第18章作用于心血管系统离子通道药物

第十八章作用于心血管系统离子通道的药物 离子通道 ionchannels 研究技术包括膜片钳 patchclamp 技术分子克隆 molecularcloning 技术 第一节心血管系统离子通道 根据门控机制通常将离子通道分为四类 电压门控通道 voltage gatedchannels 配体门控通道 ligand gatedchannels 机械敏感通道 mechanosensitivechannels 离子通道具有三个关键性特征 通透性 permeation 选择性 selectivity 门控 gating openstate restingstate inactivestate 功能 产生细胞生物电现象 神经递质的释放 学习记忆 肌肉运动 腺体分泌 一 电压门控钠 钙 钾通道 一 分子结构 molecularstructure 与功能 function 关系 A voltagesensor B 二 电压门控钙通道 1 L 型钙通道 long lasting typeCachannel DHPs敏感的钙通道2 T 型钙通道 transient typeCachannel 二 配体门控离子通道 心血管系统中重要的配体门控离子通道有 乙酰胆碱激活的钾通道 KAch ATP敏感钾通道 KATP 钠激活的钾通道 KNa 钙激活的钾通道 KCa 内向整流钾通道 IK1 第二节作用于心血管系统离子通道的药物 一 作用于钠通道的药物 局部麻醉药 抗癫痫药 类抗心律失常药 二 作用于钾通道的药物 一 钾通道阻滞药 potassiumchannelblockers PCBs 无机离子Cs Ba2 有机化合物TEA 4 AP毒素蜂毒明肽 蛇毒 北非蝎毒临床药物磺酰脲类 抗心律失常药 溴苄铵 胺碘酮 蜂毒明肽 apamin 可抑制平滑肌细胞 神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道北非蝎毒素 charybdotoxin CTX 蛇毒 dendrotoxin DTX 可选择性阻断瞬时外向钾电流格列本脲 glibenclamide 选择性阻断ATP敏感钾通道 常被用作ATP敏感钾通道研究的工具药 选择性PCBs主要有 四乙基铵 tetraethylammonium TEA 四氨基吡啶 4 AP 由于阻滞K 通道 K 外流减少 膜去极化 致Ca2 内流增加 均能促进神经冲动引起的递质释放 磺酰脲类PCBs能特异地阻滞胰岛 细胞膜上的ATP敏感K 通道 使膜去极化 促进电压依赖性Ca2 通道开放而增加细胞内Ca2 浓度 促使 细胞分泌胰岛素 非选择性PCBs主要有 二 钾通道开放药 potassiumchannelopeners PCOs 是选择性作用于钾通道 促进K 外流的一类药物 其药理作用均源于促进K 外流 目前合成的PCOs都作用于ATP敏感钾通道 药理作用与临床应用 1 抗高血压作用吡那地尔 pinacidil 色满卡林 cromakalim 2 抗心绞痛及抗心肌梗死作用尼可地尔 nicorandil 3 心肌保护作用4 抗心律失常5 充血性心衰6 其他PCOs也具有扩张脑血管作用 三 作用于钙通道的药物 钙通道阻滞药 calciumchannelblockers 分类 苯烷胺类 phenylalkylamines 维拉帕米 verapamil 二氢吡啶类 dihydropyridines DHPs 硝苯地平 nifedipine 地尔硫卓类 benzothiazepines 地尔硫卓 diltiazem 钙通道阻滞药的分类 第三代 类别组织选择性第一代 药理作用与机制 1 对心脏的作用 1 负性肌力作用 2 负性频率和负性传导作用 3 对缺血心肌的保护作用 2 对平滑肌的作用 1 血管平滑肌动脉冠状血管脑血管外周血管 2 其他平滑肌支气管平滑肌 3 抗动脉粥样硬化作用 1 减少钙内流 减轻了Ca2 超载所造成的动脉壁损害 2 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成 增加血管壁顺应性 3 抑制脂质过氧化 保护内皮细胞 4 硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平 4 对红细胞 血小板结构与功能的影响 1 对红细胞影响 2 对血小板活化的抑制作用 5 对肾脏功能的影响 钙通道阻滞药舒张血管 降低血压的同时 能明显增加肾血流 不伴有水 钠潴留 钙通道阻滞药有排钠利尿作用 体内过程 维拉帕米和地尔硫 的首过消除明显 与硝苯地平相比 生物利用度较低 几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质 然后由肾脏排除 三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数 临床应用 1 心绞痛 1 变异型心绞痛硝苯地平 2 稳定型 劳累型 心绞痛维拉帕米与地尔硫 3 不稳定型心绞痛维拉帕米和地尔硫 2 心律失常 室上性心动过速维拉帕米地尔硫 3 高血压 严重高血压 硝苯地平 尼卡地平 尼莫地平轻 中度高血压 维拉帕米和地尔硫 兼有冠心病 硝苯地平伴有脑血管病 尼莫地平伴有快速型心律失常者 