 口服 注 1 对有出血风险的患者应权衡预防深静脉血栓形成与增加出血风险的利弊2 对出血风险高的患者 只有当预防血栓的获益大于出血风险时 才考虑使用抗凝药物3 药物联合应用会增大出血并发症的可能 故不推荐联合用药 8 利伐沙班 阿哌沙班等 磺达肝癸钠 新型 注射 间接Xa因子抑制剂 华法林 维生素K拮抗剂 直接凝血酶抑制剂 达比加群 9 1 1肝素篇 普通肝素 UFH 低分子量肝素 LMWH 11 Q1 Whichisbetter UFHorLMWH 表2普通肝素 UFH 与低分子量肝素 LMWH 比较 APTT 1 5 2 5 倍正常值 12 13 Q2 DifferentLMWHs thesamebenefits 表3不同低分子量肝素药动学的比较 14 15 表4不同低分子量肝素预防性抗凝治疗的剂量 16 不同低分子量肝素在注射部位局部耐受性比较 FDA的告诫 FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationintheuseofLMWHs mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably unitforunit withheparin norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother AssociateCommissionerforHealthAffairs JAMA1993 270 14 1672 ACCP指南 PropertiesassociatedwithoneLMWHcannotbeextrapolatedtoadiffferentLMWH Forthisreason thefindingsofclinicaltrialsapplyonlytotheparticularLMWHevaluatedandshouldnotbegeneralizedtotheLMWHsatlarge HyersTM etalChest1998 114 5suppl 561S 78S 18 1 2磺达肝癸钠 磺达肝癸钠 Fondaparinuxsodium 化学组分单一 明确 靶向性好 皮下注射 线性药代动力学特点 吸收迅速 起效快 Cmax 2 25min Cmax 2h 绝对生物利用度100 半衰期长 15h 不结合蛋白 除凝血酶 不经肝脏代谢 64 77 以原形经肾排出 临床应用简便 治疗窗宽 安全性较高 肌酐清除率Crcl 20ml min 禁用 19 20 1 3华法林 华法林 Warfarin 药理 抑制肝脏线粒体中羧基化酶的作用 进而抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子II VII IX X 与血浆蛋白结合率高 药动力学及药代学 1 口服吸收迅速 生物利用度高 Tmax 0 3 4h 72 96h抗凝作用起效最大 抗血栓形成需6d起效 2 口服后90min血药浓度达最高 T1 2 35 45h 作用时间可长达4 5天 后遗效应4 5d 3 几乎完全经肝脏代谢清除 主要经肾脏排泄 极少量以原形从尿排出 21 用药注意事项 可降低VTE的发生风险 但有增加出血风险趋势 其价格低廉 可用于长期下肢DVT预防 维生素K拮抗剂的不足 1 治疗剂量范围窄 个体差异大 2 易受药物及食物影响 3 显效慢 半衰期长 4 肾功能不全患者 应用时需调整剂量 轻中度肾功能不全 华法林用量降低9 5 重度肾功能不全 华法林用量降低19 Limid N A Americanjournalofkidneydisease 2010 56 823 831 5 胎儿华法林综合征 22 23 1 4新型口服抗凝药 24 新型抗凝药物带来了曙光 新型口服抗凝药物 NOACs 药理特点 25 NOACS NewOralAnticoagulants 在凝血瀑布兴奋的早期就阻断阻止凝血酶的增殖放大 但不影响已生成的凝血酶的作用Xa因子直接抑制剂在临床上表现出了有效抗凝而不出血的安全功能 26 27 表5华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较 注 CYP 细胞色素 邓文宁 马长生 临床规范使用新型抗凝药物 中国循环杂志 2013 28 6 404 407 表6与华法林比较NOACs的优势和劣势 28 利伐沙班 Rivaroxaban 第一个直接Xa因子抑制剂 治疗窗宽 剂量固定 无须常规血液学监测 对血小板聚集无直接作用 不会影响止血过程不受食物影响 饭前 饭后 同服 如果药品使用过量并没有特殊的解毒药品可供使用对于骨科大手术后可能出现的VTE和PE有预防作用 6h 髋5周 膝2周 29 达比加群 Dabigatran 直接凝血酶抑制剂 DTI 以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶 游离型或血栓结合型 活性而发挥强效抗血栓作用口服迅速吸收 2h内达到Cmax 食物可使Cmax延后2h 手术可使其延后4h 30 阿哌沙班 Apixaban 最新的直接Xa因子抑制剂对游离和与凝血酶原结合的Xa因子都有一定作用多数 