分子靶向药物在肝癌治疗中的地位.ppt

肝细胞癌治疗中分子靶向药物的地位 南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵 主要内容 概述 内科治疗的概念 分子靶向治疗 总结与展望 HCC 发病率和病死率极高 原发性肝癌是常见 高发的恶性肿瘤 其中90 为肝细胞癌 HCC 其他为胆管细胞癌 ICC 和混合型肝癌等全球发病率呈逐年增加趋势 年发病约74 8万人 居恶性肿瘤第5位 肿瘤相关病死率第3位 主要高发区 中国 东南亚 非洲东南部和地中海沿岸 全球肿瘤发病状况 CA CancerJClin 2011 2 4 全球肿瘤死亡状况 CA CancerJClin 2011 2 4 HCC治疗的发展历程 19世纪末 1950s 1960s 肝切除术 肝叶切除 肝移植 1970 80s 射频消融治疗 术后辅助化疗 2000s 分子靶向治疗 SHARPOriental 1994年首项术后TACERCT发表BrJSurg1995 82 122 1990s 2001发表首项术后化疗Meta分析 免疫治疗 90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC 1888年 Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术 1954年 Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖50年代 5 FU用于肝癌化疗 放疗 1965年 Ingold等首次报道了40例HCC患者的放疗效果 小HCC切除TACE及PEI 甲胎蛋白 AFP 用于临床 得以早期发现HCC 化疗 局部治疗 综合治疗 SurgGynecolObstet117 659 肿瘤综合治疗时代已经来临 HCC处理需要多学科团队 放疗科RadiationOncology 病理科Pathology 肿瘤内科MedicalOncology 放射科 介入Radiology 肝外科HepatobiliarySurgery 肝病科 消化内科Hepatology MDT 根治性治疗 外科治疗 切除手术或肝移植局部消融姑息性治疗 局部消融肝动脉介入治疗立体精确放疗系统治疗 分子靶向 化疗 中医药等 支持对症治疗 HCC的多学科综合治疗 HCC的多种治疗与选择 70 80 中晚期HCC 20 30 切除 移植 消融治疗 全身性药物治疗 TACE 术后复发或转移 终生治愈 60 80 10 30 近20年肝癌手术切除疗效无明显提高 5 yOS 42 LCIData 1958 2008 10549caseswithvisitedrate90 主要内容 概述 内科治疗的概念 分子靶向治疗 总结与展望 中国肝癌患者的临床特征 我国肝癌患者的肝病背景 C期53 9 B期27 1 D期2 6 A期15 3 我国肝癌患者的BCLC分期情况 数据来源于2008 2009中国肝癌特征和治疗分析调研 确诊时 大多数HCC患者已达BCLC中晚期 80 78 的HCC患者伴有肝脏疾病 以乙肝为主 内科治疗不可或缺 HCC是一种全身性疾病 单靠手术或局部治疗不能解决所有问题 即使可以手术或局部治疗 之后复发率也高 还可能远处转移 长期生存率低大多数患者具有基础肝病 乙肝和肝硬化 起病隐袭 进展迅速 确诊时往往已达晚期 无法手术或局部治疗 即为BCLC分期为C期和D期的患者 生存期短 预后极差必须提倡多学科 多种方法综合治疗 包括内科治疗 内科治疗是不可或缺的重要手段 甚至是最后一张牌或最后一道防线 内科治疗的复杂性 治疗棘手的原因 同一位患者 同一时间 同一脏器 并存着两种性质完全不同的疾病 即恶性肿瘤和慢性肝病 相互影响 恶性循环 因此 内科药物治疗要统筹兼顾 全面合理 防止顾此失彼 具有特殊性和复杂性 HCC内科治疗的基本原则 抗肿瘤与抗病毒相结合 控制癌灶与保肝利胆相结合 祛邪与扶正相结合 西药与中药相结合 HCC的内科治疗 晚期HCC患者的预后很差 如果仅仅给予支持对症治疗 BSC 在欧美国家其平均生存期在6 9个月 而在亚洲国家 不包括日本 仅3 4个月 对于严重肝功不全 Child PughC级 患者 最常用和唯一的选择是仅采取支持对症治疗 而肝功能基本正常或接近正常 Child PughA或B级 可以进行抗肿瘤药物治疗 现有的证据已表明 对于没有禁忌症的晚期HCC 内科系统治疗优于BSC 可减轻肿瘤负荷 改善肿瘤相关症状和生活质量 还可延长生存和有其他获益 内科治疗 主要目的 减轻肿瘤负荷 改善肿瘤相关症状提高生活质量和延长生存时间改善肝功能 