第十二章心血管系统药物

药物化学MedicinalChemistry 第十二章心血管系统药物 药物化学MedicinalChemistry 概述 心脏及心脑血管疾病是发达国家人群的第一死因 也是中国人病死的首位原因 心血管系统种类多 主要疾病 冠心病 脑栓塞 中风 冠脉痉挛等主要症状 高血压 心律不齐 心衰 心绞痛 血栓等主要病因 动脉粥样硬化 高血脂药物 治疗与防治 药物化学MedicinalChemistry 心血管系统药物分类 按治疗疾病的类型分为 降血脂药抗心绞痛药抗心律失常药抗高血压药强心药 药物化学MedicinalChemistry 本章目标 1 了解心血管系统药物的分类 发展 2 熟悉降血脂药的结构类型 非诺贝特和洛伐他汀的名称 结构特点 理化性质 3 熟悉钙拮抗剂的结构类型 掌握硝酸异山梨酯和硝苯地平的名称 结构特点 理化性质 4 了解抗高血压药的分类 掌握利血平和卡托普利的名称 结构特点 理化性质 5 了解抗心律失常药的分类 理解盐酸普罗帕酮 阿替洛尔的名称 结构特点 理化性质 6 理解典型药物的化学性质在分析 制备及贮存中的应用 药物化学MedicinalChemistry 第一节降血脂药 又称抗动脉粥样硬化药 血脂来源有两个 外源性 是机体从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 内源性 是由肝 脂肪细胞及其他组织合成后释放进入血液 临床上把血浆胆固醇高于230mg 100ml和三酰甘油高于140mg 100ml作为高脂血症的界限指标 药物化学MedicinalChemistry 降血脂药物的作用 1 主要是阻滞胆固醇的合成和降低血中三酰甘油的含量 2 减少胆固醇及脂类的合成 吸收 促进脂质的代谢 防治动脉粥样硬化和冠心病 药物化学MedicinalChemistry 血浆脂质代谢紊乱是动脉粥样形成的重要危险因素 血浆中总胆固醇 TC 和低密度脂蛋白 胆固醇 LDL C 水平升高 高密度脂蛋白 胆固醇 HDL C 下降 会使冠心病的危险性增加 调整和控制血脂水平是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段 药物化学MedicinalChemistry 苯氧乙酸类羟基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类 HMG CoA 根据作用效果分类 药物化学MedicinalChemistry 一 苯氧乙酸类 最早应用于临床的是氯贝丁脂 结构由苯环和脂肪酸脂两部分构成 药物化学MedicinalChemistry 非诺贝特 又名苯酰降脂丙酯 普鲁脂芬 为白色或类白色结晶性粉末 无臭 无味 在氯仿中极易溶解 在丙酮或乙醚中易溶 在乙醇中略溶 在水中几乎不溶 熔点78 82oC 药物化学MedicinalChemistry 结构特点及应用 结构特点 分子中有酯结构但较稳定 在醇制氢氧化钾中加热 水解 供定量 应用 高血脂症 药效较强 毒副作用小 药物化学MedicinalChemistry 二 羟基戊二酰辅酶A HMG COA 还原酶抑制剂类 结构特点 二羟基庚酸结构 疗效 抑制HMG COA还原酶 阻止内源性胆固醇的合成 降低胆固醇水平 药物化学MedicinalChemistry 药物化学MedicinalChemistry 洛伐他汀 结构特点 分子中的内脂环在酸性或碱性水溶液中能发生水解 生成较稳定的羟基酸 药物化学MedicinalChemistry 洛伐他汀 贮存 遮光密封 应用 降低血中的胆固醇 用于高胆固醇血症为主的高脂血症 药物化学MedicinalChemistry 第二节抗心绞痛药 心绞痛原因多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作 病理生理基础为氧的供需平衡失调 心肌耗氧量增加 冠脉供氧不足或血携氧能力降低等 药物化学MedicinalChemistry 治疗心绞痛的合理途径 增加心肌的供血和供氧降低心肌耗氧量减轻心脏的工作负荷 药物化学MedicinalChemistry 抗心绞痛药物分类 硝酸酯及亚硝酸酯类 钙拮抗剂 受体拮抗剂 药物化学MedicinalChemistry 一 硝酸酯及亚硝酸酯类 硝酸异山梨酯 