70 通过粪便残渣排泄 有望用于肾功能不全的患者 30 表7肾功能不全患者NOACs剂量推荐 31 32 Q3 WilltheNOACsreplacetraditionaldrugs 降低价格 新型口服抗凝药研发方向 有效性 安全性 简便性 33 34 35 表8新型口服抗凝药与传统抗凝药物的转换 需充分考虑不同种类NOACs的药代动力学和药效动力学特点 原则是药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险 35 最具争议的 阿司匹林 Aspirin 解热 镇痛 抗炎 抗血小板研究显示使用阿司匹林预防血栓形成时大出血事件发生率与使用华法林及低分子肝素相比并无显著性差异 第七届ACCP及2010年AMWF德国医学科学社团联会指南 不建议单独使用阿司匹林用于任何患者群体VTE的预防 主要的原因是支持抗血小板药物的临床研究规模小 设计有缺陷 结果不一致 其疗效较其他预防方法差 2011年AAOS 推荐使用阿司匹林以预防血栓形成2015年AAOS 阿司匹林预防低风险关节返修血栓形成可靠2016年ACCP 10 AspirinforExtendedTreatmentofVenousThromboembolism 36 37 药物预防注意事项 VTE药物预防的治疗 应在接近出现风险时开始 必须考虑出血风险 使用NMH Danaproid 磺达肝癸钠 利伐沙班和达比加群时 必须考虑肾功能 如可能 剂量必要减少 对于使用区域阻滞麻醉或镇痛者 应注意用药 停药 拔管的时间 绝对禁忌证 近期有活动性出血及凝血障碍 骨筋膜间室综合征 严重头颅外伤或急性脊髓损伤 血小板低于20 109 L 肝素诱发血小板减少症者 禁用肝素和低分子肝素 孕妇禁用华法林 相对禁忌证 既往颅内出血 既往胃肠道出血 急性颅内损伤或肿物 血小板减少至 20 100 109 L 类风湿视网膜病患者 37 抗凝药物相关禁忌请参考经审批的药物说明书 第二部分VTE预防重要指南简读 38 风险评估 危险分层 四类人群VET预防用药建议 接受骨科手术的患者接受非骨科手术的患者围产期妇女儿科患者 39 人工全髋关节置换术和人工全膝关节置换术药物预防VET的具体方法 手术前12小时内不再使用低分子肝素 术后12 24小时 硬膜外腔导管拔除后2 4小时 皮下给予常规剂量低分子肝素 或术后4 6小时给予常规剂量的一半 次日恢复至常规剂量 磺达肝癸钠2 5mg 皮下注射 术后6 24小时 硬膜外腔导管拔除后2 4小时 开始应用 利伐沙班10mg 口服 术后6 10小时 硬膜外腔导管拔除后6 10小时 开始使用 术前或术后当晚开始应用维生素K拮抗剂 华法林 监测用药剂量 维持INR在2 0 2 5 勿超过3 0 不建议单独应用低剂量普通肝素 阿司匹林及右旋糖酐 中国骨科大手术静脉血栓栓塞预防指南 40 髋部周围骨折手术药物预防VET的具体方法 伤后12小时内开始手术者 1 术后12 24小时 硬膜外腔导管拔除后2 4小时 皮下给予常规剂量低分子肝素 或术后4 6小时给予常规剂量的一半 次日恢复至常规剂量 2 磺达肝癸钠2 5mg 术后6 24小时皮下注射 3 术前或术后当晚开始应用维生素K拮抗剂 华法林 监测用药剂量 维持INR在2 0 2 5 勿超过3 0 延迟手术自入院之日开始综合预防 术前12小时停用低分子肝素 磺达肝癸钠半衰期长 不建议术前使用 若术前已用药物抗凝 手术应尽量避免硬膜外麻醉 术后预防用药同伤后12小时内开始手术者 利伐沙班 暂无适应证 中国骨科大手术静脉血栓栓塞预防指南 41 ACCP9 非骨科手术患者的VET预防 对于接受腹腔 盆腔普通外科手术 且伴VTE中度风险 但没有大出血高度风险的患者 建议 低分子肝素 LMWH 低剂量普通肝素 LDUH 优于不给予预防 对于接受腹腔 盆腔普通外科手术 且伴VTE高度风险 但没有大出血高度风险的患者 推荐 LMWH或LDUH 药物预防优于不给予预防 对于VTE高度风险 因癌症需要接受腹腔 盆腔手术 且没有其他大出血高度风险的患者 建议 给予LMWH延期药物性预防 4周 对于接受腹腔 盆腔普通外科手术 且伴VTE高度风险 且有LMWH和普通肝素禁忌症或没有药物供应 且没有大出血高度风险的患者 建议 低剂量阿司匹林 磺达肝癸钠优于不给予预防 2C级 42 43 围产期妇女VTE预防 ACOG ACCP 1 样本少 病例分析结合专家建议2 如存在VTE风险因素 应在风险增加及产褥期 至产后6周 期间 进行UFH药物的VTE预防治疗 1 对VTE的预防LMWH优于UFH 2C 2 预防应用 于剖宫产术后6h开始使用 日1次 皮下注射 建议 7天 另 SOGC和母胎医学委员会 产科VTE的预防及治疗指南 ESC 1 高危孕产妇 产前和产后6周 LMWH 弹力袜 2 同时存在 3个危险因素 或入院时已存在 2个危险因素中危孕产妇 产前及产后7天以上 LMWH 弹力袜 儿科患者VET预防 针对新生儿和儿童的VET药物预防治疗 还没有足够的数据论证 样本容量较少 只有在特殊情况下 才有必要对儿童进行VTE预防治疗 且应使用UFH或NMH 小手术 例如 疝气手术 包皮环切等 可放弃VTE药物预防治疗 44 VET预防指南目录推荐 部分 中国骨科大手术静脉血栓