防治肝炎活动其他治疗获益 如营养支持 减少并发症等 HCC内科治疗 适应证 已经发生肝外转移的晚期患者 虽为局部病变 但不适合手术切除 射频或微波消融和TACE治疗 或者局部治疗失败进展者 广泛多发或者弥漫型肝癌 合并门静脉主干癌栓和 或下腔静脉癌栓者 HCC内科治疗 适应证 目前4种系统性治疗方案中 内分泌治疗 没有临床获益 免疫治疗 在探索中 系统化疗 是临床常用姑息性治疗手段 分子靶向治疗 已引起广泛关注 卫生部办公厅印发 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 HCC内科治疗 HCC内科治疗的范畴 抗病毒治疗 分子靶向治疗 系统化疗 生物治疗 中药治疗 支持对症治疗 主要内容 概述 内科治疗的概念 分子靶向治疗 总结与展望 HCC 发病机理 慢性肝损害 肝硬变 肝细胞再生 HCC 遗传学改变 正常肝 慢性HCV肝病 肝硬变 HCC MarottaF etal ClinTer2004 155 187 1993 ThorgeirssonS GrishamJW NatGenet2002 31 339 346 WiesenauerCA etal JAmCollSurg 2004 198 410 421 WangXW etal Toxicology2002 181 182 43 47FeitelsonMA etal SurgClinNAm2004 84 339 54 HCC多因子发病机制 感染性损害 肝炎病毒等 毒素损害 酒精 藻类毒素和黄曲霉毒素等 肝细胞死亡和再生后的肝硬变 纤维变性 从量变到质变 胚系基因的突变 缺失 扩增 促有丝分裂的致癌基因 肿瘤抑制基因 血管异常增生 HCC分子发病机制涉及多条信号通路 Wntpathway EGFRpathway Raf MAPKpathway Aktpathway Jak Statpathway VEGFRpathway HCC的分子发病机制 极其复杂 慢性病毒感染或环境毒素 引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变信号传导途径异常导致细胞异常增生和存活异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长及进展 HanahanD WeinbergRA Cell2000 100 57 70 HCC生长转移与血管生成 大多数HCC 是典型的富血管肿瘤HCC的生长和代谢 需要持续的血管生成HCC可以分泌大量的促血管新生因子HCC血管新生 与其生长 浸润 转移 分期及预后有着密切联系 分子靶向药物 针对HCC发病机制 各类分子靶向药物通过特异作用于不同的环节 达到抗肿瘤 RichardS FinnClinCancerRes2010 16 2 390 7 HCC分子靶向治疗研究现状 索拉非尼 同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖 ClinCancerRes2004 64 7099 7109 索拉非尼的关键性注册研究 两项关于索拉非尼的随机 双盲 平行对照的国际多中心 期临床研究 目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性 2005年3月至2006年4月 索拉非尼治疗晚期HCC的III期临床研究 随机 安慰剂对照的SHARP试验 1 1 随机分组 索拉非尼299例 安慰剂303例 400mgbid 持续给药6个月 主要终点 总生存时间 OS 增加40 或症状进展时间 TTSP 增加30 次要终点 进展时间 TTP 增加67 总体疾病控制率生存质量 QoL 602例晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS 0 1 2没有系统治疗 LlovetJM etal ASCO2007 Chicago IL USA 亚太区的Oriental 期临床试验 试验组 Sorafenib 安慰剂 按 2 1 随即分组 222晚期肝癌患者ChildPugh分级AECOGPS评分 0 1 2 索拉非尼 安慰剂 400mgb i d连续服用 疗效评价终点 总生存 OS 至症状进展时间 TTSP 至疾病进展时间 TTP 总体疾病控制率总体应答率总体应答持续时间生活质量安全性观察指标 AE及SAE试验室检测 索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 显著改善患者的OS 1 NEnglJMed2008 