第十六章制剂新技术

第16章制剂新技术 固体分散技术微囊与微球的制备技术脂质体的制备技术纳米乳与亚纳米乳的制备技术纳米囊与纳米球的制备技术 第一节固体分散技术 一 概述固体分散体 soliddispersion 系指药物以分子 胶态 微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系 将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术 固体分散技术的特点 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 以提高药物的吸收和生物利用度 控制药物释放 使药物具有缓释或肠溶特性 利用载体的包蔽作用 掩盖药物的不良嗅味和刺激性 使液体药物固体化等 二 载体材料 一 水溶性载体材料 二 难溶性载体材料 三 肠溶性载体材料 一 水溶性载体材料 聚乙二醇 PEG 良好的水溶性 较低的熔点 50 63 C 化学性质稳定 常用的有PEG4000 PEG6000 PEG12000等 聚维酮类 PVP 熔点高 对热稳定 易但吸潮 其他 表面活剂类 有机酸类 糖类与醇类 纤维素衍生物 其它亲水材料等 二 难溶性载体材料 纤维素类 乙基纤维素 EC 是一理想的不溶性载体材料 广泛应用于缓释固体分散体 EC能溶于乙醇等多种有机溶剂 采用溶剂分散法制备 EC的粘度和用量均影响释药速率 可加入HPC PEG PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率 获得更理想的释药效果 聚丙烯酸树脂类 为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit 包括RL和RS等几种 此类产品在胃液中可溶胀 在肠液中不溶 广泛用于制备缓释固体分散体的材料 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率 其他类 脂质材料 微溶的表面活性剂等 三 肠溶性载体材料 聚丙烯酸树脂类 常用 号及 号聚丙烯酸树脂 前者在pH6以上的介质中溶解 后者在pH7以上的介质中溶解 两者联合使用 可制成缓释速率较理想的固体分散体 纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯 CAP 羟丙甲纤维素酞酸酯 HPMCP 其商品有两种规格 分别为HP50 HP55 以及羧甲乙纤维素 CMEC 等 均能溶于肠液中 可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收 生物利用度高的固体分散体 固体分散体的类型 简单低共熔混合物 药物和材料共熔后 骤冷固化 符合低共熔物的比例时 药物以微晶形式分散在载体材料中 固体溶液 药物在载体材料中以分子状态分散 按溶解情况分为 完全互溶和部分互溶 按晶体结构 分为置换型和填充型 共沉淀物 药物和载体形成共沉淀无定形物 固体分散体的制备方法 一 熔融法 将药物与载体材料混合均匀 加热至熔融 在剧烈搅拌下迅速冷却成固体 本法关键在于高温下的迅速冷却 在高的过饱和状态下 胶态晶核迅速形成 二 溶剂法 共沉淀法 将药物和载体共同溶解于有机溶剂中 蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出 得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物 三 溶剂 熔融法 将药物先溶于适当溶剂中 将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀 按熔融法冷却 本法适合于液态药物 鱼肝油 维生素A D E等 四 溶剂 冷冻干燥法 将药物和载体材料共溶于溶剂中 冷冻干燥 除去溶剂 五 研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合 研磨后 降低药物粒度 或者使药物与载体材料以氢键结合 形成固体分散体 应注意的问题 适用于小剂量的药物 存储过程中易老化 固体分散体的速释和缓释原理 速释 药物高度分散在在载体中 以分子状态 胶体状态 微晶和无定形态存在 载体材料可以阻止药物的聚集 有利于药物的迅速释放 载体材料提高药物的可润湿性 保持药物的高度分散性 对药物有抑晶作用 从而促进药物的溶出 缓释 药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体 由于载体材料形成了网状骨架结构 药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散 达到缓释目的 固体分散体的物相鉴定 溶解度及溶出速率热分析法粉末X射线衍射法红外光谱法核磁共振谱法 定义发展组成及分类包合原理包合材料 第二节包合技术 定义 包合技术 系指一种分子被包嵌于另一种分子的孔穴结构内 形成包合物的过程 包合物 inclusioncompound 是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物 包合物的组成 主分子为包合材料 具有较大的空穴结构 足以将客分子 药物 容纳在内 形成分子囊 