第二十八章抗心绞痛药(00001)

第二十八章抗心绞痛药 DrugsUsedforAnginaPectoris 内容提要 概述硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯 肾上腺素受体拮抗药钙通道阻滞药 教学基本要求 1 掌握硝酸甘油治疗心绞痛的作用机制 临床应用 不良反应及注意事项 2 熟悉 肾上腺素受体拮抗药 钙通道阻滞药抗心绞痛的作用 临床应用 不良反应 3 了解影响心肌耗氧量及供氧量的因素 一 心绞痛 anginapectoris 是由冠状A供血 供氧 不足引起的心肌急剧的 暂时的缺血与缺氧综合征二 心绞痛分类 劳累性心绞痛 anginaofeffort 常在劳累或情绪波动或其他增加心肌耗氧量的因素诱发 自发性心绞痛 anginapectorisatrest 心绞痛发作与心肌耗氧量无明显关系 混合性心绞痛 mixedpatternofangina 在心肌耗氧量增加或无明显增加时都可能发生 第一节概述 三 心绞痛的主要病理生理基础是冠状血管病变 尤其是动脉粥样硬化 引起的心肌组织供血障碍 导致氧的供需失衡 四 决定心肌耗氧量的主要因素 心室壁张力 ventricularwalltension 心率 heartrate 心室收缩力 ventricularcontractility 第一节概述 第一节概述 图28 1影响心肌耗氧量及供氧量的因素 心肌收缩力 心率 心室壁张力 心室后负荷 心室前负荷 心肌耗氧 正常 心绞痛 心肌供氧 动静脉氧分压差 心肌组织血流分布状态 冠状血管阻力 主动脉压力 冠脉血流 第二节硝酸酯类 本类药物均有硝酸多元酯结构 脂溶性高 分子中的 O NO2是发挥疗效的关键结构 本类药物中以硝酸甘油最常用 硝酸甘油 戊四硝酯 硝酸异山梨酯 单硝酸异山梨酯 第二节硝酸酯类 硝酸甘油硝酸甘油 nitroglycerin 是硝酸酯类的代表药 是防治心绞痛最常用的药物 体内过程 首关效应显著 口服生物利用度仅为8 舌下含服极易吸收 血药浓度很快达峰值 含服后1 2min即可起效 疗效持续20 30min t1 2为2 4min 第二节硝酸酯类 药理作用 松弛平滑肌 对血管平滑肌的作用最显著 1 降低心肌耗氧量 2 扩张冠状动脉 增加缺血区血液灌注 3 降低左室充盈压 增加心内膜供血 改善左室顺应性 4 保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤 第二节硝酸酯类 图28 2硝酸甘油对冠脉血流分布的影响 血流 非缺血区 缺血区 硝酸甘油 血流 非缺血区 缺血区 当冠状动脉因粥样硬化或痉挛而发生狭窄时 缺血区的阻力血管已因缺氧和代谢产物的堆积而处于舒张状态 这样非缺血区阻力就比缺血区大 用药后血液将顺压力差从输送血管经侧支血管流向缺血区 从而增加缺血区的血液供应 第二节硝酸酯类 抗心绞痛机制 硝酸甘油作为NO供体 在平滑肌细胞内经谷胱甘肽转移酶的催化释放出NO NO的R是鸟苷酸环化酶 GC 活性中心的Fe2 二者结合后可激活GC 细胞内cGMP含量 激活依赖于cGMP的蛋白激酶 细胞内Ca2 释放和外Ca2 内流 使细胞内Ca2 促使肌球蛋白轻链去磷酸化 引起血管舒张 第二节硝酸酯类 图28 3血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图 Ca2 Ca2 通道 细胞内Ca2 钙调蛋白 Ca2 钙调蛋白复合物 MLCK MLCK MLC MLC PO4 肌动蛋白 平滑肌收缩 Ca2 通道阻滞药 ATP cAMP MLCK PO4 2 硝酸酯类 亚硝酸酯类 血管内皮细胞 NO 2 R激动剂 谷胱甘肽转移酶 鸟苷酸环化酶 鸟苷酸环化酶 活化 GTP cGMP GMP PDE 细胞内Ca2 释放 细胞外Ca2 内流 细胞内Ca2 减少 MLC 血管平滑肌舒张 第二节硝酸酯类 临床应用 1 各种类型心绞痛 2 心力衰竭 3 急性呼吸衰竭及肺动脉高压 第二节硝酸酯类 不良反应 1 血管舒张反应 最常见 面红 头痛 眼内压升高 大剂量体位性低血压 反射性兴奋交感神经 增加心率 加强心肌收缩性 使耗氧量增加而加重心绞痛的发作 2 耐受性连续用药产生 停药1 2W可恢复 可能机制 1 血管机制 细胞内生成NO需要 SH 硝酸酯类细胞内的 SH氧化 造成 SH耗竭 2 非血管机制 可能与硝酸酯类使血管内压力迅速下降 机体通过代偿 增强交感活性 释放去甲肾上腺素 激活肾素 血管紧张素系统 