359 378 90 2 LancetOncol2009 10 25 34 两项研究的汇总分析 在2009年ASCO年会上 Bruix和秦叔逵报告了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析 结果 索拉非尼对治疗晚期HCC的疗效明显 安全性较高 索拉非尼在不同地区人群 北美和欧洲 亚洲 太平洋地区 不同基线水平和预后因素 MVI EHS ECOGPS 的病人中均有临床获益 两项试验中所有分组中3 4级药物相关AEs的发生率和类型相似 最常见的3 4级AEs是腹泻 手足皮肤反应和疲劳 病人易于耐受 BruixJ SKQin PosterofASCOAnnualMeeting May 2009 两项关键性研究的汇总分析 两项研究结果具有高度的可重复性和可比性 索拉非尼治疗HCC 国际多中心III期临床研究已充分证明 索拉非尼能延缓HCC的进展 明显延长晚期患者生存期 且安全性较好 同时 不同的地域 不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者都有临床获益 疗效相似 索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实 可以改善晚期HCC患者生存期的系统性治疗药物 开启了HCC分子靶向治疗的新时代 索拉非尼联合其他治疗 多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在积极开展 覆盖了HCC的不同发展阶段索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用 可使患者更多地获益 已有一些II期临床研究资料支持 至于索拉非尼与其他治疗方法 手术 射频消融 化疗和放疗等 联合应用 正在研究之中其他新的分子靶向药物 采用单药或是联合手术 介入治疗和系统化疗等手段 治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展 已完成和正开展的索拉非尼治疗HCC研究 37 试验结果已于2012年ASCO GI会上公布 索拉非尼或安慰剂联合TACE治疗中期HCC SPACE 各国入组情况 34 的患者来自亚太地区 15 的患者来自中国大陆 13个国家 地区 85个中心 分布在欧洲 北美和亚太地区 38 0 10 20 30 40 50 新加坡 奥地利 加拿大 澳大利亚 比利时 台湾 美国 德国 法国 西班牙 意大利 韩国 中国 随机分组的病例数 索拉非尼400mgbid 安慰剂 SPACE 研究设计 入组标准不可切除 多结节HCCChild PughA 无腹水或肝性脑病ECOGPS 0排除标准血管侵犯 肝外转移 VI EHS 计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗 随机 主要终点至疾病进展时间 中心影像学评估 次要终点总生存期至VI EHS的时间安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE 可选的 影像 周期数 4周 n 307 n 154 n 153 在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗然后分别在周期3 7和13的第1天 4天 进行DEBDOX TACE治疗 之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要 患者可以在周期7和周期13之间 周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗 39 主要终点 中心影像学评估TTP 40 对于TTP HR为0 797 P 0 072 达到主要终点 单侧 0 15 索拉非尼组对比安慰剂组 疾病进展风险降低20 3 天 探索性分析 研究者评估TTP 41 索拉非尼m数 180天95 Cl 168 225天安慰剂m数 166天95 Cl 114 171天 无进展率 有风险的患者索拉非尼安慰剂 天 次要终点 至血管侵犯 肝外转移的时间 HR 0 62195 Cl 0 321 1 200P 0 076索拉非尼m数 NR安慰剂m数 NR 42 接受索拉非尼治疗的患者至VI EHS的时间显著延长 HR 0 621 P 0 076 延长61 有风险的患者索拉非尼安慰剂 无VI EHS率 天 次要终点 总生存期 OS HR 0 89895 Cl 0 606 1 33P 0 