主分子 hostmolecule 客分子 guestmolecule 分子囊 包合材料 环糊精 cyclodextrin CYD 淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物 为环状低聚糖化合物 具水溶性白色结晶粉末 结构为中空圆筒形 空穴开口处为亲水性 内部为疏水性 有 三中CYD 最常用的为 CYD 1 环糊精的分子结构 实例照片 包合原理 物理过程 主 客分子之间不发生化学反应 形成条件 取决于主分子和客分子的立体结构和极性 图例 包合物的特点 增加药物的溶解度和溶出度液体药物粉末化与防挥发掩盖药物的不良臭味和降低刺激性提高药物稳定性 防氧化防光分解防热破坏 包合物的制备 饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷物干燥法 包合物的制备 一 饱和水溶液法 将CYD配成饱和水溶液 加入药物 混合30min以上 使药物与CYD形成包合物后析出 过滤 用适当溶剂洗净 干燥即得 二 研磨法 取CYD加入2 5倍量的水混合 研匀 加入药物充分研磨成糊状物 低温干燥 适当溶剂洗净 干燥即得 三 冷冻干燥法 此法适用于制成包合物后易溶于水 且在干燥过程中易分解 变色的药物 所的成品疏松 溶解度好 可制成注射用粉末 四 喷物干燥法 此法适用于难溶于水 疏水性药物 以上方法并无特异性 各有优缺点 得到的产品包封率 溶解度也不相同 具体工艺流程按实验结构判定 包合物的验证方法 一 X射线衍射法 二 红外光谱法 三 核磁共振谱法 四 荧光光谱法 五 圆二色谱法 六 热分析法 七 薄层色谱法 八 紫外分光光度法 第四节微囊与微球的制备技术 微囊 microcapsules 即微型包囊 指利用天然的或者合成的高分子材料 囊材 作为囊膜壁壳 将固态或者液体药物 囊心物 包裹而成的药库型微囊 药物微囊化的目的 1 掩盖药物的不良味道 2 提高药物稳定性 3 减少对胃的刺激 4 减少复方药物的配伍变化 5 使液态药物固体化 6 可制备缓释或者控释制剂 7 可使药物浓集于靶区 8 用于生物活性药物包囊 囊材 对囊材的一般要求 性质稳定有适宜的释药速率无毒 无刺激能与药物配伍 不影响药物的药理作用及含量测定有一定的强度及可塑性 能完全包封囊心物具有符合要求的粘度 渗透性 亲水性 溶解性等特点 囊材 分三类 1 天然高分子材料 明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐 壳聚糖 有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖 可溶于酸或者酸性水溶液 无毒 无抗原性 在体内能被酶解 具有优良的生物降解性和成膜性 在体内可以溶胀成水凝胶 囊材 2 半合成高分子囊材 羧甲基纤维素盐 CMC Na 醋酸纤维素酞酸酯 CAP 乙基纤维素 EC 等 3 合成高分子囊材 聚乳酸 聚氨基酸等 微囊化方法 一 物理化学法 又称相分离法 是在芯料与囊材的混合物中 乳状或混悬状 加入另一种物质 无机盐或非溶剂或采用其他手段 用以降低囊材的溶解度 使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面 形成囊膜 囊膜硬化后 完成微囊化的过程 微囊化步骤 囊芯物的分散 囊材的加入 囊材的沉积和囊材的固化四步 微囊化物理化学方法 复凝聚法溶剂 非溶剂法改变温度法液中干燥法 原理 将药物分散在明胶材料溶液中 加入凝聚剂 硫酸钠或乙醇 明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合 明胶的溶解度降低 分子间形成氢键 最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊 但这种凝聚是可逆的 所以需要交联固化 使其成为不凝结 不粘连 不可逆的球形微囊 单凝聚法 在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 固体或液体药物3 5 明胶溶液混悬液 乳状液 50 C 加10 醋酸溶液调节pH3 5 3 8 加60 硫酸钠凝聚囊加稀释液沉降囊15 C以下 37 甲醛溶液 20 NaOH调节pH8 9 固化囊水洗至无甲醛微囊 单凝聚法制备微囊的工艺流程 2 复凝聚法 complexcoacervation 利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化 生成相反的电荷 引起相分离 凝聚 称作复凝聚法 复凝聚法是经典的微囊化法 它操作简便 容易掌握 适合于难溶性药物的微囊化 微囊化方法 二 物理机械法 在气相中进行微囊化 喷雾干燥法喷雾凝结法空气悬浮法多孔离心法锅包衣法 微囊化方法 三 化学法 在溶液中单体或者高分子通过聚合反应或缩合反应 产生囊膜制成微囊 界面缩聚法辐射交联法 微球的制备 微球 microspheres 系药物与高分子材料制成的球形或类球形骨架实体 药物溶解或分散于实体中 其大小因使用目的而异 通常微球的粒径范围为1 250 m 目前产品有肌肉注射的丙氨瑞林微球 植入的黄体酮微球 口服的阿昔洛韦微球 布洛芬微球等 常用的材料 天然高分子材料有明胶 白蛋白 淀粉 葡聚糖 