名称 硝异梨醇 消心痛理化性质 为白色结晶性粉末 无臭 熔点68 72oC 是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 药物化学MedicinalChemistry 硝酸异山梨酯 药物化学MedicinalChemistry 特征反应1 遇强热或撞击会发生爆炸 在酸或碱溶液中酯键易水解 生成脱水山梨醇及亚硝酸 2 加新制的儿茶酚溶液摇匀 加硫酸后显暗绿色 药物化学MedicinalChemistry 3 经硫酸破坏后生成硝酸 加入硫酸亚铁试液在两液接界面处生成亚硝酰硫酸亚铁呈棕色 药物化学MedicinalChemistry 硝酸酯类药物起效时间 最大有效时间和作用时程的关系 药物化学MedicinalChemistry 合成方法 以山梨醇为原料 在二甲苯中 用浓硫酸脱水 生成的脱水山梨醇 用混酸或发烟硝酸进行硝化 精品经95 乙醇精致即得 临床应用 缓解和预防心绞痛 用于充血性心力衰竭 药物化学MedicinalChemistry 二 钙拮抗剂 原理 通过抑制钙离子通道 扩张血管 减弱心肌收缩力 减慢心率 降低心肌耗氧量 适用 各类心绞痛 高血压及心律失常 分类 按化学结构分为四类 二氢吡啶类 特异性高 应用最广 作用最强 如 硝苯地平 尼群地平等 苯烷基胺类苯并硫氮卓类二苯哌嗪类 药物化学MedicinalChemistry 药物化学MedicinalChemistry 硝苯地平 在光照和氧化剂存在条件下能被分解 产生硝基苯吡啶衍生物和对人体极为有害的亚硝基苯吡啶衍生物 主要用于预防和治疗心绞痛 冠心病及治疗高血压 鉴别方法 溶于丙酮 加氢氧化钠试液摇匀 溶液显橙红色 药物化学MedicinalChemistry 药物化学MedicinalChemistry 第三节抗高血压药 标准为 超过140 90mmHg 动脉血压升高超过正常值 种类 原发性高血压 约90 由多种因素的影响 如神经 激素 电解质 血管壁以及遗传等 使血压调节功能失调所致 继发性高血压 约占5 10 其病因与肾蛋白水解酶 神经递质 内分泌以及某些心血管因子有关 药物化学MedicinalChemistry 病理基础和分类 共同的病理基础 小动脉痉挛性收缩 周围血管阻力增加 从而导致血压升高 按作用部位和作用方式分类 中枢性降压药如 可乐定肾上腺素能神经末梢阻断药 如 利血平 胍乙啶肾上腺素 1 受体阻断药如 哌唑嗪血管平滑肌扩张药如 地巴唑肾素 血管紧张素系统抑制药如 卡托普利 依那普利 药物化学MedicinalChemistry 按作用机理分类为 抗交感神经药物血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂利尿药等 药物化学MedicinalChemistry 一 肾上腺素能神经末梢阻断药 结构特点 分子中有氮杂环结构 具有弱碱性 可溶于醋酸或无机酸 药物化学MedicinalChemistry 利血平 蛇根碱 水溶性 在酸碱水溶液中酯结构易发生水解 生成无效的利血平酸 I 氧化性 药典规定检查其中的氧化产物 在光照和有氧存在时 极易被氧化 先氧化为黄绿色荧光 继续氧化为蓝色荧光 最后氧化为无荧光的黄色和褐色聚合物 酸性条件下氧化加速 氧化是使利血平失效的主要原因 遮光密封保存 配制注射液添加抗氧剂并充氮气 药物化学MedicinalChemistry 药物化学MedicinalChemistry 鉴别方法 吲哚环反应 法1 加新制的香草醛试液显玫瑰红色 法2 加对二甲氨基苯甲醛及少量的冰醋酸和硫酸呈绿色 再加冰醋酸变为红色 临床应用 用于治疗轻 中度高血压 用于难治性躁狂症 药物化学MedicinalChemistry 二 肾素 血管紧张素系统抑制药 新型的抗高血压药 种类 血管紧张素转化酶抑制剂ACE血管紧张素II受体拮抗剂 ACE制剂是目前抗高血压的主要药物 分子中分别具有巯基 羧基或磷酰基结构 有利于血管扩张 血容量减少 使血压下降 药物化学MedicinalChemistry 卡托普利 巯甲丙辅酸 有羧基显酸性 巯基显极弱的酸性 可溶于稀碱液 氧化性 二硫化合物 I 溶液的浓度 PH与重金属离子影响氧化 药物化学MedicinalChemistry 卡托普利 巯甲丙辅酸 鉴别方法 遇亚硝酸发生酯化反应 