维拉帕米与 受体阻断药普萘洛尔合用与利尿药合用 4 脑血管疾病尼莫地平5 其他外周血管痉挛性疾病预防动脉粥样硬化支气管哮喘偏头痛 不良反应与注意事项 一般不良反应 颜面潮红 头痛 恶心等维拉帕米和地尔硫 禁用于严重心衰及中重度房室传导阻滞硝苯地平常见不良反应是低血压 诱发心绞痛钙通道阻滞药禁用于低血压慎与 受体阻断药或强心苷合用 常用钙通道阻滞药 二氢吡啶类硝苯地平 nifedipine 氨氯地平 amlodipine 尼莫地平 nimoldipine 尼群地平 nitrendipine 非洛地平 felodipine 伊拉地平 isradipine 尼索地平 nisoldipine 硝苯地平的作用特点 体内过程 口服吸收好 血浆蛋白结合率95 在肝脏代谢 经肾排泄 舌下含服3分钟起效 老年及肝病患者t1 2长 药理作用 1 扩张血管舒张冠状动脉和外周血管平滑肌 能对抗Ach NA 5 HT及强心苷等引起的冠脉痉挛 反射性兴奋交感神经 心率和传导不变或加快 心收缩力增强 2 抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生 临床应用 1 心绞痛2 高血压合并有冠心病的患者3 外周血管痉挛性疾病应用缓释剂或控释剂可减少不良反应 氨氯地平的作用特点 起效慢2 口服吸收好 t1 2约36h3 血药浓度峰谷波动小4 促进缓激肽中介的NO的产生 增加CHF者冠脉微血管中的NO含量5 防止或逆转心肌肥厚可用于治疗高血压 各型心绞痛和CHF 尼莫地平的作用特点 脂溶性高 可迅速透过血脑屏障 脑脊液中的药物浓度约为血浆的10 在其降压作用不明显时 就表现出脑血管的舒张作用 临床用于脑血管疾病 脑血管灌流不足 脑血管痉挛 痴呆 偏头痛等 大纲要求 掌握钙通道阻断药的分类及代表药 主要的药理作用及临床应用掌握钾通道开放药的药理作用及应用掌握常用的钠通道阻断药分类 A型题 1 临床上钙通道阻断药主要阻断的是A T型钙通道B L型钙通道C N型钙通道D P型钙通道E Q型钙通道 2 可同时阻断钠通道和T型钙通道的药物是A 芋螺毒素B 硝苯地平C 维拉帕米D 苯妥英钠E 蜘蛛毒素 答案 答案 3 属于二氢吡啶类的钙通道阻断药是A 维拉帕米B 地尔硫 C 普尼拉明D 咪贝地尔E 硝苯地平 4 选择性钙通道阻断药主要阻断的是L 型钙通道的A 1亚单位B 2亚单位C 亚单位D 亚单位E 亚单位 答案 答案 5 对心脏作用最强的选择性钙通道阻断药是A 硝苯地平B 克仑硫 C 维拉帕米D 氨氯地平E 拉西地平 6 对脑血管选择性较强的选择性钙通道阻断药是A 维拉帕米B 硝苯地平C 地尔硫 D 氟桂利嗪E 尼莫地平 答案 答案 7 对脑血管选择性较强的非选择性钙通道阻断药是A 维拉帕米B 硝苯地平C 地尔硫 D 氟桂利嗪E 尼莫地平 8 目前临床上应用的半衰期最长的二氢吡啶类钙通道阻断药是A 维拉帕米B 硝苯地平C 地尔硫 D 氨氯地平E 尼莫地平 答案 答案 9 维拉帕米首选治疗的心律失常类型是A 心房纤颤B 室性早搏C 阵发性室上性心动过速D 强心苷中毒所致心律失常E 心室纤颤 10 下列药物中舒张血管平滑肌作用最强的是A 维拉帕米B 硝苯地平C 地尔硫 D 苯妥英钠E 咪贝地尔 答案 答案 11 变异型心绞痛首选治疗药物是A 硝苯地平B 维拉帕米C 地尔硫 D 氟桂利嗪E 普尼拉明 12 下列药物中抑制心肌作用最强的是A 硝苯地平B 加洛帕米C 地尔硫 D 氟桂利嗪E 氨氯地平 答案 答案 B型题 A 尼莫地平B 维拉帕米C 硝苯地平D 地尔硫 E 氨氯地平 13 与地高辛合用最易引起缓慢型心律失常的是14 脑血管痉挛宜选用15 治疗高血压最常用的是16 半衰期最长的是 答案 X型题 17 稳定型心绞痛治疗可以选用的钙通道阻断药是A 硝苯地平B 维拉帕米C 地尔硫 D 咪贝地尔E 氨氯地平 18 短暂性脑缺血发作适合应用的钙通道阻断药是A 硝苯地平B 尼莫地平C 地尔硫 D 氟桂利嗪E 氨氯地平 答案 答案 19 室上性心动过速可以选用的钙通道阻断药是A 硝苯地平B 维拉帕米C 地尔硫 D 加洛帕米E 尼莫地平 20 钙通道阻断药的不良反应是A 低血压B 房室传导阻断C 颜面潮红D 头痛 眩晕E 恶心 便秘 答案 答案 简答题 1 简述钾通道开放药的药理作用 2 简述钾通道开放药的临床应用 3 根据国际药理学联合会分类法简述钙通道阻断药的分类 并各举代表药一例 4 简述钙通道阻断药的药理作用 5 简述钙通道阻断药的临床应用 选择题答案 1B 6E 7D 8D 9C 10B 2D 3E 4A 5C 11A 16E 17ABCE 18BD 19BCD 20ABCDE 12B 13B 14A 15C 简答题答案 1 钾通道开放后 钾外流使细胞膜超极化 电压依赖性钙通道不易开放 钾离子持续外流可对抗神经递质等所致细胞膜去极化 细胞内钙库处理钙功能受抑制 同时还可促进钠 钙交换 排钙增加 细胞内钙降低 2 高血压 心绞痛和心肌梗死 充血性心力衰竭 3 类选择性作用于L型钙通道分为4亚类 a类 二氢吡啶类 硝苯地平 b类 地尔硫卓类 地尔硫 c类 苯烷胺类 维拉帕米 d类 粉防己碱 类选择性作用于其他电压依赖性钙通道分为 作用于T型钙通道 咪贝地尔作用于N型钙通道 芋螺毒素作用于P型钙通道 某些蜘蛛毒素