295SorafenibMedian NR95 Cl 554days NRPlaceboMedian NR95 Cl 562days NR 43 两组总生存率没有统计学差异 HR 0 898 P 0 295 有风险的患者索拉非尼安慰剂 生存率 天 索拉非尼m数 NR95 CI 554天 NR安慰剂m数 NR95 CI 562天 NR 研究药物的使用总结亚洲地区患者vs 非亚洲地区患者 在非亚洲地区 索拉非尼的使用时间比安慰剂短 m数 17周vs 28周 而在亚洲国家 索拉非尼的使用时间比安慰剂长 m数 30周vs 26周 44 周期结束时的患者 索拉非尼亚洲安慰剂亚洲索拉非尼非亚洲安慰剂非亚洲 周期数 0 8980 606 1 3300 295 亚洲地区VS 非亚洲地区 评价 亚洲人 n 104 非亚洲人 n 200 合计 N 304 索拉非尼 n 54 安慰剂 n 50 索拉非尼 n 99 安慰剂 n 101 索拉非尼 n 153 安慰剂 n 151 研究药物的治疗时间 周 平均值 33 6 32 7 26 0 33 7 28 6 33 3 m数 30 0 25 8 17 4 27 9 21 0 27 3 接受1 2或 3次TACE的患者比例 1 24 1 22 0 42 4 17 8 66 5 39 8 2 35 2 32 0 35 4 40 6 70 6 62 6 3 38 9 44 0 20 2 39 7 59 1 83 7 SPACE后接受TACE的患者比例 28 8 19 3 33 7 32 3 31 8 27 5 TTP 0 7200 457 1 1350 078 0 8650 576 1 3000 243 0 7970 588 1 0800 072 HR 95 CI P 值 OS 0 6770 355 1 2920 117 1 0620 646 1 7450 594 HR 95 CI P 值 45 探索性亚组分析 TTP 亚洲患者vs 非亚洲患者 非亚洲 亚洲 46 索拉非尼m数 168天95 Cl 164 179天安慰剂m数 113天95 Cl 111 171天删失 索拉非尼删失 安慰剂 有风险的患者索拉非尼安慰剂 无进展率 有风险的患者索拉非尼安慰剂 无进展率 索拉非尼m数 175天95 Cl 113 279天安慰剂m数 168天95 Cl 114 178天删失 索拉非尼删失 安慰剂 天 天 降低风险28 降低风险13 5 探索性亚组分析 OS 亚洲患者vs 非亚洲患者 非亚洲 亚洲 47 m数 NR95 Cl 500天 NR安慰剂m数 NR95 Cl 366天 NR 有风险的患者索拉非尼安慰剂 生存率 有风险的患者索拉非尼安慰剂 天 天 索拉非尼m数 NR95 Cl 493天 NR安慰剂m数 NR95 Cl 562天 NR 生存率 索拉非尼 治疗中出现的不良事件任何一组中发生率 10 的所有等级AE以及相应的3 4级和5级AE 48 大部分AE为1 3级 本研究中没有观察到非预期的AE 治疗期间死亡 研究治疗期间发生的死亡在两组间没有差异 治疗相关的死亡病例在两个组间有轻微的失衡 SPACE 结论 SPACE试验已经达到II期临床试验的设计要求和预设的主要终点 改善TTP HR为0 797 P 0 072 单侧 0 15 P 差别有显著性意义 索拉非尼组风险降低20 3 通过SPACE结果 可以看到TACE联合索拉非尼延长TTP的趋势 有待III期临床试验的证实索拉非尼联合TACE在技术上是可行的 耐受性良好 总体安全性与预期相符亚洲地区人群接受索拉非尼治疗时间更长 而且疗效更好 TTP OS 49 START研究 一项研究索拉非尼联合TACE治疗HCC有效性和安全性的前瞻性 开放性II期临床研究 全球共31家中心参加 入组197例患者中国有12家中心参加 共入组70例患者 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 START 试验设计 纳入标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0 1Child Pughscore 7多结节或单个结节 3cm最大肿瘤不超过10cm既往未接受TACE治疗 终点指标安全性 和耐受性 主要 TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病稳定率血清AFP变化 第1次TACE后第4 7天 1周期 6周 8周 TACE 阿霉素30 60mg 索拉非尼 前一次TACE后4 7天服用 下一次TACE前4 7天中断 索拉非尼400mgBID N 300 TACE阿霉素30 