生成亚硝酰硫醇酯 II 显红色 临床应用 治疗不同类型的高血压 用于充血性心力衰竭的治疗 药物化学MedicinalChemistry 第四节抗心律失常药 心律失常即心动节律和频率异常 可表现为心动过缓 心动过速或传导阻滞等 按作用机制分为 钠通道阻滞剂 受体阻滞剂延长动作电位时程的药物 钾通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 药物化学MedicinalChemistry 一 钠通道阻滞剂 按其对钠通道的阻滞强度分为 Ia 适度如 普鲁卡因胺Ib 轻度如 利多卡因Ic 重度如 普罗帕酮 药物化学MedicinalChemistry 盐酸普鲁帕酮 心律平 结构特点 供鉴别 分子结构中有羰基 与2 4 二硝基苯肼合成黄色的2 4 二硝基苯腙沉淀 药物化学MedicinalChemistry 临床应用 为广谱抗心律失常药 用于防治室性心动过速及室上性心律失常等 药物化学MedicinalChemistry 二 受体阻滞剂 按化学结构分为 苯乙醇胺和芳氧丙醇胺两类 临床应用 抗心律失常 缓解心绞痛 降低血压等 药物化学MedicinalChemistry 受体阻滞剂 受体阻滞剂能选择性阻断交感神经 减少心肌耗氧量 分类非选择性 受体阻滞剂 普萘洛尔选择性 1 受体阻滞剂 美托洛尔非典型 受体阻滞剂 拉贝洛尔 药物化学MedicinalChemistry 阿替洛尔 氨酰心安 物理性质 为白色粉末 无臭或微臭 在乙醇中溶解 在氯仿或水中微溶 在乙醚中几乎不溶 熔点为151 155 临床应用 心律失常 高血压 心绞痛等的治疗 对伴有心律偏快的冠心病有效 药物化学MedicinalChemistry 常用抗心律失常药 药物化学MedicinalChemistry 第五节强心药 强心药是一类能加强心肌收缩力 改善心脏泵血功能 增加心排血量 治疗心力衰竭的药物 药物化学MedicinalChemistry 一 强心苷类 临床用于治疗急慢性心力衰竭 心房颤动 心房扑动及阵发性室上性心动过速等 药物化学MedicinalChemistry 地高辛 治疗血药浓度为0 5ng ml 1 5ng ml 而中毒血药浓度为2ng ml 药物化学MedicinalChemistry 二 磷酸二酯酶抑制剂 PDEI 新型抗心力衰竭药 如 米力农 氨力浓 用于强心苷类不显效的心衰患者 药物化学MedicinalChemistry 第六节抗血栓药 血管血栓形成是产生冠心病和脑血栓等严重危害人类健康的血管病的主要原因 血栓形成的主因 血管壁改变血液成分改变血流改变 药物化学MedicinalChemistry 分类 抗血小板药抑制血小板花生四烯酸代谢 阿司匹林增加血小板内环核苷酸含量 前列环素 抑制血小板膜纤维蛋白原受体 替罗非班抗凝血药凝血酶间接抑制剂 肝素凝血酶直接抑制剂 水蛭素维生素K拮抗剂 华法林钠溶栓药纤溶酶原激活剂 链激酶 药物化学MedicinalChemistry 思考题 1 心血管系统药物主要分成哪几类 2 洛伐他汀为什么需遮光 密封保存 3 抗高血压药可分成哪几类 4 哪些原因能导致利血平分解失效 5 写出卡托普利的结构 并根据结构推测可能有哪些理化性质 6 抗心律失常药可分成哪几类 并举例 7 新型的心血管系统药物有哪几类 药物化学MedicinalChemistry 模拟题 1 以下药物属于全合成的HMG CoA还原酶抑制剂是A 洛伐他汀B 辛伐他汀C 氟伐他汀D 依那普利E 福辛普利正确答案 C解题思路 重点考查以上药物的结构和用途 A为天然的HMG CoA还原酶抑制剂 B为半合成的HMG CoA还原酶抑制剂 而DE为ACE抑制剂 药物化学MedicinalChemistry 2 含有二苯甲酮结构的药物是A 氯贝丁酯B 非诺贝特C 普罗帕酮D 吉非贝齐E 桂利嗪正确答案 B解题思路 重点考查以上药物的化学结构 C含有苯丙酮结构 E含有二苯亚甲基结构 药物化学MedicinalChemistry 3 以下哪个不符合非诺贝特A 化学名为2 甲基 2 4 4 氯苯甲酰基 苯氧基 丙酸异丙酯B 直接产生降血脂作用C 经代谢生成非诺贝特酸而产生降血脂作用D 和维生素K合用 可减少维生素K的剂量E 需要避光保存正确答案 B 药物化学MedicinalChemistry 4 下列