壳聚糖 海藻酸及其盐类等合成与半合成的材料有聚酯类 聚乳酸 丙交酯乙交酯共聚物 聚3 羟基丁酸酯等 聚丙烯酸树脂类 聚酰胺 聚乙烯醇 乙基纤维素 纤维醋法酯 CAP 等 药物在微球中的分散状态 药物在微球中的分散状态通常有三种情况 溶解在微球内 以结晶状态镶嵌在微球内 药物被吸附或镶嵌在微球表面 成球技术 1 乳化交联法本法可以含药物和天然高分子材料 如明胶 白蛋白 壳聚糖 的水相 与含乳化剂的油相搅拌乳化 形成稳定的W O型或O W型乳状液 加入化学交联剂 发生胺醛缩合或醇醛缩合反应 白蛋白亦可加热变性交联 可得粉末状微球 2 液中干燥法 本法以药物与聚酯材料 或其它高分子材料 组成挥发性有机相 与含乳化剂的水相搅拌乳化 形成稳定的O W型乳状液 加水萃取 亦可同时加热 挥发除去有机相 即得微球 3 喷雾干燥法 将药物与高分子材料的溶液或混合液 经蠕动泵输送到喷嘴 在压缩气的作用下形成雾滴 干燥室内的热空气流使雾滴快速蒸发 即得微球 如磷酸地塞米松微球的工艺流程 影响微球质量的因素 1 不同成球方法的影响2 溶剂的影响3 药物性质的影响4 材料的影响5 药物与材料比的影响6 表面活性剂的影响7 搅拌速率的影响8 其它因素的影响 微囊 微球的质量评价 1 形态 粒径及其分布可采用光学显微镜 扫描或电子显微镜观赏形态 微囊形态应为圆整球形或椭圆形的封闭囊状物 微球应为圆整球形或椭圆形的实体 用带目镜测微仪的光学显微镜测定粒径时 至少观察500个微囊或微球 并将粒径范围划分为若干单元 如5 10 10 15 15 20 m等 粒径分布可用跨距 span 表示 跨距愈小分布愈窄 即微囊愈均匀 2 药物含量测定一般采用溶剂提取法 溶剂的选择原则 应使药物最大限度溶出而最少溶出囊材 溶剂本身也不应干扰测定 3 药物的载药量 drug loadingrate 和包封率 entrapmentrate 载药量 微囊 球 内的药量 微囊 球 的总重量 100 包封率 微囊 球 内的药量 微囊 球 内的药量 介质中的药量 100 包封产率 微囊 球 内的药量 投药量 100 载药量和包封产率的高低取决于采用的工艺 如喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率95 的微囊 而用相分离法制得的微囊包封产率常为20 80 4 微囊中药物的释放速度可采用桨法 试样置薄膜透析管内转篮法和流池法等测定 5 有机溶剂残留量参考ICH规定 第六节脂质体的制备技术 脂质体 Liposomes 是一种类似生物膜结构的双分子层微小囊泡 分类 单室 多室脂质体脂质体的组成和结构 脂质体系由磷脂为膜材及附加剂 如胆固醇 组成 磷脂为两性物质 其结构上有亲水及亲油基团 脂质体常用的膜材 磷脂类 卵磷脂 大豆磷脂 脑磷脂 合成磷脂如磷脂酰乙醇胺 PE 合成二棕榈酰 DL 磷脂酰胆碱 Syntheticdipalmitoyl DL phosphatidylcholine简称DPPC 合成磷脂酰丝氨酸 PhosphatidylSerine PS 磷脂酰肌醇 Phosphatidylinostiols简称PI 等胆固醇类 胆固醇 胆固醇乙酰脂 谷甾醇 牛胆酸钠等 单室脂质体的结构图 多室脂质体的结构图 脂质体的性质 1 相变温度当升高温度时 脂质双分子层中酰基侧链从有序排列变为无序排列 这种变化会引起脂膜物理性质的一系列变化 可由 胶晶 态变为 液晶 态 膜的横切面增加 双分子层厚度减小 膜流动性增加 这种转变时的温度称为相变温度 phasetransitiontemperature 2 脂质体荷电性 含酸性脂质 如磷脂酸 PA 和磷脂酰丝氨酸 PS 等的脂质体荷负电 含碱基 胺基 脂质 例如十八胺等的脂质体荷正电 不含离子的脂质体显电中性 脂质体表面电性对其包封率 稳定性 靶器官分布及对靶细胞作用影响较大 脂质体的作用特点 1 脂质体的靶向性 1 被动 天然 靶向性 2 物理和化学靶向性 3 主动靶向性 2 脂质体的长效作用 缓释性 3 脂质体降低药物毒性4 脂质体能保护被包封的药物 提高药物稳定性5 脂质体的细胞亲和性与组织相容性 脂质体作为药物载体的应用 1 抗肿瘤药物的载体2 抗寄生虫药物载体3 抗菌药物载体4 激素类药物载体5 酶的载体6 作为解毒剂的载体7 作为免疫激活剂 抗肿瘤转移8 抗结核药物的载体9 脂质体在遗传工程中应用10 脂质体作为基因治疗药物的载体 脂质体的制备方法 一 薄膜分散法 Thin filmdispersionmethod 又称干膜 分散 法 系将磷脂等膜材溶于适量的氯仿或其它有机溶剂中 脂溶性药物可加在有机溶剂中 然后在减压旋转下除去溶剂 使脂质在器壁形成薄膜后 加入含有水溶性药物的缓冲溶液 进行振摇 则可形成大多层 Largemultilamellar 脂质体 其粒径范围约1 5 m 二 逆相蒸发法 Reverse phaseevaporationmethod REV 最初由Szoka提出 一般的制法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂 如氯仿 乙醚等 加入待包封药物的水溶液 水溶液 有机溶剂 1 3 1 6 进行短时超声 直至形成稳定的W O乳剂 然后减压蒸发除去有机溶剂 达到胶态后 滴加缓冲液 旋转帮助器壁上的凝胶脱落 然后在减压下继续蒸发 制得水