60mg 选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化疗 并利用可吸收微粒 明胶海绵 进行栓塞 安全性 根据NCICTCAEversion3 0进行评估 TTP 至疾病进展时间 PFS 无疾病进展时间 OS 总生存期 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 第1周期完成后时间 未进展率 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 亚太 mTTP达9 3个月 95 CI上限 95 CI下限 第1周期完成后时间 亚太 mPFS达9个月 最新亚太区病例分析结果 PFS 生存患者 未进展率 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 最新中国亚组分析 TTP PFS 中国亚组 mPFS达10 3个月 中国亚组 mTTP达10 6个月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 中国亚组分析 OS 中国亚组 mOS达16 5个月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 联合治疗延长TACE治疗间隔 保护肝功能 TACE次数 患者比例 N 62 N 147 中国亚组约60 的患者 亚太区约75 的患者接受了1 2次TACE治疗 29 0 30 6 19 4 8 1 9 7 3 2 39 5 34 11 6 7 5 6 1 0 7 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 联合治疗安全性良好 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 START 结论 亚太区mTTP达9 3个月 mPFS达9个月中国亚组 mTTP达10 6个月mPFS达10 3个月mOS达16 5个月联合治疗延长TACE治疗间隔 保护肝功能安全性及耐受性良好 START中期结果 数据截至2010 12 ILCA2011 9 JournalofGastroenterologyandHepatology26 2011 145 索拉非尼联合TACE优于单一治疗 延长生存时间 临床循证等级 3iii级 已有肝外转移的肝癌 TACE 索拉非尼的联合治疗优于单一治疗 TACE联合索拉非尼的试验汇总 HCCtrialsinClinicalTrials gov TACE联合索拉非尼治疗HCC 有效延长患者生存安全和耐受性好联合治疗可延长TACE治疗间隔早期联用 更多生存获益 阿霉素 索拉非尼治疗HCC的II期研究 阿霉素 索拉非尼治疗HCC的II期研究 索拉非尼或安慰剂持续使用至出组 疾病进展或死亡 阿霉素60mg m2 索拉非尼400mgbid q3w 阿霉素60mg m2 安慰剂q3w 入组标准中晚期HCCECOGPS0 2肝功能Child pugh分级为A级以前未进行系统性治疗之前未进行化疗栓塞无器官移植史 n 49 n 47 随机化 1 1 索拉非尼400mgbid 安慰剂 第一阶段 第二阶段 Abou AlfaGK etal EurJCancerSuppl 2007 5 4 259 2008年1月ASCO会议胃肠癌症论坛 ASCO GI 报告 芝加哥 伊利诺伊州 6周期 mTTP 阿霉素 索拉非尼vs阿霉素 安慰剂 8 6vs4 8个月 P 0 076 mOS 阿霉素 索拉非尼vs阿霉素 安慰剂 13 7vs6 5个月 P 0 0049 阿霉素 索拉非尼治疗HCC的II期研究 Abou AlfaGK etal EurJCancerSuppl 2007 5 4 259 2008年1月ASCO会议胃肠癌症论坛 ASCO GI 报告 月 无进展率 1 00 0 0 75 0 50 0 25 0 15 5 5 0 7 5 10 0 12 5 2 5 风险比 0 60P 0 076 阿霉素 索拉非尼mTTP 8 6个月 阿霉素 安慰剂mTTP 4 8个月 截尾数据 生存率 1 00 0 0 75 0 50 0 25 0 20 0 5 0 7 5 10 0 12 5 15 0 17 5 2 5 风险比 0 45P 0 0049 月 阿霉素 索拉非尼mOS 13 7个月 阿霉素 安慰剂mOS 6 5个月 阿霉素 索拉非尼mTTP 8 6个月阿霉素 安慰剂mTTP 4 8个月 阿霉素 索拉非尼mOS 13 7个月阿霉素 安慰剂mOS 