使水钠潴留 血容量及体重增加 克服方法 避免大剂量给药和无间歇给药 给予含巯基的药物等 3 超大剂量 高铁血红蛋白血症 硝酸异山梨酯 isosorbidedinitrate 作用及机制与硝酸甘油相似 但作用较弱 起效较慢 作用维持时间较长 经肝代谢生成的异山梨醇 2 单硝酸酯和异山梨醇 5 单硝酸酯 它们仍具有扩张血管及抗心绞痛作用 单硝酸异山梨酯 isosorbidemononitrate 其作用与应用和硝酸异山梨酯相似 第三节 肾上腺素受体拮抗药 抗心绞痛作用 1 降低心肌耗氧量 R阻断 心肌收缩力 HR BP 左心室后负荷 心肌耗氧量 第三节 肾上腺素受体拮抗药 2 改善心肌缺血区供血 R阻断 心肌耗氧量 通过冠脉血管的自身调节机制 非缺血区的血管阻力 而缺血区的血管则由于缺氧呈现代偿性扩张状态 促使血液流向已代偿扩张的缺血区 缺血区血流量 1 R阻断 HR 心舒张期 冠脉灌注时间 有利于血液从心外膜流向心内膜缺血区 缺血区血供 3 改善心肌代谢 阻断 R 抑制脂肪分解酶活性 心肌游离脂肪酸含量 改善心肌缺血区对glucose摄取 保护缺血区线粒体的结构和功能 维护缺血区ATP产生和能量供应 促进氧从组织中Hb分离 组织供氧 改善心肌代谢 第三节 肾上腺素受体拮抗药 临床应用 用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛 对伴有心律失常及高血压者尤为适用 降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率 药物 普萘洛尔 吲哚洛尔 噻吗洛尔 阿替洛尔 美托洛尔 醋丁洛尔等 第三节 肾上腺素受体拮抗药 受体拮抗药和硝酸酯类合用 协同降低耗氧量 受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快和心肌收缩力增强 硝酸酯类可缩小 受体拮抗药所致的心室容积增大和心室射血时间延长 合用时用量减少 副作用也减少 第三节 肾上腺素受体拮抗药 注意事项 1 应从小量开始逐渐增加剂量 2 停用 受体拮抗药时应逐渐减量 3 变异型心绞痛不宜应用 4 心功能不全 支气管哮喘 哮喘既往史及心动过缓者不宜应用 5 血脂异常者禁用 第四节钙通道阻滞药 钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛的常用药 特别是对变异型心绞痛疗效最佳 药理作用 1 降低心肌耗氧量阻断Ca2 内流 舒张阻力血管 后负荷 心肌收缩力 HR 心室作功 心肌耗氧量 2 舒张冠状血管扩张冠脉 解除血管痉挛 侧支循环 缺血区血流量 改善供血和供氧 3 保护缺血的心肌细胞心肌缺血 Ca2 在细胞内聚集 细胞内Ca2 超负荷 线粒体肿胀 氧化磷酸化功能丧失 本药阻断Ca2 内流 保护了线粒体的结构和功能 使缺血心肌得以存活 保护心肌细胞作用 4 抑制血小板聚集 第四节钙通道阻滞药 临床应用 钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛 与 受体拮抗药相比有如下优点 变异型心绞痛是最佳适应证 适于心肌缺血伴支气管哮喘者 较少诱发心衰 适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者 第四节钙通道阻滞药 药物 硝苯地平 nifedipine 维拉帕米 verapamil 地尔硫卓 diltiazem 哌克昔林 perhexiline 普尼拉明 prenylamine 第四节钙通道阻滞药 硝苯地平与 受体拮抗药合用 二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用 受体拮抗药可消除钙通道阻滞药引起的反射性心动过速 钙通道阻滞药可抵消 受体拮抗药收缩血管作用 临床证明对心绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最适宜 第五节其他抗心绞痛药物 卡维地洛卡维地洛 carvedilol 1 2和 受体阻断药 又具有一定的抗氧化作用 故可用于心绞痛 心功能不全和高血压的治疗 吗多明吗多明 molsidomine 代谢产物作为NO的供体 释放NO 发挥与硝酸酯类相似的作用 舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好 第五节其他抗心绞痛药物 尼可地尔尼可地尔 nico