6 5个月 截尾数据 阿霉素用量 60mg m2 阿霉素 索拉非尼治疗HCC的III期研究 索拉非尼联合低剂量替加氟治疗晚期肝癌的II期研究 结论 索拉非尼联合低剂量的替加氟 125mg m2BID 治疗 对于晚期肝癌安全有效 可以有效地提高索拉非尼的疗效 HsuCH etal JournalofHepatology2010 53 126 131 纳入53例晚期HCC患者 72 为乙肝表面抗原阳性 单臂研究 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 PFS 中位无进展生存期3 7个月 95 CI 1 9 5 5 时间 月 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 OS 中位总生存期7 4个月 95 CI 3 2 11 6 YauT etal 34thESMOMultidisciplinaryCongress EuropeanJournalofCancerSupplements Berlin 2009 p 1 24 香港玛丽医院 51例亚洲晚期HCC患者 SECOX 84 患者为HBV携带者98 肝功能为ChildA 索拉非尼400mgbidd1 14 OXA85mg m2d1 Xeloda1700mg m2d1 7 获得 RR16 mPFS7 3m mOS10 8m 延长 索拉非尼联合卡培他滨 奥沙利铂 SECOX 治疗晚期HCC的II期研究 索拉非尼联合卡培他滨 奥沙利铂 SECOX 治疗晚期HCC的II期研究 http clinicaltrials gov ct2 results term SECOX AND HCC 中位OS 10 2个月 2 1 20 5 纳入51例晚期HCC患者 84 为HBSAg阳性 单臂研究 中位PFS 7 1个月 1 6 19 9 结果 SECOX方案可以延长患者的mPFS和mOS 100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 21 PFS 中位数无进展生存期7 1个月 95 CI 1 6 19 9 时间 月 100 80 60 40 20 0 OS 中位数总体生存10 2个月 95 CI 2 1 20 5 15 18 SECOX 奥沙利铂IV 85mg m2 第1天 卡培他滨 850mg mBID 第1 7天 索拉非尼 400mgBID 第1 14天 连续给药 2周为一个疗程 靶向药物联合化疗提高疗效 1 Abou AlfaGK etal Presentedat2008GastrointestinalCancersSymposium 2 CancerChemotherPharmacol 20113 EurJCancerSuppl 2009 7 20 4 JClinOncol 2006 24 6 1898 1903 5 Cancer2008 112 2733 96 JClinOncol 2009 27 6 843 50 全球前瞻性 双盲 期随机对照临床试验中国有多中心参加 200例病例 http clinicaltrials gov NCT00692770 索拉非尼联合手术治疗早期HCC STORM研究 结果令人期待 70 索拉非尼用于肝移植术后辅助治疗研究 PD 多中心 单臂 前瞻性研究 入组标准 组织病理学证实的HCC肝移植术后符合上海复旦标准 超出米兰标准 治疗 索拉非尼 200mgbid 最佳支持治疗 BSC 停止治疗标准 最长治疗1年 或疾病复发 或满足其他停止治疗标准 n 60 1个周期 4周 全球肝癌治疗决策和索拉非尼治疗HCC的IV期 前瞻性 多中心 开放 非干预性临床研究 NIS 全球435家中心 入组3207例患者中国18家中心 入组338例患者预计2012年底公布最终结果 MarreroJ etal JClinOncol 2011 29 suppl Abstract4001 纳入患者n 3207 GIDEON研究 Child PughA 7 n 984 mOS为10 3月 Child PughB 7 9 n 376 mOS为4 8月 Child PughC 9 n 36 mOS为2 0月 600 500 400 300 200 100 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 治疗时间 天 生存率 MarreroJ etal JClinOncol 2011 29 suppl Abstract4001 GIDEON研究第二次中期分析结果 早期使用 更多生存获益 JClinOncol2005 23 6657 6663 厄洛替尼治疗HCC的 期研究 mOS 13月 38例晚期HCC患者 接受厄洛替尼单药治疗 厄洛替尼治疗HCC的 期研究 Cancer2007 110 1059 66 40例无法手术切除的HCC患者接受厄洛替尼150mg qd主要终点 16周时PFS率 35 研究达到了主要终点 厄洛替尼耐受良好 可中度延长HCC的PFS和OS 索拉非尼联合厄洛替尼或安慰剂一线治疗HCC的随机对照 双盲III期试验 SEARCH 不能切除或转移性Child PughA级的HCC 1 1随机 观察521个事件 死亡 全球共24个国家 2009 5 21日第1例病人入组 2011 2最后1例入组 全球共计731例入组 其中中国50例可惜为阴性结果 正在进行的靶向药物互相联合治疗肝癌的临床研究 http clinicaltrials gov 索拉非尼联合其他手段 HCC治疗迈上新台阶 索拉非尼 TACE 局部消融 系统化疗 肝切除术 肝移植 入组标准 晚期肝癌 之前未接受系统化治疗 Child PughClassA ECOGPS0 1分层 区域 亚洲vs非亚洲 之前TACE治疗 次vs 次 肿瘤侵犯 血管浸润 肝外转移 主要终点OS次要终点PFSTTPSafety 随机化 Sunitinib37 5mg dayCDDN 600 Sorafenib400mg bidN 600 舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期HCC的多中心随机双盲III期临床研究 经独立数据监察委员会按计划对安全性进行评估后 该研究停止 457例死亡 与索拉非尼相比 舒尼替尼严重不良事件的发生率较高 因此导致一种不利的风险 获益关系从2008年7月到2010年5月停止招募 共有1074例患者被随机分组建议终止舒尼替尼治疗 改为标准治疗如果可持续临床获益 可根据研究者的决定继续舒尼替尼治疗 CDD continuousdailydosing ECOGPS EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus PFS progression freesurvival TACE transarterialchemoembolization AdaptedfromChengAetal Presentedat ASCOAnnualMeeting June3 7 2011 Chicago IL Brivanib一线和二线治疗HCC的II期研究 Brivanib800mgQD直至根据修订后WHO标准确定为疾病进展 A组无HCC系统治疗史 B组接受过一种HCC抗血管生成抑制剂治疗 不可切除的 局部晚期或转移性HCC经活检证实经CT或MRI增强影像验证且AFP 400ng mL且HBV或HCV阳性CLIP评分 3ECOGPS0 2分 终点指标疾病无进展生存时间疾病进展时间总体生存肿瘤应答率疾病控制率安全性和耐受性 至疾病进展时间 TTP 一线治疗 GroupA mTTP2 7m二线治疗 GroupB mTTP1 4m总生存 OS 一线治疗 GroupA mOS 10m二线治疗 GroupB mOS 9 5m 入组标准 晚期肝癌 亚洲人群 索拉非尼治疗失败 14天 Child PughClassAorB 7 ECOGPS0 1 2 预计生存期至少8周 适当的肝功能 肾功能 主要终点OS次要终点TTPORR DCRSafey 随机化 BrivanibTablets Oral 800mg oncedaily untildiseaseprogressionortoxicity PlaceboTablets Oral 0mg oncedaily untildiseaseprogressionortoxicity ShukuiQin etal Presentedat2010GastrointestinalCancersSymposium Brivanib治疗索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC的III期研究 试验设计 Brivanib治疗索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC的III期研究 主要结果 Brivanib治疗未能达到主要终点 即与安慰剂组相比 不能显著改善OS 但TTP DCR和ORR均有改善 入组标准 细胞学证实为晚期肝癌 无法手术或术后及局部治疗后进展 Child PughClassA ECOGPS0 1 肝功 肾功能正常